专利名称：一种治疗或改善肝脏功能的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其制备方法和用途，具体的说，是在制备对脂肪肝、化学性肝损伤具有治疗或改善作用的药物或保健食品中的用途，属于中药技术领域。
背景技术：
化学性肝损伤是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤，根据毒性的强弱，这些亲肝毒物可分为三类1、剧毒类包括磷、三硝基甲苯、四氯化碳等；2、高毒类砷、汞、氯仿等；3、低毒类乙醛、有机磷、铅等。这些化学性物质也包括酒精及某些化学药物，而且酒精性肝损伤也是目前最常见的。这些毒物在人群中普遍易感，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变性、肝硬化等。目前国内对化学性肝损伤，包括脂肪肝、酒精肝、药物肝等尚没有理想的治疗药物。
红曲为临床常用降血脂药物，能显著降低胆固醇和甘油三酯，并且从红曲中提取并分离得到的抗氧化剂Dimerumic酸，可通过清除体内过量的自由基而减轻肝细胞的过氧化，抑制过氧化脂质(LPO)的产生，从而对CCl4诱导的实验性肝损伤具有较好的保护作用；他汀类药物是目前全球公认的最有效的降脂药物，但他汀类药物完全由肝脏代谢转化，有极少数人群可能出现转氨酶升高等肝损伤，红曲是大米发酵物，其中含有天然他汀物质，天然他汀的分子结构与化学合成他汀不同，为活性开环结构，对肝脏的负荷压力较化学他汀小；此外，红曲对脂质在肝脏沉积有抑制作用。
五味子为中医临床常用药物，也是保健食品产品中常用原料之一，安全性很高。五味子醇提物和从五味子中分离出的五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲和酯乙均有不同程度的降低因化学物质引起的血清转氨酶升高作用；对四氯化碳引起的小鼠的肝损伤有明显的保护作用，五味子中的多种成分除能明显诱导小鼠和大鼠肝微粒体细胞色素P-450活性、增强肝脏的解毒功能外，还能提高机体对氧自由基损伤的抵抗能力，并能促进肝脏蛋白质和糖元的生物合成；五味子粗多糖可使CCl4肝损伤小鼠肝糖元含量显著升高，提高机体的能量贮备，有利于抵御外来有害物质对肝脏的损害。经国内外文献检索，到目前为止，尚无将红曲、五味子配伍用于治疗或改善肝脏功能的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术方案之一是提供一种治疗或改善肝脏功能的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供一种药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲10～50份，五味子10～50份。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲为25～40份，五味子为25～40份。
更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲为30份，五味子为30份。
其中，所述的药物组合物中产生红曲的真菌是紫红曲霉Monacus purpureus，也可以是红曲酶M.anka，发白红曲酶M.albidus，巴克红曲酶M.barker，烟色红曲酶M.fuliginosus，红色红曲酶M.ruber，锈色红曲酶M.rubiginosis，变红红曲霉M.serorubescens中的任意一种。
其中，所述的五味子为五味子的原药材、水或有机溶剂的提取物。
本发明药物组合物是由红曲、五味子配伍使用，将其中的原药材、水或有机溶剂的提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的制剂是片剂、胶囊、分散片、口服液、注射剂等药学上可接受的剂型。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，包括下列步骤a)称取红曲10～50份，五味子10～50份，红曲，打粉；b)五味子，直接打粉；或加水煎煮；或用10％～85％的乙醇回流提取三次，所得提取物，浓缩，干燥，打粉；c)充分混匀a步骤的红曲粉和b步骤的五味子粉末或提取物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
进一步的，本发明还提供了该药物组合物在制备对脂肪肝、化学性肝损伤具有治疗或改善作用的药品或保健食品中的用途。
本发明研究发现五味子与红曲配伍使用，对四氯化碳诱导的急性化学性肝损伤的改善作用具有明显的协同增效作用；同时在高脂饮食诱导的脂肪肝动物模型中，五味子能显著增强红曲的降脂作用，在增强降胆固醇作用的同时，显著增强降低甘油三酯的作用，五味子还能消除红曲中天然他汀对肝脏可能带来的负担。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步详述，但不应理解为是对本发明的进一步限定，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，做出其它多种形式的修改、替换或变更所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 本发明药物组合物1(ZHW-1)的制备处方组成红 曲250g五味子250g制法红曲250g，粉碎后过100目筛；五味子250g，用5倍量80％的乙醇回流提取2次，每次2.5h，合并提取液，回收乙醇，浓缩得浸膏，将浸膏干燥打粉后过100目筛；将红曲粉和五味子提取物充分混匀，即得本发明药物组合物1。
实施例2 本发明药物组合物2(ZHW-2)的制备处方组成红 曲500g五味子250g制法红曲500g，粉碎后过100目筛；五味子250g，用5倍量60％的乙醇回流提取2次，每次2.5h，合并提取液，回收乙醇，浓缩得浸膏，将浸膏干燥打粉后过100目筛；将红曲粉和五味子提取物充分混匀，即得本发明药物组合物2。
实施例3 本发明药物组合物3(ZHW-3)的制备处方组成红 曲200g五味子300g
制法红曲200g，粉碎后过100目筛；五味子300g，用5倍量20％的乙醇回流提取2次，每次2.5h，合并提取液，回收乙醇，浓缩得浸膏，将浸膏干燥打粉后过100目筛；将红曲粉和五味子提取物充分混匀，即得本发明药物组合物3。
实施例4 本发明药物组合物4的制备处方组成红 曲 100g五味子 500g制法同上。
实施例5 本发明药物组合物5的制备处方组成红 曲 500g五味子 100g制法同上。
实施例6 本发明药物组合物6的制备处方组成红 曲 500g五味子 300g制法同上。
以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1 本发明药物组合物对四氯化碳所致小鼠肝损伤的实验研究昆明种雄性小鼠，96只，体重18～22g，随机分为8组正常对照组、模型组、本发明ZHW-1高(200mg/kg·d)、低(100mg/kg·d)剂量组、ZHW-2(200mg/kg·d)组、ZHW-3(200mg/kg·d)组、五味子提取物组(200mg/kg·d)和红曲组(200mg/kg·d)，每组12只。连续灌胃30天，于实验第30天将各组动物隔夜禁食16小时，模型组及各给药组按80mg/kg·BW的剂量一次性灌胃给予四氯化碳，正常对照组给予植物油，4小时后，最后一次灌胃给药，于第二天处死小鼠。取血分离血清，测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，并取肝脏进行病理组织学检测，结果见表1和表2。
表1本发明药物组合物对ALT和AST的影响(X±s，n＝12)
注与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与五味子提取物组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与红曲组比较△P＜0.05，△△P＜0.01(以下同)表2本发明药物组合物对小鼠肝脏病理变化的影响(X±s，n＝12)
表1、表2结果表明，与模型组相比，本发明药物组合物ZHW-1高、低剂量组、ZHW-2、ZHW-3及五味子提取物组对四氯化碳诱导的小鼠ALT、AST升高均具有显著的降低作用；本发明药物组合物ZHW-1高、低剂量组、ZHW-2、ZHW-3组对肝脏气球样变、脂肪样变性、炎症细胞、细胞坏死均有改善作用，表明本发明药物组合物对化学性肝损伤具有显著的改善作用。同时从表1、表2结果可以看出，本发明药物组合物1作用明显优于五味子提取物组或红曲组，尤其是高剂量组，具有显著的统计学差异，表明本发明药物组合物中红曲与五味子配伍使用具有协同增效作用。
试验例2本发明药物组合物对高脂饮食诱导的高血脂脂肪肝的实验研究90只大鼠分为普饲组(12只)和高脂造模组(78只)，分别给予普通饲料和高脂饲料饲养，连续4周。第28日晚禁食，次日剪尾取血，分离血清，测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)值。70只高脂造模组的大鼠按TC水平进行分组(不合乎要求的剔除)，分为模型组、ZHW-1高(200mg/kg·d)、低(100mg/kg·d)剂量组、ZHW-2(200mg/kg·d)组、ZHW-3(200mg/kg·d)组、五味子提取物组(200mg/kg·d)和红曲组(200mg/kg·d)，每组10只，灌胃给药。在给药期间，除空白对照组(普饲组)外，继续给予高脂饲料，于给药后第7周取血测TC、TG，结果见表3。次日，处死动物取小块肝脏甲醛固定做病理组织学检查。
表3本发明药物组合物对高血脂脂肪肝大鼠血清TC、TG的影响(X±s，n＝10)
表3结果表明，与模型组比较，本发明药物组合物ZHW-1高、低剂量组、ZHW-2、ZHW-3及红曲组对高脂饮食诱导的大鼠血清TC、TG的升高具有明显的抑制作用，尤其是本发明药物组合物1高剂量组对TC、TG的降低作用最为显著，P＜0.01；与五味子提取物组和红曲组相比，本发明药物组合物1对TC、TG的降低作用优于单独的五味子提取物组和红曲组，尤其是高剂量组作用最为显著，P＜0.01和P＜0.05，说明本发明药物组合物中红曲与五味子配伍使用具有协同增效作用。
肝脏病理检查结果显示，模型组大鼠肝小叶内片状分布肝细胞轻～中度细胞内水肿变性，未见肝细胞增生、纤维化。同模型组比较，各给药组动物肝脏的情况均有所好转，其中本发明药物组合物1高剂量组的疗效最佳。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲10～50份、五味子10～50份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲为25～40份、五味子为25～40份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂红曲为30份、五味子为30份。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于所述的红曲中产生红曲的真菌是紫红曲霉Monacus purpureus。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于产生红曲的真菌还可以是红曲酶M.anka、发白红曲酶M.albidus、巴克红曲酶M.barker、烟色红曲酶M.fuliginosus、红色红曲酶M.ruber、锈色红曲酶M.rubiginosis、变红红曲霉M.serorubescens中的任意一种。
6.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于它是由红曲、五味子配伍使用，将其中的原药材、水或有机溶剂的提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液、注射剂。
8.一种制备权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、称取红曲10～50份、五味子10～50份，红曲，打粉；b、五味子，直接打粉；或加水煎煮；或用10％～85％的乙醇回流提取三次，所得提取物，浓缩，干燥，打粉；c、充分混匀a步骤的红曲粉和b步骤的五味子粉末或提取物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
9.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备对脂肪肝、化学性肝损伤具有治疗或改善作用的药物或保健食品中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种由红曲和五味子配伍组成的对脂肪肝、化学性肝损伤具有治疗和改善作用的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物配伍独特合理、疗效确切，对脂肪肝、化学性肝损伤的治疗能起到协同增效、减毒的作用。
文档编号A61P1/00GK101073602SQ20071008955
公开日2007年11月21日 申请日期2007年3月29日 优先权日2006年5月15日
发明者邹文俊, 白红艳, 何民, 谢娜, 刘忠荣, 及元乔, 王若竹 申请人:成都地奥九泓制药厂