液晶纳米制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了几种液晶纳米制剂及其制备方法。液晶纳米制剂包括液晶纳米粒、液晶纳米粉和液晶纳米凝胶等制剂。其中纳米粒制剂的制备方法为：将适量的表面活性剂、脂质材料和一种与水互溶的有机溶剂混合均匀，减压挥去有机溶剂后加入水相，经超声、孵化、高速剪切或高压均质等方式使之均匀分散，即得。液晶纳米粉制剂是由液晶纳米粒经物理吸附制备而成。液晶纳米凝胶则是在纳米粒中添加适量的凝胶基质及其它辅料经自由溶胀或其他处理得到。本发明提供的三种辣椒碱液晶纳米制剂具有较好的缓释作用，相比传统制剂稳定性更好、经皮渗透速率更快、刺激性更小。本发明提供的三种辣椒碱液晶纳米制剂制备方法简单、质量稳定易控，适合批量生产。
【专利说明】液晶纳米制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及液晶纳米粒、液晶纳米粉以及液晶纳米凝胶制剂。【背景技术】[0002]纳米技术作为近年来研究的热点，已经在医药领域展示了其广泛的应用前景，具有材料本身无毒性、能增加药物的溶解度、改善药物的吸收并提高生物利用度等优点，越来越受到医药行业的关注。
[0003]液晶纳米粒作为纳米粒中的一种，是一种长程有序、短程无序的分子聚合体，是指一定浓度的两亲性脂质分散在水溶液中自组装成含双连续水区和脂质区，先自发形成热力学稳定的脂质，再重组成具有各种形状和结构的液晶体系。该体系是以液晶晶格为结构单元，在空间上三维延伸，属于双连续的网络结构，即脂质双分子层扭折成具有三维、循环排列和最小表面积特点的紧密结构。生命体系中，如细胞膜和生物器官都含有类似液晶的有序排列。液晶纳米粒能够包封各种不同极性和剂量的药物，具有多样化的药物包裹性，且具有能包封、保护药物和促进药物吸收作用、热力学稳定等特点，因而也可以减少药物的不良反应。
[0004]液晶纳米粉制剂即是在液晶纳米粒的基础上经由物理吸附等处理得到的粉状制剂。液晶纳米粉制剂不仅具有液晶纳米粒制剂的诸多优点，还具有粉针剂的稳定易保存的特点；另外液晶纳米粉制剂在体表经轻度按压后即可转变为液体状态，非常利于涂抹吸收。
[0005]液晶纳米凝胶制剂则是在液晶纳米粒的基础上添加凝胶基质并经过溶胀等处理得到的一种透明凝胶状半固体。液晶纳米凝胶制剂与传统凝胶相比对药物的包合能力更强，粘度适中方便涂抹且具有良好的缓释作用。
[0006]辣椒碱是一种机制独特的长效镇痛剂，具有比阿司匹林、吗啡更有效的镇痛作用，且不具成瘾性，具有良好的开发应用前景。国外应用辣椒碱单方或复方软膏剂等制剂已有20余年历史，广泛用于各种关节疼痛、顽固性神经痛、浅表疼痛症候群和炎症等疾病的治疗。辣椒碱难溶于水，具有高度的肝首过效应及非常短的半衰期，透皮给药途径是辣椒碱合适的给药方式。但是，辣椒碱具有很强的皮肤刺激性，在用药部位可出现皮肤灼烧感、刺痛感及潮红，在一定程度上限制了辣椒碱的临床应用。
[0007]纳米技术在辣椒碱方面的应用也逐渐被人们所关注，目前有关液晶纳米技术在辣椒碱制剂方面的应用报道较少。目前有报道辣椒碱立方液晶凝胶剂由甘油单油酸酯:水为70:30的基质制备而成[彭新生等，中国中药杂志.2010,35(3):3123-3126]。该液晶凝胶剂中甘油单油酸酯辅料用量较高。本发明提出了更加利于涂抹吸收且经济成本相对较低的液晶纳米粒、液晶纳米粉以及液晶纳米凝I父等制剂。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供几种具有较好的渗透性，能减少药物在用药部位的刺激性，提闻患者的用药依从性的辣椒喊液晶纳米制剂液晶纳米粒制剂、液晶纳米粉制剂以及液晶纳米凝胶制剂。
[0009]本发明的技术方案概述如下:
辣椒碱液晶纳米粒制剂，用下述方法制成:(I)按质量百分比称取:0.001%~5%辣椒碱，0.1%~90%脂质材料以及0%~90%表面活性剂，溶解于有机溶剂中，得到辣椒碱和辅料的混合溶液；(2)将步骤(1)制备的混合溶液经旋转蒸发后，加入质量浓度为1%~99%的双蒸水，经过超声，孵化，高速剪切，高压均质方式之中至少一种处理得到液晶纳米粒制剂。
[0010]所述步骤(1)为:按质量百分比称取:0.025%~1.0%的辣椒碱，0.2%~5%的脂质材料，0.05~5 %的表面活性剂，50%~99 %的水相。
[0011]所述脂质材料为甘油单油酸酯、一反油酸甘油酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂、聚乙二醇磷脂、植烷三醇、甘油单硬脂酸酯至少一种。
[0012]优选后，所述脂质材料为含质量百分比0.5%~3%的甘油单油酸酯(丹麦Danisco 公司)。
[0013]所述表面活性剂为表面活性剂中的一种或几种的混合物，选自:泊洛沙姆407 (德国BASF公司)，泊洛沙姆188，十六烷基硫酸钠、吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油至少一种。
[0014]优选后，所述表面活性剂为含质量百分比0.1%~2%的泊洛沙姆407。
[0015]辣椒碱液晶纳米粉制剂，其特征是用下述方法制成:(I)按质量百分比称取:权利要求3-6之一的辣椒碱液晶纳米粒80%~99%，吸附载体纳米二氧化硅0.1%~20% ; (2)将两组分经旋涡混合器以及恒温振荡器处理并混合均匀即得。
[0016]优选后，所述辣椒碱液晶纳米粒为85%~95%，纳米二氧化硅为5%~15%。
[0017]辣椒碱液晶纳米凝胶制剂，其特征是用下述方法制成:(1)按质量百分比称取:权利要求3-6之一的辣椒碱液晶纳米粒80%~99%，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆940至少一种0.1%~10%;(2)将各组分混合均匀，加入甘油少量，充分搅匀、润湿，放置过夜，使之充分溶胀，加入PH调节剂调节pH值。
[0018]优选后，所述辣椒碱液晶纳米粒为90%~99%，卡波姆940为1%~10%。
[0019]所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或者三乙醇胺。
[0020]优选后，所述pH调节剂为质量百分比0.5%~5%的三乙醇胺。
[0021]由于辣椒碱液晶纳米粒是热力学稳定体系，但粘度方面稍显不足，因此在一般情况下，还可以在液晶纳米粒制剂的基础上制备出更加稳定且利于涂抹吸收的液晶纳米粉制剂和液晶纳米凝胶制剂。
[0022]辣椒碱液晶纳米粉制剂只需将成型的液晶纳米粒制剂经由物理吸附处理即可获得。辣椒碱液晶纳米凝胶制剂只需将成型的液晶纳米粒制剂和凝胶基质混合均匀，让高分子材料充分溶胀，放置过夜，即可形成液晶纳米凝胶体系。为加快制备速度，可将所得混合物用搅拌机或者玻棒进行搅拌。
[0023]本发明的辣椒碱液晶纳米粒制剂粒径分布均匀，包封率良好且具有较好的经皮渗透性能；辣椒碱液晶纳米粉制剂外观性能良好，非常利于涂抹吸收；辣椒碱液晶纳米凝胶粘度适中外观性能稳定，具有较好的缓释作用。这三种辣椒碱液晶纳米制剂在经皮渗透速率方面较上市的辣椒碱软膏均有不同程度的增强，且都能有效减小辣椒碱的皮肤刺激性，生产过程简单，质量稳定易控。【具体实施方式】
[0024]下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0025]实施例1
辣椒碱液晶纳米粒制剂，用下述方法制成
精密称取处方量的辣椒碱提取物、甘油单油酸酯(GM0)、泊洛沙姆407 (F127)，溶于15mL无水乙醇中，超声3min至完全溶解,于60°C恒温水浴中减压旋蒸IOmin,挥尽溶剂,迅速加入双蒸水50mL，超声IOmin后，置于60°C水浴中孵化15min，趁热于一定转速下高速剪切2次，每次lmin，置于冰水浴中直至完全冷却，得到液晶纳米粒粗分散体系。室温下用高压均质机进行均质处理，迅速冷至室温，得辣椒碱液晶纳米粒制剂。
[0026]实施例2
辣椒碱液晶纳米粒包封率的测定
分别采用不同的方法测定辣椒碱液晶纳米粒的包封率及方法回收率，具体方法包括:
(I)低温高速离心法:取辣椒碱液晶纳米粒适量，置于EP管中，于18000r/min转速下低温冷冻离心，分离液晶纳米粒和游离模型药辣椒碱。
[0027](2)透析袋法:移取透析介质30 mL置于透析袋外，纳米粒和透析介质各I mL于透析袋内，混合均匀，透析一 定时间后，吸取透析袋外液，0.22μπι滤膜过滤，采用HPLC法测定游离的辣椒碱的浓度C&ee ;另取未透析的纳米粒溶液lmL，置于IOmL容量瓶，甲醇破乳定容后采用上述HPLC法测定纳米粒溶液中总药物浓度Ctotal。包封率计算公式如下:
包封率=[(Ctotal X IO-Cfree X 32) / (Ctotal XlO)] X 100%
(3)超滤离心法:精密移取辣椒碱液晶纳米粒0.4 mL，置超滤离心管中离心15 min,转速为4000 r.mirT1，取续滤液，HPLC测定续滤液中辣椒碱浓度C1,另取上述辣椒碱液晶纳米粒溶液lmL，置于IOmL容量瓶，甲醇破乳定容后采用上述HPLC法测定纳米粒溶液中总药物浓度C2。包封率计算公式如下:
包封率=[(C2 X IO-C1) / (C2 XlO)] X 100%
(4)葡聚糖凝胶法:精密移取辣椒碱液晶纳米粒lmL，置于葡聚糖凝胶柱中(20cmX 1.5cm),双蒸水洗脱，分离液晶纳米粒和游离辣椒碱，采用HPLC法分别测定辣椒碱的浓度，并计算包封率。
[0028]结果表明，采用超滤离心法测定辣椒碱液晶纳米粒的方法回收率最高，达到101.08%，符合包封率测定的要求。
[0029]表1实施例2包封率测定方法回收率的考察
【权利要求】
1.液晶纳米制剂，其特征在于:其包括液晶纳米粒制剂、液晶纳米粉制剂以及液晶纳米凝胶制剂，其中液晶纳米粒制剂主要由以下几种原辅料组成，其重量组分为:
2.液晶纳米制剂，其特征在于以辣椒碱为模型药并对制剂进行相关评价。
3.辣椒碱液晶纳米粒制剂，其制备方法为:(I)按质量百分比称取:0.001%~5%辣椒碱，0.1%~90%脂质材料以及0%~90%表面活性剂，溶解于有机溶剂中，得到辣椒碱和辅料的混合溶液；(2)将步骤(1)制备的含药混合溶液经旋转蒸发后，加入质量溶度为1%~99%的双蒸水，经过超声，孵化，高速剪切，高压均质方式之中至少一种处理得到辣椒碱液晶纳米粒制剂。
4.根据权利要求3所述的辣椒碱液晶纳米粒制剂，其特征在于所述步骤(1)按质量百分比称取:0.025%~1.0 %的辣椒碱，0.2 0Z0~5%的脂质材料，0.05~5%的表面活性剂，50%~99%的水相。
5.根据权利要求3所述的辣椒碱液晶纳米粒制剂，其特征在于所述脂质材料为甘油单油酸酯、一反油酸甘油酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂、聚乙二醇磷脂、植烷三醇、甘油单硬脂酸酯至少一种，优选后，其所述脂质材料为含量质量百分比0.5%~3%的甘油单油酸酯。
6.根据权利要求3所述的辣椒碱液晶纳米粒制剂，其特征在于所述表面活性剂为泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，十六烷基硫酸钠、吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油至少一种，优选后其所述表面活性剂为含质量百分比0.1%~2%的泊洛沙姆407。
7.辣椒碱液晶纳米粉制剂，其特征是用下述方法制成:(1)按质量百分比称取权利要求3-6之一的辣椒碱液晶纳米粒80%~99%，吸附载体纳米二氧化硅0.1%~20% ; (2)将两组份经旋涡混合器以及恒温振荡器处理并混合均匀即得。
8.根据权利要求7所述的辣椒碱液晶纳米粉制剂，其特征是所述辣椒碱液晶纳米粒为85%~95%，纳米二氧化硅为5%~15%。
9.辣椒碱液晶纳米凝胶制剂，其特征是用下述方法制成:(I)按质量百分比称取权利要求3-6之一的辣椒碱液晶纳米粒80%~99%，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆940至少一种0.1%~20% ; (2)将各组分混合均匀，加入甘油少量，充分搅匀、润湿，放置过夜，使之充分溶胀，加入氢氧化钠或者三乙醇胺等PH调节剂调节pH值。
10.根据权利要求9所述的辣椒碱液晶纳米凝胶制剂，其特征是所述液晶纳米粒为90%~99%，卡波姆940为1%~10% ;所述pH调节剂为质量百分比0.5%~5%的三乙醇胺。
【文档编号】A61K9/06GK103505420SQ201210218953
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】陈丽华, 朱卫丰, 王森, 管咏梅, 吴德智, 蔡佳, 周冬生 申请人:江西中医学院