治疗cb2受体介导的疼痛的方法

专利名称：治疗cb2受体介导的疼痛的方法
治疗CB2受体介导的疼痛的方法发明领域
本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受体介导的疼痛的方法。更特别是，所述方法包括给予受试者有效量的本发明六氢环辛间四烯并(cycloocta)吡唑CB2激动剂化合物。
背景技术：
PCT申请WO2006/030124描述如CB1或CB2受体激动剂的吡唑书t生物。
CB2-选择性激动剂已在炎性疼痛的角叉菜胶/Mt唾中显示有效，因此在治疗急性和慢性炎性疼痛中可能有效(Gutierrez T, Farthing JN,Zvonok AM, Makriyannis A和Hohmann AG,外周大麻素CB1和CB2受体的激活抑制炎性伤害感受的持续比较分析，英国药理学杂志(Sr跑/z Jowr加/ 0/尸/ amaco/ogy入(2007), 150(2), 153-163; Quartilho A,Mata HP， Ibrahim MM， Vanderah TW， Porreca F， Makriyannis A和Malan TP, Jr.,通过激活外周CB2大麻素受体抑制炎性痛觉过敏，麻醉学(^腦to.o/ogy」，(2003), 99(4), 955-960;以及Nackley AG,Makriyannis A和Hohmann AG,在大鼠炎症模型中大麻素CB2受体的选择性激活抑制脊柱Fos蛋白表达和疼痛行为，神经学f7\^wr(w"'ewce」(牛津，英国)(2003), 119(3), 747-757)。
CB2-选择性激动剂也已显示在转基因小鼠的热伤害感受中为有效抑制剂，且有可能用于治疗急性疼痛(IbrahimMM, Rude ML, StaggNJ, Mata HP, Lai J, Vanderah TW, Porreca F, Buckley NE, MakriyannisA和Malan TP, Jr.,抗伤害感受的CB2大麻素受体介导，疼痛(7^>7」,(2006), 122(1-2), 36-42)。在手术切口之后CB2受体的激活产生抗伤害感受，提示选择性
大麻素CB2受体激动剂可用于控制术后疼痛(LaBuda CJ, Koblish M和 LittlePJ，在后爪切口的大麻素CB2受体激动剂活性，欧洲药理学杂志 (2Wv9/ ecm Jowr"(2/o/T^amaco/ogj^, (2005), 527(1-3), 172-174)。
外周大麻素CB2受体的激活足够使伤害感受的阈值正常化，且 在持续性痛状态中产生抗伤害感受(Hohmann AG, Farthing JN， Zvonok AM和Makriyannis A,大麻素CB2受体的选择性激活抑制由皮内给予 辣椒素引起的痛觉过敏，药理学和实验治疗学杂志f7owma/ o/ 尸/^mwco/ogy fi^en.me她/ 77 era/ ewrics」, (2004), 308(2),
446-453)。
选择性CB2受体激动剂抑制动物模型中急性、慢性、炎性和神 经病性疼痛的反应，因此有希望用于治疗急性和慢性疼痛(Malan TP, Jr., Ibrahim MM, Lai J, Vanderah TW, Makriyannis A和Porreca F, CB2 大麻素受体激动剂没有神经显著作用的疼痛緩解？，秀理夢哞的^g /,观"《(Cw庁e/^ Qpz'm'ow PAarmacofogy」,(2003), 3(1), 62-67; Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A， Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, Vanderah TW, Lai J, Porreca F, Makriyannis A和Malan TP， Jr., AM 1241的CB2 大麻素受体激活抑制了实验性神经病性疼痛在CNS中不存在受体调 节的疼痛抑制，美国国立科学研究院的会议论文集(Pracee&"w o/ A^"owa/ Jcac/環少q/" jSWewcey 6^"et/ jSV"fey q/"v4men'c"入(2003)， 100(18), 10529-10533;以及Bums TL和Ineck JR，在慢性疼痛的治疗 中大麻素止痛法为潜在的新治疗选项，药物疗法年报(^wm^ o/ i^画flco/Aera"入(2006), 40(2)， 251-260)。
CB2受体选择性激动剂AM1241对热刺激产生抗伤害感受(Malan TP， Jr., Ibrahim MM, Deng H， Liu Q, Mata HP， Vanderah T, Porreca F和 Makriyannis A, CB2大麻素受体介导的外周抗伤害感受，疼痛(尸a/w人 (2001), 93(3), 239-245)。
发明详述本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受 体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者有效量的式(I)化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中
式(I)中2-3位与3a-9a位之间的虚线表示当X^i存在时，两个双 4建各自存在的位置；
式(I)中3-3a位与9a-l位之间的虚线表示当乂2112存在时，两个双 键各自存在的位置；
式(I)中9位与X4R4之间的虚线表示双^t的位置；
X！不存在或为低级亚烷基；
X2不存在或为低级亚烷基；
其中和X2R2中仅一个存在；
Xg不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-;
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，&不存在； X5不存在或为低级亚烷基；
&选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、(Vd2环烷基或杂环基，其中芳 基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取 代卣素、氨基石黄酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或 多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一 个或多个位置被卤素或羟基取代)；R2选自氬、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷
氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、<:3-(:12环烷基或杂环基，其中芳 基、c3-c12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取
代卣素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或 多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一 个或多个位置被卣素或羟基取代)；
R3为-C(0)陽Z,(R6)、 -SO2-NR7-Z2(R8;^-C(O)-NR9-Z3(R10);
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基，
且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卣素、芳基、CrC,2环烷
基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自任选在一个或多
个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(任选在一个或多个 位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(任选在一个或多 个位置被卣素或羟基取代)或面素；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，且R4为CH-芳基 或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下 基团取代羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
Rs不存在、为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个 或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或 多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基 曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R6为芳基、CVd2环烷基或杂环基，其中芳基、CVd2环烷基或 杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、 氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被囟素或羟基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷 氧基或杂环基；
R7为氬或低级烷基；
15Rs为芳基、Crd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或 杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、面素、 氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱跣基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷 氧基或杂环基；
R9为氢或低级烷基；
RK)为芳基、C3-Q2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或
杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、 氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基 -氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基； Z,和Z2各自不存在或为烷基；且
Z3不存在、为-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位 置被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代^t物 或多晶型物，其中X,不存在或为低级亚烷基；且Ri选自氢、烷基(任 选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C12 环烷基或杂环基，其中芳基、CVC,2环烷基或杂环基各自任选在一个 或多个位置被以下基团取代卤素、烷基(任选在一'个或多个位置被卤 素、轻基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置 被卣素或羟基取代)。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中Xt不存在；且R,选自芳基或CVd2环烷基，其中 芳基任选在一个或多个位置被卣素取代。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中X,不存在；且Ri为氢。本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢
物或多晶型物，其中R3为-CCCO-Z^Rs) 、 -S02-NH-Z2(R8) 或画C(0)腸NH-Z3(Rio)。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z"R6); X3不存在、为低级亚烷基、低 级烷叉基或-NH-; Z,不存在或为烷基；且&为芳基、(33-(:12环烷基或 杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以 下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一 个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个 或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨 基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z"R6); X3不存在；Z，不存在；且R6 为杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-S02-NR7-Z2(Rs); X3不存在或为低级烷叉基； R7为氢或低级烷基；Z2不存在或为烷基；且Rs为任选在一个或多个 位置被烷氧基取代的芳基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-S02-NH-Z2(Rs); X3不存在或为低级烷叉基； Z2不存在或为烷基；且R8为任选在一个或多个位置被烷氧基取代的 芳基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(R一； X;不存在、为低级亚烷基、 低级烷叉基或-NH-; R9为氢或低级烷基；Zg不存在、为-NH-、 -S(V或 烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基、低级烷基、低级 烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R!o为芳基、(Vd2环烷基或杂 环基，它们各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被囟素、羟基或低 级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、 羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基曱跣基烷基、氨基磺酰基、低 级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物
或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R一； X3不存在;Z3不存在、 为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基、低级烷 基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R,o为芳基、CrC!2环 烷基或杂环基，它们各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧 代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、 鞋基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R!o); Xg不存在;Zg不存在或为 烷基；且Ru)为CVC!2环烷基，该环烷基任选被一个或多个以下基团 取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多 个位置被卣素、雍基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R一； Xg不存在；Zg不存在或为 烷基；且R,o为任选被一个或 多个烷基或羰基烷氧基取代的CrC!2环 烷基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RuO; X3不存在;Z3不存在、 为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基、低级烷 基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且Rio为任选被一个或多 个以下基团取代的芳基羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷 基(任选在一个或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、 羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物
或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RuO; X3不存在;Z3不存在、 为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)；且RK)为任选被一个或多个卣素取代的芳基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); 乂3不存在；Zg不存在或为 烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被面素、羟基、低级烷基、低级 烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且Rio为任选被一个或多个烷基取 代的杂环基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线不存在；X4不存在或为低 级亚烷基；且R4为氢或任选在一个或多个位置被卣素取代的芳基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线存在；X4不存在；且R4为 任选芳基上一个或多个位置被卣素取代的CH-芳基。
本发明的一个实例为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中X5不存在且Rs不存在。
本发明的 一个实例为式(Ia)化合物
或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xt不存在；&不 存在或为低级烷叉基；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存 在或为低级亚烷基，且&为氢或任选在一个或多个位置被卣素取代的 芳基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，且R4为CH-芳 基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；Ri选自氢、芳基或C3-d2环烷基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；R3
为-C(0)-Z"R6)、 -S02-NH-Z2(Rs)或-C(0)-NH-Z3(Rk)); Rfi为杂环基； Rs为任选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳基；R^为芳基、C3-C12 环烷基或杂环基；其中芳基或CrCn环烷基各自任选被一个或多个面 素、烷基或羰基烷氧基取代；Z,不存在；Z2为烷基；且Z3不存在、 为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)。
本发明的一个实例为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢 物或多晶型物，其中X!不存在；X3不存在或为低级烷叉基；当9位
与X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基，且R4为氢
或任选在一个或多个位置被卣素取代的芳基；当9位与X4R4之间的虛 线存在时，X4不存在且R4为CH-芳基，其中芳基任选在一个或多个 位置被卣素取代；R]选自氢、芳基或CVd2环烷基，其中芳基任选在 一个或多个位置被卤素取代；R3为-S02-NH-Z2(R8) 或-C(0)-NH-Z3(Rk)); R8为任选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳 基；Rw为芳基或(Vd2环烷基，其中芳基或CVd2环烷基各自任选 被一个或多个卣素、烷基或羰基烷氧基取代；Z2为烷基；且Z3不存在 或为烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基 取代)。
本发明的一个实例包括选自以下的式(I)化合物及其药学上可接 受的形式
化合物 名称
1 l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四蹄并吡唑-3-曱酸(l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
2 l-环己基-4，5，6,7,8,9-六氲-lH-环辛间四烯并吡唑-3-甲酸(金刚烷-l-基 曱基)-酰胺，
3 l-环戊基-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸(金刚烷-l-基 曱基)-酰胺，
20化合物 名称 ~~^ 1-环己基-4,5，6,7,8,9-六氬-111-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸(1-金刚烷-1-基-乙基)-酰胺，
5 (2E)-[9-(3-氯-千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-基]-乙烯 磺酸[(l。-l-苯基-乙基]-酰胺，
6 (9W)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-2-羟基-l-苯基-乙基]-酰胺，
7 (97 *)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-111-环辛间四烯并吡唑J-曱酸 [(17 )-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺，
8 (9i "-(3-氯-苄基)-4,5,6,7，8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(1》-2-羟基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
9 (9S*)-(3-氯-节基)-4,5,6,7，8,9-六氢-1H-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(16>2-羟基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
10 (9W)-(3-氯-节基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-2-甲氧基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
11 (9i *)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-1H-环辛间四烯并吡唑-3_曱酸 [(17 )-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-酰胺，
12 (9^)-(3-氯-亚卡基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-l-苯基-乙基]-酰胺，
13 (9￡>(3-氯-亚节基)-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(15)小苯基-乙基]-酰胺，
14 (9^)-(3-氯-亚节基)-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(16)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺，或
15 (9^-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 [(1/ )-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺。
定义
本文使用的以下术语具有以下含义
术语"烷基"指最多达10个碳原子的饱和支链或直链的单价烃基。 烷基一般包括但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基等。
术语"低级烷基，，指最多达4个碳原子的烷基。连接点可在任何烷 21基或低级烷基的碳原子上，且当进一步被取代时，取代基变量可置于 任何碳原子上。
术语"亚烷基"指最多达10个碳原子的饱和支链或直链的单价烃 连接基团，该连接基团通过从两个碳原子各除去一个氢原子得到。亚 烷基一般包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁 基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"低级亚烷基，，指最 多达4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可在任何亚烷基或低级亚 烷基的碳原子上，且当进一步被取代时，取代基变量可置于任何碳原 子上。
术语"烷叉基"指1-10个碳原子的亚烷基连接基团，该连接基团具 有至少 一个在两个相邻碳原子之间形成的双键，其中该双4定通过乂人两
个碳原子各除去一个氢原子得到。原子可以顺式(E)或反式(Z)构象关 于双键定向。烷叉基一般包括但不限于曱叉基、乙烯叉基、丙叉基、 异丙叉基、亚甲基烯丙基、烯丙叉基(2-丙烯叉基)、亚巴豆基(2-亚丁 烯基)、亚异戊二烯基(3-曱基-2-亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基，，指1-4 个碳原子的基团或连接基团。连接点可在任何烷叉基或低级烷叉基的 碳原子上，且当进一步被取代时，取代基变量可置于任何碳原子上。
术语"烷氧基"指通过氧原子连接的最多达10个碳原子的烷基、 亚烷基或烷叉基，连接点通过从母体基团上的氢氧化物取代基除去氢 原子形成。术语"低级烷氧基，，指最多达4个碳原子的烷基、亚烷基或 烷叉基。低级烷氧基一般包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基等。当进一步被取代时，取代基变量可置于任何烷氧基碳原子上。
术语"环烷基"指饱和或部分不饱和的单环、多环或桥接的烃环系 统基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3々o环烷基；3-12个碳 原子的环可称为Cm环烷基；3-8个碳原子的环可称为C、8环烷基等。
环烷基一般包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1,2,3，4隱四氬-萘基、5，6,7,8-四氢-萘基、6,7，8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、 双环[3丄1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛 烯基、金刚烷基、八氢-4，7-桥亚曱基-lH-茚基、八氢-2,5-桥亚曱基-并 环戊二烯基(也称为六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯基)等。当进一步被 取代时，取代基变量可置于任何环碳原子上。
术语"杂环基"指饱和、部分不饱和或不饱和的单环、多环或桥接 的烃环系统基团或连接基团，其中至少一个环碳原子已被一个或多个 杂原子置换，该杂原子独立选自N、 O或S。杂环基环系统还包括具 有最多达4个氮原子环成员的环系统，或者具有0-3个氮原子环成员 和1个氧或硫原子环成员的环系统。当可利用化合价允许时，最多达 两个相邻环成员可为杂原子，其中一个杂原子为氮，其他选自N、 O 或S。杂环基通过从单一碳或氮环原子除去一个氢原子得到。杂环基 连接基团通过从^_或氮环原子各自除去两个氢原子得到。
杂环基一般包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉 基、3-他咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-lH-咪唑基)、咪唑烷基、 2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、瘗二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌咬基、 1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧咬基、 吡口秦基、哌。秦基、氮杂环庚烷基、巧1溱基、口引哚基、异吲哚基、'3H-吲 哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、。票呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、 肉啉基、酞溱基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶 吱基、奎宁环基、六氢-l，4-二氮杂萆基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基(也 称为1,3-亚曱二氧基苯基)、2,3-二氢-1,4-苯并二嗯英基(也称为1,4-亚 乙二氧基苯基)、笨并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻喻基、5,6，7,8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己三 烯并(cyclohexa) (b)噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、l-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、 7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。
术语"芳基"指6、 9、 10或14个碳原子的不饱和共轭兀电子单环 或多环烃环系统基团或连接基团。芳基基团通过从单一碳环原子除去 一个氢原子得到。亚芳基连接基团通过从两个碳环原子各自除去两个 氢原子得到。芳基一般包括但不限于苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等。
术语"氨基"指式或-NH2的基团。
术语"氨基烷基"指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。
术语"氨基磺酰基"指式或-S02NH2的基团。
术语"芳基烷氧基"指式-O-烷基-芳基的基团。
术语"芳氧基"指式-O-芳基的基团。
术语"氨基甲酰基"指式或-C(0)NH2的基团。
术语"氨基曱酰基烷基"指式-C(O)NH-烷基或-(3(0)1^(烷基)2的基团。
术语"羰基烷氧基"指式-C(O)O-烷基的基团。 术语"羧基"指式-COOH或-C02H的基团。 术语"卣基"或"卣素"指氟、氯、溴或碘。 术语"低级烷基-氨基"指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。 术语"低级烷基-氨基磺酰基"指式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的 基团。
术语"低级烷基-磺酰基"指式-SOr烷基或-C(0)N(烷基)2的基团。
术语"取代的"指核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多 个基团或连接基团置换，其中连接基团才艮据定义也被进一步取代。本 领域技术人员期望特定基团或连接基团置换氢原子的能力最佳，以得 到化学稳定的核心分子。
术语"独立(dependently)选自"指一个或多个取代基变量存在于具 体的组合中(如取代基基团通常出现在列表中)。
使用本领域技术人员熟知的命名原则(如IUPAC)，得到本发明公开中使用的取代基命名。 药物形式
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于药物 中，本发明化合物的"药学上可接受的盐"是指无毒的酸性/阴离子或碱 性/阳离子盐形式。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，该酸加 成盐例如可通过将本发明化合物溶液与药学上可接受的酸溶液混合 形成，所述酸为如盐酸、^L酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯 曱酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受
的盐可包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合 适的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐 包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑,黄酸盐)、 碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富 马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、哈胺青霉素G、氢溴酸盐、盐酸盐、 碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、 甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸 盐、水杨酸盐、^J旨酸盐、^L酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯石黄酸 盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。通常，这 些前药和代谢物将为化合物的官能团衍生物，在体内可容易的转换成 活性化合物。
术语"前药"指本发明化合物官能团衍生物的药学上可接受的形 式(或其盐)，其中前药可为l)相对有活性的前体，该前体在体内转 换成活性前药组分；2)相对无活性的前体，该前体在体内转换成活性 前药组分；或3)相对较小活性的化合物组分，该化合物组分在体内被利用之后对治疗生物活性有贡献(即如代谢物一样)。例如在"前药的设
计(Dew'g" o/TVo^Mg^T, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中描述了选择 和制备合适的前药衍生物的常规方法。
术语"代谢物"指本发明化合物代谢衍生物的药学上可接受的形 式(或其盐)，其中衍生物为相对较小活性的化合物组分，该化合物组 分在体内被利用之后对治疗生物活性有贡献。
本发明考虑各种异构体化合物及其混合物。术语"异构体"指具有 相同组成和分子量，但在物理和/或化学性质上不同的化合物。这些物 质具有相同的原子数目和类型，但结构不同。结构的不同可在构成中 (几何异构体)或在使偏振光平面旋转的能力中(立体异构体)。
术语"立体异构体"指它们的原子空间排列不同，但构成相同的异 构体。对映体和非对映体为立体异构体，其中不对称取代的碳原子起 手性中心的作用。术语"手性，，指不可重叠在其镜像上的分子，暗示不 存在对称轴和平面或中心。术语"对映体"指彼此为镜像且不可重叠的 一对分子物质之一。术语"非对映体"指不作为镜像相关的立体异构体。 符号'7T和？，表示手性碳原子周围取代基的构型。符号"W和"W表 示手性碳原子周围取代基的相对构型。
术语"外消旋体，，或"外消旋混合物"指两个对映体物质等摩尔量的 化合物，其中该化合物没有光学活性。术语"光学活性"指手性分子或 手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。
术语"几何异构体"指在与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统相 关联的取代基原子的定向中不同的异构体。碳-碳双键每侧的取代基原 子(非H)可为E或Z构型。在"E"(对侧)或"椅式"构型中，取代基在与 碳-碳双键相关联的对侧；在"Z"(同侧)或"船式"构型中，取代基定向在 与碳-碳双键相关联的同侧。连接至碳环环的取代基原子(非H)可为顺 式或反式构型。在"顺式"构型中，取代基在与环平面相关联的同侧； 在"反式，，构型中，取代基在与环平面相关联的对侧。具有"顺式"和"反 式"物质的混合物的化合物称为"顺/反"。连接至桥接双环系统的取代基原子(非H)可为"内型"或"外型"构型。在"内型"构型中，连接至桥(不 是桥头)的取代基指向两个剩余桥的较大者；在"外型"构型中，连接至 桥的取代基指向两个剩余桥的较小者。
应理解用于制备本发明化合物的各种取代基立体异构体、几何异 构体及其混合物可购买得到，可从购买得到的起始原料合成制备，或
者可制备成异构体混合物，然后使用本领域普通技术人员熟知的技术 作为拆分的异构体得到。
如本文中所述，使用异构体描述符号"R"、 "S"、 "S*"、 "R*"、 "E"、 "Z"、"顺式"、"反式"、"内型"和"外型"来指示相对于核心分子的原子 构型，并将按文献中定义使用(基础立体化学的IUPAC建议(E部分), /^^必,廳柳/. C7 —, 1976， 45:13-30)。
此外，本发明化合物可具有 一种或多种多晶型或无定形结晶形 式，并因此将包括在本发明范围内。另外， 一些化合物可与水(即水合 物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也将包括在本发明范 围内。
CB2受体属于G-蛋白-偶联受体(GCPR)家族，并显示主要外周表 达在淋巴组织(细胞介导和先天免疫)、周围神经末梢(周围神经系统)、 脾免疫细胞(免疫系统调节)和视网膜(目艮内压)中。发现CB2 mRNA在 CNS的小脑粒细胞(协调运动功能)中。
在动物模型中，通过激动剂化合物激活CB2受体调节疼痛反应。
本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受 体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者有效量的式(I)或式(Ia) 化合物或其形式。
本文中使用的术语"CB2受体介导的疼痛"指慢性或急性疼痛状 态，该疼痛状态为手术后、炎性或神经病性或由于损伤或年龄导致， 且包括但不限于中枢和外周路径介导的疼痛状态，该疼痛状态否则难 以表征，且将从CB2受体激动剂的治疗中受益。
27本发明方法的范围将包括炎性相关性疼痛状态，该疼痛状态选自 骨关节炎、类风湿性关节炎、头痛、偏头痛、牙痛、分娩、痛经、间 质性膀胱炎、周围神经炎、粘膜炎、手术疼痛、运动损伤性疼痛、创 伤、癌性疼痛、纤维肌痛、胰腺炎、肠炎、蜂窝织炎、骨折、术后肠 梗阻、肠易激综合征、炎性肠病引起的疼痛、节段性回肠炎、溃疡性 结肠炎、胆嚢炎、烧伤、晒伤，由有毒的蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫叮 伤引起的疼痛以及由无毒的蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫叮伤引起的疼 痛。 .
本发明方法的范围将还包括神经病性相关的疼痛状态，该疼痛状
态选自化疗性神经病、AIDS相关性神经病、糖尿病性神经病和疱瘆 后神经痛。
本发明的一个实例包括式(I)或式(Ia)化合物或其形式在制备药物 中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受 体介导的疼痛。
本发明的一个实例包括一种用于在有需要的受试者中治疗、緩解 或预防CB2受体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者联合产品 和/或疗法，该联合产品和/或疗法包含有效量的式(I)或式(Ia)化合物或 其形式与治疗剂。
式(I)或式(Ia)化合物为可用于本发明方法中的CB2激动剂，其具 有在以下数值范围之间的CB2激动剂结合活性IC5o值约50)iM至约 O.OlnM;约25(iM至约O.OlnM;约15pM至约O.OlnM;约IOjiM至 约O.OlnM;约l)iM至约O.OlnM;约800nM至约O.OlnM;约200nM 至约O.OlnM;约100nM至约O.OlnM;约80nM至约O.OlnM;约20nM 至约O.OlnM;约10nM至约O.lnM;或约O.lnM。
本文使用的术语"受试者"指患者，其可为动物，优选哺乳动物， 最优选人，其已经是治疗、观察或实验的对象，并处于(或易患)发展 成CB受体介导的综合征、病症或疾病的风险。
术语"给予"应根据本发明方法理解。这些方法包括在治疗过程的不同时间或同时以联合形式作为产品治疗性或预防性给予有效量的
式(I)或式(Ia)化合物。因此，在本发明的治疗方法中，该术语将包括用 具体公开的化合物或其前药或代谢物治疗、緩解或预防本文所述的
CB2受体介导的疼痛的方法，这些方法显然将包括在本发明范围内， 尽管对于某些本发明化合物没有具体公开。
在CB2受体介导的疼痛的症状特性显现之前，可进行预防性给 药，以便疼痛被治疗、緩解、预防，或者否则延迟其发展。本发明方
治疗方案。
术语"有效量，，指研究者、兽医、内科医生或其他临床人员正在寻 找的在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应的本发明化合物的 量，所述反应包括被治疗综合征、病症或疾病的症状緩解。用于本发 明的该化合物的有效量为约0.001 mg/kg/天至约300 mg/kg/天。
术语"药物"指用于治疗、緩解或预防大麻素受体介导的综合征、 病症或疾病的产 品。
术语"联合产品和/或疗法"指包含式(I)或式(Ia)化合物和联合应用 的一种或多种治疗剂的药用组合物。当組合以达到有效量时，调整式 (I)或式(Ia)化合物与 一种或多种治疗剂的剂量。
其中本发明涉及联合产品的给药，术语"有效量"指药物组合在一 起服用，以便联合效果引起期望的生物或药物反应的量。
本领域技术人员将认识到联合产品包含的组分的有效量可独立 优化并组合，以达到协同结果，由此与如果联合产品的组分单独使用 产生的相比，病理学降低得更多。
其中本发明涉及联合产品和/或疗法的给予，本发明化合物和药物 可同时、序贯、交替以任何合适的方法共同给予，或者在治疗过程期 间相同或不同的时间，以单一或分开的形式共同给予。
当本发明化合物和药物组分分开给予时，本发明化合物每天给予 的剂量数目可不必相同，例如在一种化合物可能具有较大的活性持续时间，并因此将较低频率的给予时。
给予方法的合适实例为经口、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经 皮和局部。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于通过经颅内针 或脊柱内针和/或有或无泵装置的导管释放给药的大脑内、心室内、侧 脑室、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周围(peri-spinal)途径。
给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易的确定，并将随所用特 定化合物、给药模式、制剂浓度和疾病状态的进展而改变。此外，与 被治疗具体患者有关的因素将导致调整剂量的需要，所述因素包括患 者的性别、年龄、体重、饮食、给药时间和伴发疾病。
本发明包括给予药用组合物或药物，该组合物或药物含有本发明 化合物和任选药学上可接受的载体的混合物。
术语"组合物"指含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特 定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
或者或除式(I)或式(Ia)化合物之外，本发明药用组合物可包含与 药学上可接受的载体混合的式(I)或式(Ia)化合物的药学上可接受的盐， 或该化合物或盐的前药或药学活性代谢物。
"药学上可接受的载体，，指足够纯且质量可用于本发明组合物制 剂的分子实体和组合物，当适当给予动物或人时，其不会产生不良、 过敏或其他事与愿违的反应。
由于临床和兽医使用都同样地包括在本发明范围内，所以药学上 可接受的制剂将包括用于临床或兽医用途的组合物或药物制剂。
根据给药方法，组合物或药物可以各种剂量单位形式给予；其中 这些方法包括(不限于)使用药物给药领域中普通技术人员熟知的合适 剂型，经口、舌下、经鼻(吸入或吹入)、透皮、直肠、阴道、局部(闭 塞或无闭塞)、静脉内(推注或输注)或注射(腹膜内、皮下、肌内、瘤内 或肠胃外)给予。因此，术语"剂量单位"或"剂型"可互换用于指(不限于) 片剂、丸剂、胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、
30散剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿注射或者使用 如自动注射器的装置注射或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，组合 物可以适用于每周或每月给予的形式提供(如调整活性化合物的不溶 性盐(如癸酸盐)以^是供肌内注射用的储库制剂)。
本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其以对有需要的受 试者症状緩解所需要的预防性或治疗性有效量提供。
本发明化合物或其前药的预防性或治疗性有效量可为约O.OOlmg 至约lg，可组成任何形式，该形式适用于受试者选择的给药方法和方 案。
根据受试者和所治疗疾病，每天用于平均体重约70kg的人的预 防性或治疗性有效量可为约0.001mg/kg至约300mg/kg;约0.01mg/kg 至约200mg/kg;约0.05mg/kg至约100 mg/kg;或者约0.1mg/kg至约 50mg/kg。
最佳预防性或治疗性有效量和给药方法和方案可由本领域技术 人员容易的确定，并将根据与所治疗的具体患者相关的因素(年龄、体 重、々欠食和给药时间)、所治疗病症的严重性、所采用的化合物和剂量 单位、给药模式和制剂浓度而改变。
剂量单位可以每天约1次至每天约5次的方案给予，以达到治疗 性或预防性有效量。经口给药的优选剂量单位为片剂，该片剂含O.Ol、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15,0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250或500mg活性成分。
生物学实施例
以下实施例举例说明在有需要的受试者中，在治疗、緩解或预防 CB2受体介导的疼痛的方法中，本发明化合物是有效的。
实施例1
炎性疼痛的角叉菜胶模型在啮齿动物中足底内注射角叉菜胶(Cg),产生对热和机械刺激的
显著过敏。角叉菜胶的作用最大为给予后2-4hr。
方法
为了评估受试化合物逆转热痛觉过敏的能力，在雄性
Sprague-Dawley大鼠(处理组9只动物，每只250-350g)足底内注射角 叉菜胶-人(200pL)之前，获得在辐射热(RH)爪刺激器上的基线反应潜伏 期。仅记录迅速后爪移动(有或没有舔后爪)的缩回反应。与行动有关 的爪移动或体重变化不i人为是缩回反应。
在试验当天记录各动物的体重。各动物置于温暖的(接近体温， 30。C)玻璃表面上，并允许适应试验室环境约10-15分钟。然后在各后 爪的足底轮流集中进行辐射热刺激(光束)，并记录各动物对热刺激的 初始(基线)反应时间。使用产生10-15秒基线缩回潜伏期的刺激强度 (辐射热设定为5Amps),施加20秒的最大截止时间(cutoff)。当足移动 或当达到截止期限时，通过光电继电器自动切断光刺激。
一个处理组(各8只动物) 一.注射溶+某(5% DMSO和5%吐温-80 的无菌生理盐水溶液)。其他处理组(各8只动物)z》.注射3、 10或 30mg/kg化合物2。
一小时后，记录给予溶媒的动物的缩回潜伏期。评估之后，所有 动物皮下给予1%角叉菜胶(200^的无菌生理盐水溶液)至左后爪的足 底下(sub-plantar)组织中，以刺激急性炎性反应。三小时后，评估动物 对热刺激的反应时间。结果以秒士 SEM显示在表1中。
表1
基线 溶媒给予后lhr Cg给予后3hr
'溶4某 12.13 ±0.84 12.74 ±0.776.66 ±0.72
3mg/kg 5.11 ±0.84
10mg/kg 6.18 ±0.91
30mg/kg 14.41 ±1.75角叉菜胶(Cg)给予后三小时，溶々某处理的动物中平均潜伏期显著 缩短，表明热痛觉过敏的发展。
实施例2
重复实施例1的实验，不同之处在于动物首先皮下给予1%角叉
菜胶(200fiL无菌生理盐水溶液)至左后爪的足底下组织中，以刺激急
性炎性反应。
两个半小时后，评估缩回潜伏期('Cg后，)。然后， 一个处理组z》. 注射溶々某(5% DMSO和5%吐温-80的无菌生理盐水溶液)。其他处理 组!》.注射3、 10或30mg/kg化合物2。供试化合物给予后30分钟， 记录缩回潜伏期。结果以秒土SEM显示在表2中。
表2
基线 Cg给予后2.5hr Cg给予后3hr
溶々某 11.82 ±0.346.56 ±1.16 3mg/kg 5.92 ±1.15
10mg/kg 6.88 ±0.44
30mg/kg 8.52 ±1.08
角叉菜胶(Cg)给予后两个半小时，溶々某处理的动物中平均潜伏期 显著缩短，表明热痛觉过敏的发展。
实施例3
热板伤害感受试验
4吏用少i午〈奮改(如O'Callaghan and Holtzman， 尸Aarmaco/. 192: 497-505, 1975)的最初由Eddy和Leimbach (7.尸/ armaco/.
77^. 107: 385-393, 1953)描述的热板试验，来确定研究化合物的 镇痛潜力。用于这些研究的热板测痛仪由国际哥伦布仪器公司(哥伦 布，OH)生产。
方法
33将雄性CD-1小鼠(30-35g)称重，置于带木碎屑的塑料盒中，并允
许在试验之前适应环境。将单个的小鼠置于48。C的加热表面上，并用
玻璃圆筒限制板上的行动。作为基线测量值，记录放置与各后爪震颤、
舔或缩拢(伤害感受反应)之间的时间间隔。反应之后立即或最多40秒 之后将动物从热板取下，以防止组织损伤。每只小鼠仅试验l次。
然后， 一个处理组&.注射溶々某(5% DMSO和5%吐温-80的无菌 生理盐水溶液)。其他处理组/./7.注射IO或30mg/kg供试化合物。供试
化合物给予后30分钟，评估各动物最大90秒截止时间的反应。
'比，
各自基线反应时间比较。通过从处理后反应时间减去基线反应时间， 并将结果除以从截止反应时间(90秒)减去基线反应时间的差，得到最 大效应百分比(Q/。MPE)。
实施例4
内脏痛觉过敏模型
该方案在大鼠中使用气压补偿器控制的等压结肠直肠扩张 (CRD),以评估供试化合物在治疗内脏痛觉过4文的活性和效力。 方法
在具有12hr/12hr光明/黑暗周期的温度和湿度控制的房间中，大 鼠(雄性Sprague Dawley (275—350g; CD(SD); Charles River实验室)每 只笼子饲养2-4只动物，并且随意进食和饮水。
从隔离释放后的第一天，使动物逐渐适应更长时间(30分钟和4 小时后，45分钟)单纯限制在有机玻璃装置中(G-3，大鼠ECU; Braintree Scientific; Braintree MA)。动物返回它们的原居笼子过夜。第二天早 晨，使它们在限制装置中适应60分钟。4小时后，动物用70%CO2:30% 02轻度麻醉。然后，将用K-Y Jelly润滑的高度顺从性4cm长聚乙烯 球嚢通过肛门，插入直肠和远端结肠。放置球嚢，以使离口端(aboral end)距离肛门为lcm,并通过将^^嚢导管绑在尾部基托上固定在适当位置。导管连接至计算机化的气压补偿器，该气压补偿器控制球囊的 膨胀和所得结肠直肠的扩张。连续记录表示结肠内压力的球嚢压力。 有意识动物中的CRD引起由前腹壁肌肉收缩组成的反射性内脏
运动反应(Ness TJ和Gebhart GF，作为有害的内脏刺激的结肠直肠扩 张大鼠中假性情感性反射的生理学和药理学表征，5ra!'w i 仏，(1988), 450: 153-169)。这些肌肉的收缩增加腹内压，随后增加结肠内压。结 肠内压的变化通过用于释放CRD的相同球嚢转导。近来已报道压力 计的终点模拟从大鼠中前腹壁肌肉记录的肌动电流描记反应 (Tammpere A， Brasberg M, Axenborg J， Hirsch I, Larsson H和Lindstrom E,通过压力计记录评估在大鼠中对有害的结肠直肠扩张的假性情感 反应，尸"/", (2005), 116: 220-226)。
通过在4分钟时间间隔内释放两个20秒斜坡(ramp)系列(15、 30、 45、 60、 75mmHg)扩张，并如下记录压力计的响应，得到刺激-响应凄t 据结肠内压信号通过数字式1Hz高速滤波器，整流并且将CRD初 始15秒的积分减去基线(球嚢扩张前15秒立即)；将各扩张压的响应 值平均，得到各动物的对照刺激/响应曲线。然后取下结肠直肠球嚢， 并将动物返回它们的原居笼子。
第二天早晨，一个处理组z》.注射10mg/kg供试化合物(溶解在5。/。 DMSO和5%吐温-80的无菌生理盐水溶液中)。
一小时后，在所有处理组中，通过1.5mL2.5。/。(w/v)酵母多糖A (来自酿酒酵母；Sigma Chemical Co" St. Louis)的30%乙醇溶液的一次 性大剂量结肠内慢慢灌输，诱导急性结肠炎(少量70% C02: 30% 02下 麻醉)。四小时后，动物轻充眛醉，如先前天一样插入结肠直肠球嚢， 以控制扩张。施加相同的CRD刺激，记录压力计响应值，如所述分 析实验的控制相。
然后， 一个处理组中的动物皮下(&c.)给予lmg/kg吗啡。作为镇 痛响应的比较物，另一个处理组中的动物在结肠炎开始之后4小时和 CRD之前30分钟，s.c.给予3mg/kg吗啡。将其中溶i某处理组中动物
35在酵母多糖给予之后没有显示痛觉过敏反应的实验数据排除。数据以
初始(对照)压力计响应值的百分比(％ ± SEM)表达，并且各动物用作其
自身的对照。
应理解本发明前面的描述及其各种实施例强调了某些方面。然 而，许多没有具体阐述或讨论的其他等同方面可能落入本发明或权利 要求的宗旨和范围内，并将包括在其中。
权利要求
1.一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中2-3位与3a-9a位之间的虚线表示当X1R1存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中3-3a位与9a-1位之间的虚线表示当X2R2存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中9位与X4R4之间的虚线表示双键的位置；X1不存在或为低级亚烷基；X2不存在或为低级亚烷基；其中X1R1和X2R2中仅一个存在；X3不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；X5不存在或为低级亚烷基；R1选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)；R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基，且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)或卤素；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R5不存在、为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或低级烷基；R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z1和Z2各自不存在或为烷基；且Z3不存在、为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。
2. 权利要求1的方法，其中Xi不存在或为低级亚烷基；且R！ 选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被面素、羟基或低级烷氧基取 代)、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、CVd2环烷基或杂环 基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代面素、烷基(任选在一 个或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选 在一个或多个位置被卣素或鞋基取代)。
3. 权利要求1的方法，其中X,不存在；且&选自芳基或CrC12 环烷基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代。
4. 权利要求l的方法，其中Xi不存在；且&为氢。
5. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(RkO。
6. 权利要求l的方法，其中R3为-C(0)-Z"R6); Xg不存在、为低 级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; Z!不存在或为烷基；且尺6为芳基、 C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、Q-d2环烷基或杂环基各自任选 被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、 烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧 基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、 氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
7. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-Z,(R6); X3不存在;Z, 不存在；且R6为杂环基。
8. 权利要求1的方法，其中R3为-S02-NR7-Z2(Rg); X3不存在或 为低级烷叉基；R7为氢或低级烷基；Z2不存在或为烷基；且Rs为任 选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳基。
9. 权利要求l的方法，其中IHS02-NH-Z2(R8); X3不存在或 为低级烷叉基；Z2不存在或为烷基；且R8为任选在一个或多个位置 被烷氧基取代的芳基。
10. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(R^); 乂3不存在、 为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; R9为氢或低级烷基；Zg不存在、 为-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取 代自素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)；且 Ru)为芳基、Crd2环烷基或杂环基，它们各自任选被一个或多个以下 基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个 或多个位置被卣素、鞋基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或 多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基 曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳 基烷氧基或杂环基。
11. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R^为芳 基、CrCu环烷基或杂环基，它们各自任选被一个或多个以下基团取 代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个 位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或杂环基。
12. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在或为烷基；且Rw为C3-C,2环烷基，该环烷基任选被一个或 多个以下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任 选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、 羰基烷氧基、芳基或杂环基。
13. 权利要求1的方法，其中R4-C(O)-NH-Z3(R10); Xg不存在； Z3不存在或为烷基；且R1G为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取 代的CVd2环烷基。
14. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基 团取代卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)； 且RK)为任选被一个或多个以下基团取代的芳基羟基、氧代基、卤 素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低 级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。
15. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(Rn)); 乂3不存在; Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、 鞋基或低级烷氧基取代);且R10为任选被一个或多个面素取代的芳基。
16. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-丽-Z3(Rio); Xg不存在； Z3不存在或为烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取代 卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)；且1110为 任选被一个或多个烷基取代的杂环基。
17. 权利要求1的方法，其中9位和X4R4之间的虚线不存在； X4不存在或为低级亚烷基；且R4为氢或任选在一个或多个位置^l卤素取代的芳基。
18. 权利要求1的方法，其中9位和X4R4之间的虚线存在；&不存在；且R4为任选芳基上一个或多个位置被卣素取代的CH-芳基。
19. 权利要求l的方法，其中Xs不存在，且Rs不存在。
20. 权利要求l的方法，其中所述化合物选自式(Ia)化合物x3r3x4R4 *iRi(la)或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xi不存在； X3不存在或为低级烷叉基；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，& 不存在或为低级亚烷基，且R4为氢或任选在一个或多个位置被卣素取 代的芳基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，且R4为CH-芳 基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；R!选自氢、芳基或 CVd2环烷基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；R3 为-C(0)扁Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(Rk)); 为杂环基； Rs为任选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳基；R,o为芳基、C3-C12 环烷基或杂环基；其中芳基或Crd2环烷基各自任选被一个或多个卤 素、烷基或羰基烷氧基取代；Z,不存在；Z2为烷基；且Z3不存在、 为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、鋒基或低级烷 氧基取代)。
21. 权利要求20的方法，其中X,不存在；X3不存在或为低级烷 叉基；当9位与X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷 基，且R4为氢或任选在一个或多个位置被卣素取代的芳基；当9位与X4R4之间的虚线存在时，X4不存在且R4为CH-芳基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；Ri选自氢、芳基或C3-Q2环烷基，其 中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代；R3为-S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(R一； R8为任选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳 基；R,o为芳基或(VC2环烷基，其中芳基或CVd2环烷基各自任选 被一个或多个卣素、烷基或羰基烷氧基取代；Z2为烷基；且Z3不存在 或为烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基 取代)。
22.权利要求1的方法，其中所述化合物选自1) 1-环己基-4,5,6,7,8,9-六氬-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 (1，3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；2) l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 (金刚烷-l-基曱基)-酰胺；3) l-环戊基-4，5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 (金刚烷-l-基曱基)-酰胺；4) l-环己基-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑-3-曱酸 (l-金刚烷-l-基-乙基)-酰胺；5) (2^)-[9-(3-氯-节基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡 唑-3-基]-乙烯磺酸[(15>1-苯基-乙基]-酰胺；6) (9W)-(3-氯-千基)-4，5，6，7，8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(l A)-2-羟基-l -苯基-乙基]-酰胺；7) (9i^H3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(1"-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺；8) (97 *)-(3-氯-千基)-4,5,6，7,8,9-六氢-111-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(15>2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺；9) (9P)-(3-氯-千基)-4,5,6,7，8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(15>2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺；10) (9S"-(3-氯-千基)-4,5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(l "-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-酰胺；11) (9i "-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡唑 -3-曱酸[(li )-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-酰胺；12) (9^K3-氯-亚节基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡 唑-3-曱酸[(LR)-l-苯基-乙基]-酰胺；13) (9司-(3-氯-亚千基)-4，5,6，7，8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡 唑-3-甲酸[(lQ-l-苯基-乙基]-酰胺；14) (9巧-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛间四烯并吡 唑-3-甲酸[(1。-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺或15) (9司-(3-氯-亚苄基)4，5,6,7，8，9-六氢-lH-环辛间四烯并吡 唑-3-曱酸[(l"-2-羟基-l-苯基-乙基]-酰胺。
23. 权利要求1的方法，其中所述CB2受体介导的疼痛为慢性或 急性疼痛。
24. 权利要求23的方法，其中所述CB2受体介导的疼痛为术后、 炎性或神经病性或由损伤或年龄所致疼痛。
25. 权利要求23的方法，其中所述CB2受体介导的疼痛为中枢 或外周路径介导的疼痛状态，该疼痛状态否则难以表征，且将从CB2 受体激动剂的治疗中受益。
26. 权利要求24的方法，其中所述CB2受体介导的疼痛为选自以下的炎性疼痛骨关节炎；类风湿性关节炎；头痛；偏头痛；牙痛； 分娩；痛经；间质性膀胱炎；周围神经炎；粘膜炎；手术疼痛；运动 损伤性疼痛；创伤；癌性疼痛；纤维肌痛；胰腺炎；肠炎；蜂窝织炎； 骨折；术后肠梗阻；肠易激综合征；炎性肠病引起的疼痛；节段性回 肠炎；溃疡性结肠炎；胆嚢炎；烧伤；晒伤；由有毒的蛇咬伤、蜘蛛 咬伤或昆虫叮伤引起的疼痛以及由无毒的蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫叮 伤引起的疼痛。
27. 权利要求24的方法，其中所述CB2受体介导的疼痛、为选自 以下的神经病性疼痛化疗性神经病、AIDS相关性神经病、糖尿病 性神经病和疱渗后纟中经痛。
28. 权利要求1的方法，其中权利要求1化合物的所述有效量为 约O.OOlmg/kg/天至约300 mg/kg/天。
29. 权利要求1的方法，其中权利要求13化合物的所述有效量为 约0.001mg/kg/天至约300 mg/kg/天。
30. 权利要求1的方法，其中权利要求14化合物的所述有效量为 约0.001mg/kg/天至约300 mg/kg/天。
31. 权利要求1的方法，所述方法还包括给予所述受试者联合产 品和/或疗法，该联合产品和/或疗法包含有效量的权利要求1的化合 物和治疗剂。
32. 权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在 有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受体介导的疼痛。
33. 权利要求32的用途，其中所述CB2受体介导的疼痛为慢性 或急性疼痛。
34. 权利要求32的用途，其中所述CB2受体介导的疼痛为术后、 炎性或神经病性或由于损伤或年龄导致的疼痛。
35. 权利要求32的用途，其中所述CB2受体介导的疼痛为中枢 或外周路径介导的疼痛状态，该疼痛状态否则难以表征，且将从CB2受体激动剂的治疗中受益。
36. 权利要求34的用途，其中所述CB2受体介导的疼痛为选自 以下的炎性疼痛骨关节炎；类风湿性关节炎；头痛；偏头痛；牙痛； 分娩；痛经；间质性膀胱炎；周围神经炎；粘膜炎；手术疼痛；运动 损伤性疼痛；创伤；癌性疼痛；纤维肌痛；胰腺炎；肠炎；蜂窝织炎； 骨折；术后肠梗阻；肠易激综合征；炎性肠病引起的疼痛；节段性回 肠炎；溃疡性结肠炎；胆嚢炎；烧伤；晒伤；由有毒的蛇咬伤、蜘蛛 咬伤或昆虫叮伤引起的疼痛以及由无毒的蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫叮 伤引起的疼痛。
37.权利要求34的用途，其中所述CB2受体介导的疼痛为选自 以下的神经病性疼痛化疗性神经病、AIDS相关性神经病、糖尿病 性神经病和疱渗后神经痛。
全文摘要
本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者有效量的式(I)化合物或其形式，其中X₁R₁、X₂R₂、X₃R₃、X₄R₄和X₅R₅如文中所定义。
文档编号A01N43/56GK101677555SQ200880016252
公开日2010年3月24日 申请日期2008年2月27日 优先权日2007年3月21日
发明者C·M·弗洛尔斯, K·P·帕夫利克, M·J·马切拉格, M·夏 申请人:詹森药业有限公司