专利名称：：维生素e油纳米乳制剂与制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种强抗氧化剂，尤其涉及一种维生素E油纳米乳制剂与制备方法。
背景技术：
：维生素E是仅由光合生物合成的一类脂溶性的强抗氧化剂。一般是从植物油(大豆、菜籽、棉籽、米糠、玉米、葵花籽、红花籽等油)精炼过程中脱臭馏出物中提取。早在20世纪6070年代，研究者就通过放射性同位素标记技术研究a-生育酚的生物合成，到80年代已基本上阐明高等植物的a-生育酚生物合成途径及其在叶绿体中的合成位点。光合生物通过一系列的酶促反应合成a-生育酚。目前市场出售的维生素E制剂的主要剂型有片齐U、软胶囊、粉齐U、注射液这四种剂型。维生素E主要用于抗衰老、预防习惯性流产、先兆流产、绝经期综合征等。也可用于肌萎縮、肌营养不良、肝炎、肝硬化、冠心病的辅助治疗。近年来随着维生素E的研究进展，对其作用机理的探索不断深入，临床应用范围日益扩大，对心血管疾患、消化系统疾病、眼科疾患、肿瘤、泌尿生殖系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病及抗衰老等均有一定疗效。当药物达到血液系统时，经典的药物剂型(如片剂、软膏、注射剂)不能调整药物在体内的行为(分布和消除)。此时药物根据其化学结构决定其理化特性从而影响其生物特性(组织和血浆蛋白亲和性、膜受体亲和力和对酶生物转化的敏感性等)。现代生物药剂学和药代动力学研究已证明当给药体系的粒子在小于200nm时，即纳米药物给药系统，给药体系的吸收和运转基质将发生质的改变。纳米药物能够改善药物吸收、改变药物体内过程，使药物具有缓释靶向性等特点，能够提高药物的疗效，减少不良反应，而药物生产将实现低成本、高效率、自动化和大规模。现已有维生素E片剂、胶丸、注射液、粉剂，但是针对脂溶性维生素而言，将维生素E制备成纳米乳剂不但可以增加药物稳定性，还可以提高药物的生物利用度与疗效和增加淋巴耙向性。
发明内容本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种维生素E油纳米乳制剂与制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种维生素E纳米乳剂，该乳剂中含有下列含量的组分:维生素E0.150g/L，乳化剂2100g/L，辅助乳化剂180g/L，余量为溶媒剂。进一步地，维生素E优选为0.530g/L，乳化剂优选为580g/L，辅助乳化剂优选为250g/L，余量为溶媒剂。进一步地，所述乳化剂为吐温-80、泊洛沙姆和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种的混合；所述助乳化剂为正丁醇、丙二醇和甘油中的一种或几种的混合；所述溶媒为水和乙醇中的一种或两种的混合。进一步地，所述维生素E纳米乳剂还含有添加剂，该添加剂选自抗氧化剂、抑菌剂及防腐剂中的一种或几种；所述抗氧化剂选自茶多酚，植酸，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酉旨、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸。进一步地，所述维生素E纳米乳剂还含有pH调节剂，该pH值调节剂选自氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺。—种上述维生素E纳米乳剂的制备方法，包括如下步骤(1)制备维生素E初乳剂将乳化剂和助乳化剂搅拌均匀，然后在搅拌过程中加入维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量溶媒剂，搅拌，使完全溶解。(2)按需加入pH调节剂和各添加剂，用溶媒补充至全量，得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米乳剂。(3)过滤将所得纳米乳剂经0.22iim的滤膜过滤。本发明的有益效果是(1)本发明纳米乳剂中90X的乳粒粒径不超过200nm，较佳地不超过20nm，其平均粒径大都达到0.02ym(20nm)，近于透明的乳剂。0.02Pm左右的乳滴属于动力学稳定的乳剂，本维生素E纳米乳剂能经受高压灭菌(121°C，20分钟)，灭菌后乳剂的含量无明显变化。(2)药物通过纳米药物给药系统实现主动靶向给药是纳米给药系统的主要应用之一。本维生素E纳米乳剂的平均粒径在20nm左右，纳米级的乳粒进入体内后被细胞吞噬形成胞引吸收，是的药物更易到达病灶细胞，更好的发挥疗效，同时降低药物对正常组织或细胞的毒副作用。(3)本发明的维生素E纳米乳剂，其平均粒径在20nm左右的乳粒有效的解决了制剂的物理稳定性和维生素E油的化学稳定性，降低了它们的毒副作用和不良反应，提高了药物的治疗效果。图1为本发明维生素E纳米乳剂实施例的电位测定结果图；图2为本发明维生素E纳米乳剂实施例的粒径测定结果图。具体实施例方式本发明的维生素E纳米乳齐U，其中乳剂中90%的乳粒粒径不超过200nm;较佳地，不超过150nm;更佳地，不超过100nm。较佳地，该乳粒的平均粒径不超过100nm，一般在1060nm范围，大都为2030nm左右。本发明的维生素E纳米乳剂，含有下列含量的组分维生素E0.015%，乳化剂0.210%，辅助乳化剂0.18%，该含量是以每100mL纳米乳剂中所含各组分的克数为计，溶媒剂补齐至100%体积。本发明纳米乳剂中更优选维生素E0.053%，乳化剂0.58%，辅助乳化剂0.25%。乳化剂是指分子结构上含有亲水、亲油的基团，在外力的作用下能将油、水两相分散成乳剂。本发明优选为吐温_80、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、或其混合物。辅助乳化剂是指能协助乳化剂乳化油、水两相，同时又能是粒径变得更微小，整个乳化剂体系更稳定的物质。本发明优选正丁醇、丙二醇、甘油、或其混合物。本发明所述的溶媒系符合药用规格的各种水，如注射用水、纯水等，或乙醇，或水与乙醇的混合物，其在处方中还可作为乳剂的水相及稀释剂。当然，根据需要，还可在维生素E纳米乳剂中加入各种添加剂，如pH值调节剂氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺；如抗氧化剂选自茶多酚，植酸，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；如作为不灭菌的口服或外用制剂时需加入的抑菌剂对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸。本发明维生素E纳米乳剂的制备方法，包括如下步骤a.维生素E初乳剂制备步骤将适量乳化剂和助乳化剂搅拌均匀，然后在较高速搅拌下加入适量维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量溶媒，搅拌，使完全溶解。b.按需加入pH调节剂和各添加剂，调节初乳的pH在7.0左右，用溶媒补充至全量，得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米级乳剂。c.过滤步骤将步骤b所得纳米乳剂经0.22iim的滤膜过滤，以除去较大粒径的杂质。当然，本发明制备方法也可采用任何现有用于制备纳米乳剂的设备及工艺。以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。实施例11)准确称取6.75g吐温-80，2.25g甘油，恒温搅拌器上将乳化剂和助乳化剂搅拌均匀；2)在较高速搅拌下加入lg维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量纯水，搅拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7.0;4)用纯水补充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米级乳剂；5)纳米乳剂经0.22iim的滤膜过滤，滤液灌于合适的棕色瓶中，压盖封装，即得。实施例21)准确称取5.6g吐温-80，1.4g甘油，恒温搅拌器上将乳化剂和助乳化剂搅拌均匀；2)在较高速搅拌下加入lg维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量纯水，搅拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7.0;4)用纯水补充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米级乳剂；5)纳米乳剂经0.22iim的滤膜过滤，滤液灌于合适的棕色瓶中，压盖封装，即得。实施例31)准确称取4g吐温-80，2g甘油，恒温搅拌器上将乳化剂和助乳化剂搅拌均匀；2)在较高速搅拌下加入lg维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量纯水，搅拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7.0;4)用纯水补充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米级乳剂；5)纳米乳剂经0.22i！m的滤膜过滤，滤液灌于合适的棕色瓶中，压盖封装，即得。实施例4按照实施例2的处方制备维生素E纳米乳剂，测定电位和粒径，结果见图12。逐渐稀释5、10、50、100、200倍并测量粒径，结果表1，显示纳米乳剂稀释后其粒径变化不明显，可见稀释对纳米乳的粒径大小影响不大。动态光散射粒度仪(MalvernZetasizer-3000HS，英国)。表1:纳米乳稀释后的粒径大小<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例5按照实施例2的处方制备维生素E纳米乳剂进行影响因素和稳定性考察，结果表明本品在高压灭菌(120°C)，高温(60°C，40°C)，常温(30°C，25°C)条件下及光照(45001x士5001x)条件下各IO天的影响因素试验。结果见表26。Agilent1100高效液相色谱仪(在线脱气机、VWD紫外检测器、柱温箱)。表2:12(TC加热对纳米乳中VE含量的影响(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表6:VE纳米乳强光影响因素试验5d10d批号vitamin0d/%content/%content/%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。权利要求一种维生素E纳米乳剂，其特征在于，该乳剂中含有下列含量的组分维生素E0.1～50g/L，乳化剂2～100g/L，辅助乳化剂1～80g/L。余量为溶媒剂。2.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，维生素E优选为0.530g/L，乳化剂580g/L，辅助乳化剂:250g/L。余量为溶媒剂。3.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述乳化剂为吐温-80、泊洛沙姆和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种的混合。4.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述助乳化剂为正丁醇、丙二醇和甘油中的一种或几种的混合。5.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述溶媒为水和乙醇中的一种或两种的混合。6.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述维生素E纳米乳剂还含有添加剂，该添加剂选自抗氧化剂、抑菌剂及防腐剂中的一种或几种。7.如权利要求6所述的纳米乳剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自茶多酚，植酸，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸。8.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述维生素E纳米乳剂还含有pH调节剂，该pH值调节剂选自氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺。9.一种权利要求1所述维生素E纳米乳剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)制备维生素E初乳剂将乳化剂和助乳化剂搅拌均匀，然后在搅拌过程中加入维生素E油，继续搅拌形成乳白色初乳，再加入适量溶媒剂，搅拌，使完全溶解。(2)按需加入pH调节剂和各添加剂，用溶媒补充至全量，得到微乳白色至近于透明带乳光的纳米乳剂。(3)过滤将所得纳米乳剂经0.22i！m的滤膜过滤。全文摘要本发明公开了一种维生素E油纳米乳制剂与制备方法，维生素E纳米乳制剂由维生素E、乳化剂、助乳化剂和溶媒剂组成；本发明的维生素E纳米乳剂，其平均粒径在20nm左右的乳粒有效的解决了制剂的物理稳定性和维生素E油的化学稳定性，降低了它们的毒副作用和不良反应，提高了药物的治疗效果。文档编号A61K31/355GK101703468SQ20091015493公开日2010年5月12日申请日期2009年11月30日优先权日2009年11月30日发明者张萍,王成润,胡建鸿,金一申请人:浙江大学