稳定的非水性浇泼组合物的制作方法

专利名称：：稳定的非水性浇泼组合物的制作方法稳定的非水性浇泼组合物
背景技术：
：为控制绵羊、牛以及包括山羊、猪、马等的其它动物上的体外寄生虫，通常的作法为采用含有一或多种活性成份的浇泼调配物局限性局部施用。浇泼调配物通常为液体且通常以线或点的形式施加到动物体外，其接着发挥作用以保护动物的体外表面免遭诸如虱、羊蜱蝇(ked)、螨类、壁虱、蝇类等体外寄生虫侵害。理想地，当将浇泼调配物局部地施加到局限区域时，活性成份在动物体表上迁移，以保护其整个体外表面区域。一般用于浇泼组合物中的活性成份包括杀外寄生虫药，诸如杀螨剂。双甲脒(Amitraz)(—种颇有价值的兽医产品)可有效对抗对杀螨剂的其它化学种类有抗性的壁虱品系。双甲脒在毛发和绒毛上也具有足够持久性以控制寄生壁虱的所有阶段。双甲脒的独特驱逐作用引起壁虱自宿主动物快速縮回口器并且掉落。有效壁虱控制结合有效杀外寄生虫控制或杀内寄生虫控制在健康农业动物和家养动物的饲养、繁殖和关养中非常合乎需要。然而，不幸地是，双甲脒在具有反应性羟基的载剂(诸如，醇、二醇、水等)存在下为化学上不稳定的。这一特征已限制含有双甲脒的兽医学组合物以及尤其含有双甲脒和至少一种其它杀寄生虫剂的兽医学组合物的发展，此归因于双甲脒在含有反应性羟基的载剂中的不稳定性与多种杀寄生虫剂在不含有反应性羟基的载剂中的不可溶性。此外，大环内酯(尤其莫西菌素(moxidectin))为特别难以调配的化合物。诸如分子大小和缺乏取代糖部分等因素致使所述分子呈亲脂性且不可溶于用于常规调配物中的多种溶剂中。因此，两种尤其困难的化合物在单一调配物中的组合尤其困难。此外，可接受的局部调配物必须足够易于施加，在降雨期间不会被冲掉，在湿的动物上保留功效，在合理时间内变干而不损及动物外表，在动物表皮上为温和的，对动物皮肤无刺激性，并且在动物的正常活动(诸如，暴露于太阳和水)中维持其对动物的有效性。最希望组合物将在具有至少足够的活性持续时间的调配物中提供活性成份，以免需要频繁再施加。因此，本发明的一目标为提供一种含有双甲脒和至少一种其它杀寄生虫化合物(尤其莫西菌素)的浇泼杀寄生虫兽医学组合物，其为稳定、耐水的，且其展示每一种活性成份的高度功效。本发明的另一目标为提供一种预防、治疗和控制恒温动物寄生虫感染或侵染的方法。本发明的一特征在于所提供的组合物在寄生虫的广泛范围内提供改良的长时间功效。根据下文阐述的具体实施方式，本发明的其它目标和特征将变得更显而易见。
发明内容本发明提供一种稳定抗寄生虫非水性的浇泼组合物，其包含有效量的双甲脒和至少一种其它杀寄生虫化合物中的每一者和不具有活性羟基的载剂系统。所述其它杀寄生虫化合物优选为大环内酯，更具体来说，为莫西菌素。在一较为特别的实施例中，组合物包含稳定剂。还提供一种治疗和控制寄生虫感染和侵染的方法以及一种制备兽医学杀寄生虫浇泼组合物的方法。根据以下具体实施方式，本发明的其它目标、特征和优点将变得显而易见。然而，应了解，在指出本发明的优选实施例时，具体实施方式和特定实例仅以说明的方式而给出，这是因为根据此具体实施方式，在本发明的精神和范畴内的各种改变和修改对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见。具体实施例方式经常利用含有活性羟基的高极性载剂(诸如，水、醇、二醇等等)来制备浇泼组合物，此因为所述载剂与动物皮肤、皮和/或毛发相容，且其能够溶解相对高浓度的活性成份。含有双甲脒作为活性成份之一的局部兽医学组合物由于双甲脒对抗多种壁虱(包括对其它杀寄生虫活性剂具有抗性的壁虱)的有效和持续活性而为非常合乎需要的。迄今为止，含有双甲脒和其它杀寄生虫化合物的兽医学组合物己因双甲脒在含有活性羟基的载剂或赋形剂存在下的不稳定性而受到限制。当将双甲脒添加到已知的商业浇泼大环内酯调配物(诸如，US6,514,951中关于莫西菌素所述的调配物)中时，所得组合物不稳定。意外地是，现已发现双甲脒和考少一种其它杀寄生虫化合物(尤其莫西菌素)可通过采用包含不含羟基的溶剂和稳定剂的载剂系统来调配于稳定的无刺激性浇泼组合物中。所述组合物优选实质上不含水。在一特定实施例中，溶剂包含辛酸/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、矿物油或其组合。因此，在一优选实施例中，本发明提供一种局部兽医学杀寄生虫组合物，其包含如本文所概述的载剂系统和有效量的双甲脒和莫西菌素中200880015213.4本发明的浇泼组合物宜为宿主动物良好耐受的，无恶臭，能够良好且快速地在动物身体上散布，且容易经由所治疗动物的皮或皮肤被吸收。另一益处在于所述组合物在湿的皮肤或皮上保留功效且防止冲掉。在一实施例中，组合物为兽医学杀寄生虫组合物。更具体来说，不含羟基的溶剂包含芳香族溶剂。更具体来说，不含羟基的溶剂包含C7-C,2芳基烷烃。在另一实施例中，不含羟基的溶剂包含矿物油或辛酸/癸酸三甘油酯或其组合。在另一实施例中，不含羟基的溶剂包含十四烷酸异丙酯。在另一实施例中，不含羟基的溶剂包含芳香族烃、辛酸/癸酸三甘油酯和十四垸酸异丙酯的混合物。在本发明的另一实施例中，组合物包含不含羟基的溶剂、稳定剂、莫西菌素和双甲脒，其中稳定剂为双-2,6-二异丙基苯基碳化二亚胺。本发明的一方面提供一种包含不含羟基的溶剂、稳定剂和双甲脒的组合物；其中(a)所述组合物包含大环内酯；或(b)所述不含羟基的溶剂包含约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和0%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯；且其限制条件为所述组合物实质上不含含羟基的溶剂。在另一实施例中，组合物包含(a)大环内酯。更具体来说，大环内酯为莫西菌素；或者，大环内酯为伊维菌素(ivermectin)。在另一实施例中，组合物包含(b)，其中所述不含羟基的溶剂包含约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和约1%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯。本发明的另一方面提供一种包含不含羟基的溶剂、稳定剂、莫西菌素和双甲脒的组合物。在另一实施例中，组合物包含伊维菌素。本发明的另一方面提供一种兽医学杀寄生虫组合物，其包含(a)约1%至约5%w/v的双甲脒；(b)约0%至约3%w/v的莫西菌素；(c)约0%至约15%w/v的稳定剂；(d)约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；(e)约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和(f)约0%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯。更具体来说，组合物包含约0.01%至约2%w/v的莫西菌素。更具体来说，莫西菌素是以约0.1%至约1%w/v存在。另一实施例进一步包含伊维菌素。在另一实施例中，芳香族溶剂基本上由C7-d2芳基烷烃(例如，甲苯、二甲苯、异丙苯和/或偏三甲苯)组成。在另一实施例中，双甲脒是以约1%至约3免w/v存在。在另一实施例中，芳香族溶剂是以约12%至约18%w/v存在。在另一实施例中，辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合是以约25%至约65%w/v存在。在另一实施例中，辛酸/癸酸三甘油酯是以约25%至约65呢w/v存在。在另一实施例中，十四烷酸异丙酯是以约5%至约10%w/v存在。在另一实施例中，稳定剂为双-2,6-二异丙基苯基碳化二亚胺。更具体来说，双-2，6-二异丙基苯基碳化二亚胺是以约1%至约5%w/v存在。另一实施例进一步包含粘度调节剂。更具体来说，所述粘度调节剂为聚丁烯聚合物。另一实施例进一步包含约5-15%辛酸十六酯。另一实施例包含选自由以下组成的群组的赋形剂染料、抗微生物剂和抗氧化剂或其混合物。更具体来说，组合物包含抗氧化剂Tenox22。本发明的另一方面提供一种兽医学杀寄生虫组合物，其包含(a)约1%至约5%w/v的双甲脒；(b)约0.1%至约15%w/v的稳定剂；(c)约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；(d)约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和(e)约2%至约15%w/v的十四垸酸异丙酯。更具体来说，组合物包含约0.01%至约2%w/v的莫西菌素。更具体来说，莫西菌素是以约0.1%至约1%w/v存在。在另一实施例中，组合物进一步包含伊维菌素。在另一实施例中，芳香族溶剂基本上由C7-d2芳基垸烃(例如，Aromatic100)组成。在另一实施例中，芳香族溶剂(例如，石油)是以约12%至约18呢w/v存在。在另一实施例中，双甲脒是以约1%至约3%w/v存在。在另一实施例中，辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合是以约25%至约65%w/v存在。更具体来说，辛酸/癸酸三甘油酯是以约25%至约65%w/v存在。在另一实施例中，十四烷酸异丙酯是以约5%至约10%w/v存在。在另一实施例中，稳定剂为双-2，6-二异丙基苯基碳化二亚胺。更具体来说，双-2，6-二异丙基苯基碳化二亚胺是以约1%至约5%w/v存在。在另一实施例中，本发明组合物进一步包含粘度调节剂。更具体来说，所述粘度调节剂为聚丁烯聚合物。在另一实施例中，所述粘度调节剂为IndopolH1900。在另一实施例中，本发明组合物进一步包含选自由以下各物组成的群组的赋形剂染料、抗微生物剂和抗氧化剂或其混合物。在另一实施例中，组合物包含小于1%w/v的水或小于0.5%w/v的水或小于0.25%w/v的水。在另一实施例中，组合物中的稳定剂为可混溶的稳定剂。本发明的另一方面提供一种治疗和控制恒温动物寄生虫感染或侵染的方法，其包含向所述动物局部投与包含不含羟基的溶剂、稳定剂、莫西菌素和双甲脒的组合物。或者，本发明的一态样提供一种治疗或控制恒温动物寄生虫感染或侵染的方法，其包含向所述动物局部投与不含羟基的溶剂、稳定剂和双甲脒；其中(a)所述方法进一步包含投与大环内酯；或(b)所述不含羟基的溶剂包含约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和0%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯。更具体来说，所述方法不对所述动物投与含羟基的溶剂。在另一实施例中，所述组合物是以浇泼形式投与。在另一实施例中，所述动物是选自由猪、牛、马和绵羊组成的群组。在另一实施例中，所述外寄生虫感染或侵染是由壁虱、虱、羊蜱蝇、螨类或蝇类引起。在另一实施例中，所述外寄生虫感染或侵染是由壁虱引起。本发明的另一方面提供一种包含局部投与的不含羟基的溶剂、稳定剂、莫西菌素和双甲脒的组合物，其用于治疗和控制恒温动物寄生虫感染或侵染。本发明的另一方面在制备用于治疗和控制恒温动物寄生虫感染或侵染的药剂的过程中提供一种包含局部投与的不含羟基的溶剂、稳定剂、莫西菌素和双甲脒的组合物。双甲脒的有效量可为约1.0-5.0%w/v，任选地，其与至少一种其它杀寄生虫化合物一起共占总组合物的约1.0-10.0%w/v。举例来说，双甲脒可以约0.5-3.0%w/v、优选1.0-2.5%w/v存在，且其它杀寄生虫化合物可以约0.01至2.0%w/v、优选0.1至1.0%w/v、更优选0.5%w/v存在。其它杀寄生虫化合物的有效量可根据化合物的效能、施加方法、宿主动物、目标寄生虫、侵染程度等因素而变化。当应用于本发明的任何实施例时，适用于本发明组合物中的代表性杀寄生虫化合物包括大环内酯，诸如莫西菌素、米尔贝月亏(milbemycinoxime)、阿维菌素(abamectin)、多拉菌素(do腦ectin)、伊维菌素、塞拉菌素(selamectin)或依普菌素(eprinomectin):甲壳质合成抑制剂，包括苯甲酰苯脲(benzoylphenylurea)，诸如除虫脲(diflubenzuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、伏虫脲(teflubenzuron)、双苯氟脲(novaluron)、啶蜱脲(fluazuron)等等；拟保幼激素，诸如烯虫酯(methoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、苯氧威(fenoxycarb)等等；拟除虫菊酯杀昆虫剂，诸如氯菊酯(permathrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、a-氯氰菊酯等等；苯基吡唑杀昆虫剂，诸如氟虫腈(fipronil):有机磷酸酯杀昆虫剂，诸如毒虫畏(chlorfenvi叩hos)、二嗪磷(diazinon)、马拉硫磷(malathion)、特丁硫磷(terbufos)等等；肟胺基甲酸酯杀昆虫剂；半卡巴腙(semicarbazone),诸如節虫威(endoxcarb)或氛氣虫踪(metaflumizone);批虫淋(imidacloprid);等等；优选为大环内酯，更优选为莫西菌素或伊维菌素。对于与双甲脒一起使用来说，莫西菌素由于其杀寄生虫活性的互补模式以及其与不含活性羟基的载剂的化学相容性和在所述载剂中的溶解性而为尤其优选的。如本文所用的"不含羟基的溶剂"指一或多种物质的溶液，所述物质均不含游离羟基。含羟基溶剂包括水、醇、二醇、cromadolPMP等。优选的不含羟基的溶剂的实例包括芳香族溶剂(例如，二甲苯、异丙苯、甲苯)、十四垸酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、y-己内酯、N,N-二乙基-间甲苯酰胺、乙酸l-甲氧基-2-丙酯、DMSO。在整个本说明书和权利要求书中使用的术语"载剂"包括载剂掺合物，亦即一种以上物质的混合物。如本文所用的术语"w/v"表示重量/体积，且术语"mg/kg"表示每公斤体重的毫克数。如本文所用的术语"稳定剂"是指一种可防止或减少本发明组合物中其它成份降解、反应性或相互作用的物质。优选地，稳定剂为一种显示其可溶于组合物中的"可溶稳定剂"。优选地，本发明的稳定剂诸如通过充当水净化剂来防止或减少双甲脒降解。本发明的稳定剂的一实例为抗水解剂，诸如2,6-二异丙基苯基碳化二亚胺(Stabaxo1⑧)。如本说明书和权利要求书中所用，术语"约"表示在统计学上有意义的范围内的值。此类范围通常可在给定值或范围的20%内，更通常在10%内，且甚至更通常在5%内。术语"约"所涵盖的容许偏差视所研究的特定系统而定，且可易于为所属领域的技术人员所了解。如本文所用的术语"实质上不含"意谓所讨论的物质(如果存在的话)是作为附带杂质，以小于1%存在于组合物中。优选地，本发明组合物"实质上不含"羟基化溶剂(例如，水或cromadol)，所述羟基化溶剂以小于1%w/v、更优选小于0.5%w/v存在。辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合可以约10-75.0%w/v、优选25-65%w/v的量存在于本发明组合物中。十四烷酸异丙酯可以约2-15%w/v、优选约5-10呢w/v、更优选约10%w/v的量存在。除不具有活性羟基的载剂系统、双甲脒和第二杀寄生虫剂外，本发明的浇泼组合物也可包括一或多种其它成份。合适的其它成份的实例为稳定剂，诸如碳化二亚胺；抗氧化剂；分散剂；防腐剂；粘着促进剂；活性增溶剂；粘度调节剂，诸如聚丁烯聚合物；UV阻断剂或吸收剂；着色剂；表面活性剂，包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂；和常规用于兽医学局部组合物中的赋形剂。举例来说，稳定剂(诸如碳化二亚胺，亦即二-(2，6-二异丙基苯基)碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺等等或其混合物)可以约O-15%w/v、优选0-10呢w/v、更优选约1-5%w/v的量存在于本发明组合物中。粘度调节剂(诸如，聚丁烯聚合物)可以约0-20%w/v、优选约5-15%w/v、更优选约10%w/v的量存在于本发明组合物中。在一实施例中，本发明组合物可进一步包含芳香族溶剂，诸如C7-d2芳基烷烃溶剂混合物，诸如Aromatic150、Aromatic100(由埃克森美孚(Exxon-Mobil)制造)等等或其混合物。芳香族溶剂可以约5.0-20%w/v、优选约12-18%w/v、更优选约15%w/v的量存在于本发明组合物中。诸如染料、抗微生物剂、抗氧化剂或其混合物的赋形剂可包括在本发明组合物中。适用于本发明中的所述赋形剂的量在约0或0.0005%至2.0%w/v范围内。待要添加到组合物中的其它试剂包括UV吸收化合物、光稳定剂、粘度调节剂、增稠剂、增味剂或制止素、维生素、粘着剂、香料、除臭剂、生理学上或皮肤病学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或佐剂。本发明的稳定的兽医学浇泼杀寄生虫组合物允许活性成份的高稳定性和相当高的效能，且展示对宿主动物的皮肤/皮/毛发无刺激。因此，本发明提供一种治疗和控制恒温动物寄生虫感染或侵染的方法，其包含向所述动物局部投与包含载剂系统(包含辛酸/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、矿物油或其组合)和有效量的双甲脒和至少一种其它杀寄生虫化合物中的每一者的组合物。适于使用本发明组合物和方法治疗的恒温动物包括猪、牛、绵羊、马、山羊、骆驼、水牛、驴、黄鹿、驯鹿、犬、猫等等，优选为猪、牛、马或绵羊，更优选为牛或绵羊。适于通过本发明的方法治疗的外寄生虫感染或侵染包括虱、羊蜱蝇、螨类、壁虱、蝇类等等。在实际实践中，本发明组合物可以每公斤宿主动物体重所需活性成份毫克数的剂量率投与。适用于本发明方法的剂量率将视投药模式、宿主动物物种和健康状况、目标寄生虫、感染或侵染程度、繁殖生境、其它杀寄生虫化合物的效能等因素而变化。一般来说，约0.5-3.0mg/kg的双甲脒的剂量为合适的，且在其它杀寄生虫化合物为大环内酯(诸如，莫西菌素或伊维菌素)的状况下，约0.01-1.0mg/kg的大环内酯、优选2.5mg/kg的双甲脒和0.5mg/kg的大环内酯的剂量为合适的。所述剂量可尤其适用于大型动物，诸如猪、牛、马或绵羊。本发明还提供一种制备兽医学浇泼杀寄生虫组合物的方法，其包含将一部分辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合与十四烷酸异丙酯、双甲脒和第二杀寄生虫剂混合以形成第一溶液；以及用任选含有溶解的聚丁烯聚合物的剩余辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合处理所述第一溶液以形成第二均匀溶液，任选地，使所述均匀溶液通过固体脱水剂。适用于本发明的方法中的杀寄生虫化合物包括大环内酯，诸如阿维菌素、多拉菌素、伊维菌素、塞拉菌素、依普菌素、莫西菌素或米尔贝肟；甲壳质合成抑制剂，包括苯甲酰苯脲，诸如除虫脲、氟虫脲、伏虫脲、双苯氟脲、啶蜱脲等等；拟保幼激素，诸如烯虫酯、烯虫乙酯、百利普芬、苯氧威等等；拟除虫菊酯杀昆虫剂，诸如氯菊酯、氯氰菊酯、a-氯氰菊酯等等苯基吡唑杀昆虫剂，诸如氟虫腈；有机磷酸酯杀昆虫剂，诸如毒虫畏、二嗪磷、马拉硫磷、特丁硫磷等等；躬胺基甲酸酯杀昆虫剂；吡虫啉；半卡巴腙，诸如茚虫威或氰氟虫腙；等等，优选为大环内酯，更优选为莫西菌素或伊维菌素。适用于本发明的方法中的固体脱水剂包括可用于自溶液吸收和去除痕量水的任何常规固体试剂，例如硅胶、硫酸镁、硫酸钠、木炭、分子筛等等，优选为分子筛，更优选为4A分子筛。为了更清楚地理解本发明，下文阐述以下实例。此等实例仅具说明性，而不应理解为以任何方式限制本发明的范畴或基本原理。实际上，根据下文所述的实例和上文描述，除本文中所示和所述外的本发明的各种修改将为所属领域的技术人员所显而易见。所述修改也意欲属于随附权利要求书的范畴内。除非另外说明，否则所有份数均为重量份。在以下实例中，使用下文所述的成份。功能__商品名称，制造商___溶剂Aromatic100，埃克森美孚芳香族烃*抗氧化剂TenoX22**，伊士曼化学公司(Eastman专利产品ChemicalCo.)粘度调节剂IndopolH1900,英力士寡聚物部(INEOS聚丁烯聚合物Oligomers)稳定剂Stabaxoll,莱茵化学集团公司(RheinChemie双-2,6-二异丙基-苯基碳Group)化二亚胺载剂Miglyol812，沙索化学公司(SASOLChemie)辛酸/癸酸三甘油酯*Aromatic100⑧的组成C9-C10芳香族物_名称浓度溶剂石脑油(石油)，轻芳香族物约100%异丙苯<4%偏三甲苯(1，2，4-三甲基苯)<35.0%二甲苯2-4%**Tenox22⑧的组成(约)20%叔丁基-4-羟基-苯甲醚(BHA)、6%叔丁基氢醌(TBHQ)、4%柠檬酸和载剂溶剂(植物油、丙二醇、甘油酯和/或乙醇(QS))。实例1杀寄生虫浇泼组合物的制备组份描述ABCD%w/v%w/v%w/v%w/v双甲脒2.52.52.52.5莫西菌素0.50.5——伊维菌素一—0.50.5Aromatic10015151515IPM*10101010IndopolHI90010101010StabaxolI—5.0——Miglyol812qs承氺—矿物油—qs***十四烷酸异丙酯**足以获得总共100%w/v的量制备方法将Aromatic100、十四烷酸异丙酯和一部分miglyol或矿物油的混合物在氮气下用莫西菌素或伊维菌素和双甲脒连续处理；持续搅拌，直至溶解完成。在另一容器中，在5(TC-6CTC下将IndopolH1900溶于剩余部分的miglyol或矿物油中且冷却到室温。将含有双甲脒的第一溶液用IndopolH11900溶液处理且搅拌直至均匀。将所得均匀溶液通过活化4A分子筛床。实例2杀寄生虫浇泼组合物的制备使用基本上与上文实例1中所述相同的程序，制备下文所示的组合物。组份描述ABCDEF%w/v%w/v%w/v%w/v%>w/v%w/v双甲脒2.52.52.52.52.52.5莫西菌素0.50.50.50.50.50.5Aromatic100151515151515IPM*1010—101010IndopolHI900101010101010辛酸十六酯——10———StabaxolI———1.03.0—Miglyol—qs承氺qs**ne***矿物油qs——————*十四烷酸异丙酯**Miglyol812，其量足以获得总共100%w/v***Miglyol840，其量足以获得总共100%w/v实例3比较性浇泼组合物的制备根据US6,514,951制备下文所示的组合物，其中例外为将双甲脒添加到完成的调配物中并且搅拌所得混合物直至均匀。组份描述A_%w/v双甲脒2.5莫西菌素-伊维菌素0.5Aromatic10015Tenox220.05CrodamolPMP*10IndopolHI90010Miglyol812qs**WPG-2十四烷基醚丙酸酯**足以获得总共100%w/v的量实例4杀外寄生虫浇泼组合物的制备组份描述A%w/vB%w/v0.5c%w/v0.5151010qs*150.051010qs料B%w/vC%w/vD%w/v15双甲脒3.02.53.03.0Aromatic10015151515Tenox22—--0.5—IPM*10101010IndopolH190010101010Stabaxoll--5.03.01.0Miglyol812qs**qs**qs**—矿物油--qs***十四烷酸异丙酯**足以获得总共100%w/v的量船她将Aromatic100、十四烷酸异丙酯和一部分miglyol或矿物油的混合物在氮气下用双甲脒处理；持续搅拌，直至溶解完成。在另一容器中，在50'C-6(TC下将Ind叩olHl卯O溶于剩余部分的miglyol或矿物油中并且冷却到室温。将含有双甲脒的第一溶液用IndopolH1900溶液处理且搅拌直至均匀。所得均匀溶液通过活化4A分子筛床。实例5杀外寄生虫浇泼组合物的制备使用基本上与上文实例4中所述相同的程序，制备下文所示的组合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*十四烷酸异丙酯**足以获得总共100%w/v的量实例6比较性浇泼组合物的制备根据US6,514,951制备下文所示的组合物，其中例外为将双甲脒添加到完成的调配物中且搅拌所得混合物直至均匀。组份描述ABC_%w/v%w/v%w/v双甲脒1^"~3.03.0Aromatic100151515Tenox220,05—0.05CrodamolPMP*101010IndopolH1900101010Miglyo1812qs氺承qs峙qs輯APPG-2十四垸基醚丙酸酯**足以获得总共100%w/v的量实例7测试浇泼组合物的稳定性的比较评估在此评估中，将实例2和3中制备的测试组合物在25'C和5(TC下储存8周。如与0时间相比，定期分析样品的活性％。结果示于以下表I中。表I浇泼组合物的稳定性的比较储存25°C本发明实例2B比较实例3B莫西菌素％双甲脒％莫西菌素％双甲脒％4W跳6100.999.097.48W100.6100.199.496,212W100.4100.797.693.22W99.098.097.291.04W98,495.394.183.58W93.187.783.371.9如自上文表I中所示的数据可见，实例2B的组合物(实质上不含含羟基的溶剂)比实例3B的组合物(含有含羟基的溶剂(CrodamolPMP*))储存稳定。实例8测试浇泼组合物的稳定性的比较评估在此评估中，将实例2和3中制备的测试组合物在25t:和60%相对湿度与40'C和20%相对湿度下储存26周。如与0时间相比，定期分析样品的活性％。结果示于以下表II中。表II浇泼组合物的稳定性的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>测试组合物功效的评估法A.在此评估法中，从一组51只牛中选出8只感染全环硬蜱(IxodesHolocyclus)(麻痹壁虱(paralysistick))的动物。第1组中的牛接受安慰剂处理且充当阴性对照组。在第0天，处理组接受每10公斤1mL调配物的剂量的实例6A。从尾部底部到肩隆部局部地施加所述调配物。随后在第7天、第14天、第21天和第28天将壁虱施加到动物。处理后3天以及再次侵染后3天，每天计数壁虱。根据生存力(活的、健康的/有病的/死的)评估壁虱。在3天后去除壁虱，以减少壁虱性麻痹的可能性。接受调配物6A的组在处理后72小时具有85.7%的壁虱功效。对在第7天和第14天附着的壁虱，获得完全功效(100%)。对于在第21天和第28天附着的壁虱，功效分别下降到79%和50%。B.针对澳大利亚犊牛上的全环硬蜱(麻痹壁虱)，测试调配物2F。将重量介于43.5与71.5kg之间且年龄介于21与49天之间的22只小乳牛用于所述研究中。将麻痹壁虱施加于动物，然后开始试验。存在三个处理组A组为未处理的对照组；B组为竞争性产品阳性对照组；C组经0.5%莫西菌素/2.5%双甲脒以每10公斤体重1mL的用量处理。在第0天，经处理的组接受每10公斤1mL调配物的剂量的上述调配物。从尾部底部到肩隆部局部地施加所述调配物。随后在第7天、第14天、第21天和第28天将壁虱施加到动物。处理后3天以及再次侵染后3天，每天计数壁虱。根据生存力(活的、健康的/有病的/死的)评估壁虱。在3天后去除壁虱，以减少壁虱性麻痹的可能性。接受上述调配物的组在处理后72小时具有97.7%的壁虱功效。对在第7天、第14天和第17天附着的壁虱，获得完全功效(100%)。经过第22天和第24天功效降低。权利要求1.一种兽医学杀寄生虫组合物，其包含不含羟基的溶剂、稳定剂和双甲脒(amitraz)；其中(a)所述组合物包含大环内酯；或(b)所述不含羟基的溶剂包含约5％至约20％w/v的芳香族溶剂；约10％至约75％w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和0％至约15％w/v的十四烷酸异丙酯；且其限制条件为所述组合物实质上不含有含羟基的溶剂。2.如权利要求1所述的组合物，其包含(a)所述大环内酯，其中所述大环内酯为莫西菌素(moxidectin)。3.如权利要求2或3所述的组合物，其包含约0.1%至约3%w/v的莫西菌素。4.如权利要求3所述的组合物，其包含约0.1呢至约2呢w/v的莫西菌素。5.如权利要求4所述的组合物，其中莫西菌素是以约0.1%至约1%w/v存在。6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其中所述不含羟基的溶剂包含芳香族溶剂、辛酸/癸酸三甘油酯、矿物油、十四烷酸异丙酯、辛酸十六酯或粘度调节剂中的至少一者。7.如权利要求1或6所述的组合物，其包含(a)所述大环内酯，其中所述大环内酯为伊维菌素(ivermectin)。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物，其包含约0.1%至约15%w/v的稳定剂。9.如权利要求l至8中任一权利要求所述的组合物，其中所述稳定剂为可溶性稳定剂。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述稳定剂为双-2,6-二异丙基苯基碳化二亚胺。11.如权利要求10所述的组合物，其中双-2,6-二异丙基苯基碳化二亚胺是以约1%至约5%w/v存在。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的组合物，其包含约1%至约5%w/v的双甲脒。13.如权利要求12所述的组合物，其包含约l呢至约3呢w/v的双甲脒。14.如权利要求1至14中任一权利要求所述的组合物，其中所述不含羟基的溶剂包含约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和约1%至约15%w/v的十四垸酸异丙酯。15.如权利要求14所述的组合物，其包含约5%至约15%的十四烷酸异丙酯。16.如权利要求14所述的组合物，其包含约10%的十四烷酸异丙酯。17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的组合物，其中所述芳香族溶剂基本上由C7-d2芳基烷烃组成。18.如权利要求1至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述芳香族溶剂是以约12%至约18%w/v存在。19.如权利要求1至18中任一权利要求所述的组合物，其中所述辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合是以约25%至约65%w/v存在。20.如权利要求19所述的组合物，其中辛酸/癸酸三甘油酯是以约25%至约65%w/v存在。21.如权利要求1至20中任一权利要求所述的组合物，其包含小于0.5%的水。22.如权利要求1至21中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含粘度调节剂。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述粘度调节剂为聚丁烯聚合物。24.如权利要求1至23中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含约5-15%的辛酸十六酯。25.如权利要求1至24中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含选自由以下组成的群组的赋形剂染料、抗微生物剂和抗氧化剂或其混合物。26.如权利要求1至25中任一权利要求所述的组合物，其包含(a)约1%至约5%w/v的双甲脒；(b)约0.1%至约3%w/v的莫西菌素；(C)约1%至约15%W/V的稳定剂；(d)约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；(e)约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和(f)0%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯。27.—种治疗或控制恒温动物寄生虫感染或侵染的方法，其包括向所述动物局部投与不含羟基的溶剂、稳定剂和双甲脒；其中(a)所述方法进一步包含投与大环内酯；或(b)所述不含羟基的溶剂包含约5%至约20%w/v的芳香族溶剂；约10%至约75%w/v的辛酸/癸酸三甘油酯或矿物油或其组合；和0%至约15%w/v的十四烷酸异丙酯。28.如权利要求27所述的方法，其中所述局部投与步骤包含投与所述动物的浇泼溶液。29.如权利要求27所述的方法，其中所述动物选自由猪、牛、马和绵羊组成的群组。30.如权利要求27所述的方法，其中所述寄生虫感染或侵染是由壁虱、虱、羊蜱蝇、螨类或蝇类引起。31.如权利要求27所述的方法，其中所述寄生虫感染或侵染是由壁虱引起。32.如权利要求1至26中任一权利要求所述的组合物，其用于治疗或控制恒温动物寄生虫感染或侵染。33.—种如权利要求1至26中任一权利要求所述的组合物的用途，其用于制备用以治疗或控制恒温动物寄生虫感染或侵染的药剂。全文摘要本发明涉及一种稳定的抗寄生虫非水性浇泼杀寄生虫组合物，其包含有效量的双甲脒(amitraz)、任选的大环内酯、稳定剂和不具有活性羟基的载剂系统。文档编号A01P7/02GK101677541SQ200880015213公开日2010年3月24日申请日期2008年6月4日优先权日2007年6月5日发明者中建·杰里·翁,伊莎贝拉·盖尔斯卡,罗伯特·布鲁斯·阿尔布莱特,道格拉斯·鲁格,雅各布·艾伦·祖潘申请人:惠氏公司