专利名称：维生素k3衍生物/ nsa的制剂的制作方法
维生素K3衍生物/NSA的制剂本发明披露了高度稳定的配制有烟酰胺(NA)的维生素K3衍生物颗粒，其中NA形成物理保护层(连续的和非连续的)，从而形成高度稳定的维生素K3衍生物颗粒，以及他们的生产方法。在动物饲料行业中维生素K3(2-甲基-1，4-萘醌(2-methyl-l， 4-naphthochinone)；甲萘醌)衍生物被用作一种配料。对维生素K3衍生物不断地进行研究，以获得更稳定的维生素。在20世纪40年代在市场上推出的MSB(甲萘醌亚硫酸氢钠) 具有相对较低的稳定性。到了 50年代，由MSB，NaHSO3和水组成的亚硫酸氢盐复合物，即 MSBC，提供了一种新的产品形式。该产品的稳定性略高，但不足以保证4-6个月的存储时间。在20世纪60年代，发现被取代的嘧啶和甲萘醌亚硫酸氢钠的加成物(如2-羟基-4， 6- 二甲基-嘧啶鐺-甲萘醌亚硫酸氢盐或MPB)，相较于MSB (美国专利3328169)，在高湿度和高温度下呈现出了更高的稳定性。在20世纪70年代，发现当MSB与烟酰胺反应(而不是在MPB的情况下其与2-羟基_4，6-二甲基-嘧啶反应)，所获得的有机亚硫酸氢钠加成物(烟酰胺甲萘醌亚硫酸氢盐或MNB)也是维生素K3的一种稳定形式，并且具有惰性成份被维他命活性的化合物(美国专利4577019和英国专利2025976)取代的优势。在所有这些专利所提供的实施例中，每摩尔MSB与1至3摩尔烟酰胺反应以沉淀出1摩尔MNB (其中含有1摩尔甲萘醌和1摩尔烟酰胺)。这种过量使用烟酰胺的唯一原因是为了增加沉淀物的产量。然而，现有技术中并没有启示表明，过量的NA可用于最终MNB 产物的组合物的改性，该MNB产物是通过化学反应获得，在该化学反应中，MSB中分子的钠离子被质子化的烟酰胺分子所取代，并且形成MNB，该MNB由于很低的水溶解度而淅出。最终MNB产物是由理论配比(stoechiometric)的化学反应产生，该反应中MSB分子中的钠离子被质子化烟酰胺分子取代。使用过量的烟酰胺，同时也增加了 MNB的形成，其由于很低的溶解度而淅出。MNB是目前市场上最稳定的产品，例如，专用于肉鸡粒料。然而，即使在这制粒过程中(80°C，高湿度)，仍有50%的MNB被分解。尽管MNB被认为是最稳定的产品，即使在含有氯化胆碱的预混料的情况下，存储6个月后的预混料中K3含量不超过其原始量的70%，如在图2所示(数据来自M.科埃略，第13届佛罗里达州反刍动物营养年会论文集，127-145 页(M. Coelho, Proceedings 13th Annual Florida Ruminant NutritionSymposium, pp 127-145))。根据现有技术中，稳定性问题通过在饲料中添加额外的维生素K3以确保最低的 K3浓度而得到解决。然而，这导致了额外的费用。美国专利5128151披露了用生理耐受的有机或无机酸来改善MSB的稳定性。该方法的缺点之一是使用的保护剂没有维他命活性。事实上，使用没有维他命活性的外源性化合物作为添加剂是，MPB作为在动物饲料中的K3来源的使用呈持续性下降趋势的主要因素。另一方面，MNB的使用上升的趋势主要是由于这一事实，即MPB中的外源性惰性化合物 (无维他命活性)被维他命活性的B3烟酰胺所取代。维生素B3和维生素K3 (用MSB或MNB 表示)推荐量的对比表明，根据动物物种的不同重量比在2和20之间变动(见图3)。
可以看出，含有过量B3的制剂作为保护剂表现出了额外的优势，它可以在任何情况下作为需要添加到预混料中的维生素B3源。MNB或MSB与烟酰胺(NA) —起和/或卡巴克洛(carbazochrome) (CSS)联合添加到除草剂以及他们的惰性支持物的混合物，在现有技术中(日本专利公开S58-206505)已有报道。该专利的目的就是要确保除草剂在播散后能和维生素K3和/或烟酰胺和/或卡巴克洛一起共存，以便尽可能地减少除草剂对接触到除草剂的不同水生物种的毒性作用。因此，该在先技术所披露的内容的目标既不是在任何固体混合物中增加维生素K3衍生物的稳定性，也不是由所建议的组合物制备的制剂种类，该组合物的成分足以在维生素K3衍生物周围形成保护屏障，以增加其在例如饲料预混合等恶劣环境下，或比如制丸等极端的操作条件下的稳定性。事实上，维生素K3衍生物(MNB或MSB)和烟酰胺的混合物保持液态形式(溶解在除草剂中)，该混合物已被注入载体丸粒中。通过这种方式，添加烟酰胺不会对 MNB或MSB在稳定性方面施加任何保护作用。相比之下，根据本发明的制剂的特征是，除其他外，过多的NA通过形成保护维生素K3的物理屏障从而对维生素K3衍生物赋予了更高的稳定性，尤其是在甚至如MNB等稳定形式的维生素K3也缺乏所需稳定性(见图2)的固体混合物中。这个物理屏障是连续的或不连续的层形式，通过降低维生素K3衍生物暴露在稳定性应力因素(stability stress factors)下的表面积从而赋予维生素K3衍生物更高的稳定性。影响维生素在预混料、制丸和存储中稳定性的典型应力因素是温度、湿度、氧化还原反应和光。这些因素中的一些对于一些维生素Κ3衍生物以及NA稳定性的影响见下表1 (参 1 《Keeping Current(KC 9804), Vitamins in pet food》，BASF Corporation,1998))
权利要求
1.配制有烟酰胺(NA)的维生素K3衍生物颗粒，其中，NA在维生素K3衍生物颗粒上形成物理保护层。
2.根据权利要求1所述的配制有烟酰胺(NA)的维生素K3衍生物颗粒，其中，所述颗粒的大小至少为50 μ m，优选为100和400 μ m之间，最优选是200和350 μ m之间。
3.根据权利要求1和/或者2所述的配制有烟酰胺(NA)的维生素K3衍生物颗粒，其中，所述维生素K3衍生物选自MNB、MBP、MSBC和MSB。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的产品，其中，所述维生素K3衍生物/NA的质量比在2/1和1/100之间，优选是在1/1和1/10之间。
5.制备根据权利要求1-3中任一项所述的配制有NA的维生素K3衍生物颗粒的方法， 其包括下列步骤a)把NA、维生素K3衍生物和水混合；和b)烘干步骤a)中的混合物；条件是在步骤a)和b)中，未使用有机或无机酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，混合后水分的去除是在喷雾干燥机或喷雾造粒机中进行的。
7.根据权利要求5中所述的方法，其中，所述混合和制备是在高剪切造粒机中进行的， 干燥是在对流式或者接触式干燥机中进行的。
8.根据权利要求5中所述的方法，其中，所述方法是磨、揉、干燥和碎的组合。
9.根据权利要求5到8中至少一项所述的方法，其中，所述维生素K3衍生物/NA的质量比在2/1和1/100之间，优选是在1/1和1/10之间。
全文摘要
本发明披露了高度稳定的配制有烟酰胺(NA)的维生素K3衍生物颗粒，其中NA形成物理保护层(连续的和非连续的)，从而形成高度稳定的维生素K3衍生物颗粒，以及其生产方法。
文档编号A23K1/16GK102480996SQ201080037415
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月3日 优先权日2009年8月5日
发明者亚历山大·利布, 卡米亚卜·阿穆斯贾, 斯蒂芬·纳普 申请人:隆萨有限公司