专利名称：：一种纳米口服制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于中药制药领域，具体涉及一种纳米口服制剂及其制备方法。
背景技术：
：纳米中药主要是指运用纳米技术制造的，粒径小于ioo纳米的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。生物机体对药物的吸收、代谢是一个复杂的过程，中药制剂产生的药理效应不能仅仅归之于药物特有的化学组成还与该制剂的物理状态密切相关。因此，改变药物制剂的物理状态是新药研制的一种有效方法。在改变物理状态方面，改变药物的单元尺寸是十分有效的。当颗粒尺寸进入纳米量级时由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现出新奇的物理化学和生物学特性。这就是应用纳米技术于中药研究可能使药物活性和生物利用度提高乃至产生新的特性依据所在。纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性，例如中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中药理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、计量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题。目前，纳米技术在中药研究中存在的问题也不能忽视的。一.纳米中药的制备困难我国虽已制备一些纳米级的中药，可是由于中药品种繁多，成分复杂，不同的成分由于其作用部位、作用机制及作用缓急的不同而要求其粒径大小、载体成分及给药剂量均有可能不同。同时纳米中药应该有它自己的一套质量标准，使其生产规范化；二.纳米中药的毒副作用药物制成纳米微粒，其物理性质和化学性质均发生了显著的变化，这些变化对人体是否有毒副反应均未有有关的研究报道。但由于纳米材料的特殊性，除了可穿透皮肤，还会进入细胞器内，是否会直接参与或作为催化剂扰乱机体正常的化学反应，均未见有关报道。此外，纳米中药还可以通过机体的屏障系统，那它是否会影响中枢神经系统，精子的生成及其活力、胎儿的发育等，这些问题均无法回避；三.中药在纳米级粉碎后，纳米微粒表面积变大，由于纳米微粒表面的活性使他们很容易团聚在一起，这给纳米微粒的收集及其药效的稳定性带来很大的困难。现代中药的研究就是要在继承中药传统的基础上，充分利用现代科技手段，使中药具有先进的生产工艺和现代剂型，做到"有效、安全、可控"，将纳米技术应用于中药领域是现代中药发展的重要方向之一。纳米中药一般不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级，而是针对组成中药方剂的某味药的有效部位甚至是有效成分进行纳米技术加工处理，赋予传统中药以新的功能，如提高生物利用度，增强靶向性；降低毒副作用；呈现新的药效，拓宽原药的适应证；丰富中药的剂型选择；减少用药量，节省中药资源等。同传统中药相比，纳米中药具有以下特点①提高了药物的利用度，减少用药量。②增强药物的靶向性。③具有缓释功能，将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可能使中药具有缓释作用。④呈现新的药效，拓宽原药适应症，中药加工至纳米尺寸时，由于其量子尺寸等效应导致其物理、化学特性的改变，从而可使中药呈现出新功能。⑤丰富中药的剂型选择，提升传统给药途径。多件纳米中药的专利，但其申请的大部分都是中药原料药进行纳米粉碎，其专利实用性不强。目前纳米中药的研究主要集中于利用纳米技术对少数成分比较明确的单体有效成分进行纳米处理制成纳米制剂，或将原料药直接粉碎成纳米级，对大部分中药的纳米制剂研究还很少，主要是因为中药有效成分和有效部位特别是中药复方中有效部位本身就是一个"黑匣子"，中药中真正起药理作用的有效成分或有效部位研究本身就是一个难题，而且由于中药成分比较复杂，所以将其制备成纳米制剂需要克服的困难较多，因此，中药纳米制剂及技术是医药科研工作者的重要研究课题。康莱特注射液是由注射用薏苡仁油与注射用大豆磷脂、注射用甘油制备的乳剂，康莱特注射液是通过作用于肿瘤细胞的G2/M期，阻滞肿瘤细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，影响癌基因的表达，调节细胞因子水平以及逆转多药耐药等多方面的作用，高效抑杀癌细胞，控制肿瘤生长和抗肿瘤转移，达到肿瘤治疗的目的《康莱特注射液抗癌作用机理研究进展》李大鹏，中药新药与临床药理2001年3月第12巻第2期。虽然对康莱特注射液的抗肿瘤作用机理作了一些的研究，但是在抑制肿瘤血管形成，抑癌基因的影响及对肿瘤生物学行为的影响其抗肿瘤机制仍亟待继续深入的、系统的进行研究；康莱特注射液与0.9°/。氯化钠注射液并无配伍禁忌,而在临床中康莱特注射液滴注后给予0.9%氯化钠注射液冲管时引起刺激性血管性疼痛率高，排除个体差异后，可能与制备过程中薏苡仁酯和薏苡内脂溶解不全产生衍生物有关，因此需要研究新的康莱特制备工艺解决其副作用。查阅文献和专利，未检索到纳米口服制剂的资料。
发明内容基于上述原因，我们经过长期的实验研究，将薏苡仁油与药用载体组合，制备成纳米口服制剂，从而加深了其治疗癌症作用；将薏苡仁油与表面活性剂、助表面活性剂组合，制备成注射纳米乳，与康莱特注射乳剂比较副作用更低、稳定性更好、药理作用更强。本发明在于提供一种纳米康莱特的口服制剂；本发明还在于提供一种纳米口服制剂的制备方法；本发明还在于提供纳米口服制剂的应用；本发明通过以下技术方案实现的。1.一种纳米口服制剂，其特征在于其组成为薏苡仁油8—12重量份，表面活性剂28~60重量份、助表面活性剂16—36重量份；其中纳米口服制剂纳米乳粒径为10~100纳米2.根据权利要求1所述的一种纳米口服制剂的制备方法，其特征为取表面活性剂、助表面活性剂与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至40—8(TC薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟10000—20000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至40—8(TC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。3.根据权利要求1所述的纳米口服制剂在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。表面活性剂选自聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇配单棕桐酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和蔗糖脂肪酸酯中的一种或其中几种的复合物。助表面活性剂为中短链脂肪醇，选自正戊醇、正辛醇和正十二醇中的一种或它们的复合物。本发明纳米口服制剂还可以通过下面方法进行制备康莱特纳米技术方法一取薏苡仁油、乳化剂和脂质，在通氮气条件下加热至80土5'C，在搅拌条件下加入相同温度甘油和poloxamer188的水溶液，制成粗乳，在80士5。C通氮气条件下用高压乳匀机载41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成主药混悬液。方法二取薏苡仁油，脂质和丙酮加入容器中，超声使充分溶解，加入乳化剂，微热使溶成有机相，另取助乳化剂泊络沙姆F-68溶于水中，构成水相，将有机相在(1000r/min)搅拌下注入75士2。C水相中，继续加热搅拌4h，使有机融媒完全蒸发并使体系浓缩，将所得的半透明体系搅拌下(1000r/min)快速溶解于0-2'C的水相，继续搅拌2h，即得混悬液。方法三取薏苡仁油，溶于30%—70%乙醇中；将脂质中一种或多种溶于烷烃，混合搅拌均匀；将乙醇溶解物和垸烃溶解物混合，放入旋转刮膜蒸发仪，控制压力0.1—0.2个大气压，去除有机溶剂至尽，将蒸馏物放入密闭容器中进行超声处理，得到混悬液。本发明所用的脂质如脂肪酸甘油酯类(包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三窬酸甘油酯、WitepsolW35、WitepsolH35、WitepsolH42、单硬脂酸甘油酯)及脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)等；本发明所用的乳化剂如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等)、泊洛沙姆、聚山梨醇、胆酸盐、四丁酚醛等；制剂制备取上述纳米乳，按照口服制剂的常规要求制备成药物制剂。二、质量标准检测依据根据《中华人民共和国药典》(2005年版，二部附录XIXE微囊、微球与脂质体制剂指导原则)进行的纳米质量检测。实验仪器H-7000型透射电镜仪(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相关光谱仪(英国Malvern公司)；LC-10A高效液相色谱仪(日本岛津)；TGL-18G型台式高速离心机。1.形态观察及粒径将本专利纳米药物在透射电镜下进行形态观察，可见呈圆球体，大小较均匀，表面光滑，无粘连。根据纳米药物的光学显微照片测定了5000个，平均粒径为50土10nm，最大粒径为100nm,最小粒径为10nm，且粒径分布符合正态分布规律。2.包封率和载药量测定采用反相高效液相色谱法进行含量测定，并用下述公式计算包封率和载药量包封率(％)=(投药量一游离药物量)/投药量xlOO。/o;载药量(％)二(投药量一游离药物量)/纳米药物的重量xl00。/。。结果包封率为83.2%，载药量为4%—8%。3.稳定性考察将本发明康莱特纳米乳分别置于小瓶内，密封。于冰箱(3-5")、室温(20-25"C)和37T:(RH75%)的环境中放置，于0、1、2和3月观测纳米药物的外观、大小、再分散性等。结果均未见明显变化，3种条件下的纳米药物再分散性保持良好，无聚合现象的发生。结果见表1。表1稳定性实验结果放置条件观测指标时间(月)0123-5°C平均粒径(nm)51.652.152.9颜色无色无色无色20-25'C平均粒径(nm)51.551.952.3颜色无色无色无色37。C(RH75%)平均粒径(nm)51.451.752.3颜色无色无色无色结论通过上述实验表明，本专利纳米口服制剂具有很好的稳定性，充分说明本发明工艺具有实际意义。三、检测分析实验口服制剂薏苡仁油的检测分析按照WS3-301(Z-038)-2001(Z)标准，进行检测测得结果见表2:。表2口服制剂含量比较ii薏苡仁油的含量(为标示量的百分数)市售康莱特注射液纳米片剂98.6纳米康莱特胶囊剂97.7纳米康莱特剂颗粒剂99.2结论通过上述实验表明，本专利工艺具有实际意义。四、性质比较实验药物本专利康莱特纳米口服制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)市售康莱特注射液(江苏康莱特药业有限公司)实验方法将两种药物进行物理性质比较，实验结果见表3:表3两种制剂性质比较Ql色力色2E2&25hK5天5色组别市售康莱特注射液本专利康莱特纳米乳外观乳白，不透明透明或稍带乳光分散度粗分散体系分散质点在100ran以下，，质点大小均匀质点形状显微镜甚至肉眼可见，球状，分散相浓度太大时可呈各种形状显微镜不可见；孤立的粒子呈球状稳定性不稳定，用离心机可使之分离稳定，离心机不能使之分离表面活性剂用量用量少用量多，常需使用助表面活性剂结论通过上述实验表明，本发明康莱特纳米乳具有很好的稳定体系。五、毒理实验实验1溶血毒性考察实验药物本发明各组纳米康莱特制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)实验方法2%红细胞混悬液的制备取兔耳缘静脉取血10-20ml，放入盛有玻璃珠的锥形瓶中，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血。加IO倍量的生理盐水溶液，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水溶液洗涤2-3次，至上清液不呈红色时为止。将所得的红细胞用用生理盐水配成浓度为2%的混悬液，即得。试验方法取试管6支，按表3中的配比量依次加入2%红细胞混悬液和生理盐水溶液，混匀，于37"C恒温箱中放置30分钟，分别加入不同量的本发明纳米口服制剂(以第6管为空白对照)，摇匀后，置37匸恒温箱中，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，共观察2小时。304.5mg/kg表3各组别配比量试管编号2%红细胞混悬液(ml)生理盐水溶液(ml)药液(ml)15.04.01.025.04.20.835.04.40.610<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验结果以第3试管为准，各管均未染有红色，显微镜下观察未见有红细胞破裂，说明本专利纳米口服制剂不溶血，安全性好。实验2刺激性实验实验药物本发明各组纳米康莱特制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)康莱特注射液(江苏康莱特药业有限公司)实验动物健康大耳家兔，雌雄兼用。实验方法取健康大耳家兔6只，将动物固定于兔箱内，用酒精将皮肤消毒后，于右侧耳缘静脉使用本专利纳米口服制剂及市售康莱特注射液，于另一侧对应部位注射同一体积的等渗葡萄糖水作为对照。每日注射1次，连续3次，观察兔耳缘静脉反应。于末次给药24h后将兔放血处死，取下两耳，用10%甲醛溶液浸泡，距注射部位l-4cm处，解剖取出静脉，做组织切片检査，观察注射部位的反应。实验结果本发明纳米口服制剂试验过程中，肉眼观察两耳静脉注射部位处，未见红肿、热等刺激表现。表明纳米口服制剂组切片部位组织形态无明显差异，未见本品毒性所致的病理形态学改变(血管结构正常，无内皮细胞损伤，无血栓形成及其他病理性变化)。实验3急性毒性实验实验药物本发明各组纳米康莱特制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)康莱特注射液(江苏康莱特药业有限公司)实验动物健康小鼠18—22g,，雌雄各半。实验方法取小鼠，分为市售康莱特注射液组、本专利纳米康莱特片剂组、胶囊组、本专利康莱特纳米颗粒剂组，注射液腹腔给药，口服制剂灌胃给药，按照体表面积换算成小鼠给药剂量，每天给药3次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，按改良寇氏法计算口服制剂的LD5。值实验结果见表4:表4小鼠用药LD^值比较组别动物数LD50只g/kg市售康莱特注射液组20304.5本专利纳米片剂20402.8本专利纳米胶囊剂20402.8本专利纳米颗粒剂20403,7结论通过上述实验表明，本专利纳米口服制剂与市售康莱特注射液具有相同的安全性六、药理实验实验l靶向组织中药物含量的测定实验药物本发明各组纳米口服制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)康莱特注射液(江苏康莱特注射液)实验动物大鼠，体重约180-220g，雌雄不限。实验方法取大鼠，分为市售康莱特注射液组、分为市售康莱特注射液组、本专利纳米康莱特片剂组、胶囊组、本专利康莱特纳米颗粒剂组，注射液腹腔给药，口服制剂灌胃给药，，150min后立即断头处死，取血浆和肝、肺、淋巴组织，取血浆离心10min(2000rpm)，取血清分析测定含量。取出的大鼠组织用生理盐水轻轻冲洗，用滤纸吸干，组织膜血管剥离干净后取组织，称重。然后按组织生理盐水=1:1.5(W/V)的比例匀浆，离心10min(2000rpm)，取上清液分析测定含量血清中薏苡仁油含量mg/ml肝脏中薏苡仁油含量mg/ml肺脏中薏苡仁油含量mg/ml4.180.720.870.342.413.240.372.263.080.372.343.02(测定薏苡仁油含量)，见表5表5同组织药物浓度含量测定组别市售康莱特注射液本专利纳米片剂本专利纳米胶囊剂本专利纳米颗粒齐ij_结论通过上述实验表明，本发明纳米口服制剂具有很好的组织器官耙向性。实验2抗癌症恶病质实验研究癌症恶病质是癌症患者的一个主要并发症。其主要表现为食欲减退、极度消瘦、贫血、无力和衰竭，大约有50%以上的晚期癌症患者死于恶病质，因而研究癌症恶病质的发生机理及探讨对抗恶病质的方法就愈显得重要。实验药物本发明各组纳米口服制剂(北京药物开发有限公司实验室提供)康莱特注射液(江苏康莱特注射液)实验动物T739小鼠，雌雄各半，体重2226g,，近交系，购自北京中国医学科学院肿瘤研究所。癌株LA795(小鼠肺腺癌)，由北京中国医学科学院肿瘤研究所提供。实验方法癌症恶病质动物模型建立取新鲜LA795癌块，剪碎研磨后经200目滤网过滤，制成单细胞悬液，用生理盐水将悬液稀释成6xl(^/ml癌细胞原液，将小鼠随机分组，即非荷瘤空白对照组、癌症恶病质组、市售康莱特注射液治疗组、本专利纳米康莱特片剂组、胶囊剂组、颗粒剂组、按常规方法接种于除空白对照组外各组小鼠的右侧腹皮下。空白对照组组同部位注射等量生理盐水，约接种后13第14天(此时荷瘤小鼠进入恶病质状态-摄食、饮水及体重明显下降)。给予KT组康莱特治疗，50ml/kg体重，腹腔注射。连续1周。观察指标体重每2天称重1次，精确到O.lg，称重时间选在上午8.0010.00，各接种肿瘤组小鼠体重为除去瘤重后的体重(瘤重是按肿瘤体积计算而得)。摄食量及饮水量每组小鼠同笼喂养，提供同一饲料和自来水，每日上午8.0010.00记录每组小鼠摄食总量和饮水总量。肿瘤体积测量皮下接种第8天开始用游标尺测定肿瘤的三径，公式肿瘤体积(V)-兀/6xLxWxD。其中L、W、D分别代表肿瘤的长、宽、深。小鼠血清标本收集取小鼠眼眦静脉血放置1小时左右，待凝后经转速为2500转/分离心15分钟，取血清置-2(TC冻存备检。TNF-a,IL-l,IL-6检测均按试剂盒说明操作。表6小鼠不同时期体重变化组别第4天第14天第22天第28天克克克克空白对照组23.4U1.0228.65±1.1229.12±1.4329.20±1.28癌症恶病质组23.29±1.0625.82±0.4821.75±1.5220.12±1.36市售康莱特注射液22.78±1.2325.13±1.2123.26±1.22**23.58±1.07**治疗组、本专利纳米片23.42±1.1925.58±1.0824.62±1.18**24.08±1.07**#剂本专利纳米胶22.57±1.1925.06±1.4824.57土.13"24.01±1,00**#囊剂本专利纳米颗23.12±1.1325.63±1.1424,82±1,09**24.26±1.13**%粒剂注与癌症恶病质组比较"PO.01，与市售康莱特组比较井PO.05表7小鼠平均摄食量l比较(g/只/2天)绍.别第4大克第14大克第22天克第28天克空白对照组10.24±1.219.57±2.1010.12±〗.289.98±1.77癌症恶病质组11.04±1.227.13±1.456.22±1.345.%±1.34市售康莱特注射液lO息l.ll6.84士1.847.88±1.87**8.23±2.10**治疗组本专利纳米片剂10.21±1.086.84±1.798.82±1.81**9.07±2.03**#本专利纳米胶囊剂10.20±1.076.97±1.718.84±1.83**9.03±1.99**#本专利纳米颗粒剂10.17±1.106.90±1.888.89±1.80**8.99±1.95**#注与癌症恶病质组比较"PO.01,与市售康莱特组比较ftPO.05表8各组小鼠肿瘤体积改变(cm3)组别第4天第14天第20天第26天第30天癌症恶病质组0.22±0.040.62士0.H1.64±0.032.89±0.233.62±0.47市售康莱特注射液治疗0.23±0.060.65±0.071.31士0,02**l"O土O.ll1.92±0.12*承承承组本专利纳米片剂0.21±0.040.57±0.031.02±0.011.22±0.071.21±0.11本专利纳米胶囊剂0.23±0.050.58±0.041.05±0.021.19±0.051.17±0,11*承##本专利纳米颗粒剂0.22±0.030.58±0.041.03±0.011.20±0.051.17±0.08***承##注与癌症恶病质组比较"PO.01,与市售康莱特组比较弁PO.05表9各组小鼠血清细胞因子测定结果组别TNF-aIL-1IL-6(ng/ml)(pg/ml》(pg/ml)空白对照组1.35±0.22**38.02±4.45**19.6±4.15**癌症恶病质组2.41±0.32119.20±9.65市售康莱特注射液治疗组1.87±0.28**41.31±8.74**96.37±9.36**本专利纳米片剂1.50±0.19**井39.88±8.01**75.30±9.14**#本专利纳米胶囊剂1.48±0.17**#40.01±8.17**73.22±8.97**井本专利纳米颗粒剂1.47±0.19**弁39.91±7.98**73.94±8.86**#注与癌症恶病质组比较"P〈0.01,与市售康莱特组比较弁PO.05结论通过药理实验表明，本专利纳米口服制剂具有很好的抗肿瘤作用和抗恶病质作用，与市售康莱特注射液比价具有更好的药理作用。七.制备实施例实施例1薏苡仁油8000克，表面活性剂28000克、助表面活性剂16000克；取表面活性剂聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、助表面活性剂正十二醇与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至4(TC薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟10000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至4(TC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。纳米乳粒径为10—100纳米实施例2薏苡仁油12000克，表面活性剂60000克、助表面活性剂36000克；取表面活性剂聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、助表面活性剂正戊醇与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至80。C薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至8(TC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。纳米乳粒径为IO—IOO纳米实施例3薏苡仁油9000克，表面活性剂35000克、助表面活性剂20000克；取表面活性剂聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和蔗糖脂肪酸酯、助表面活性剂正戊醇、正辛醇和正十二醇与预热至8CTC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至5(TC薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟15000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至5CTC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。纳米乳粒径为10—IOO纳米实施例4薏苡仁油10000克，表面活性剂43000克、助表面活性剂26000克；:取表面活性剂聚氧乙烯山梨醇配单棕桐酸酯、助表面活性剂正戊醇、正辛醇和正十二醇与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至60'C薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟14000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至6(TC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。纳米乳粒径为IO—IOO纳米薏苡仁油11000克，表面活性剂52000克、助表面活性剂31000克；取表面活性剂聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯和蔗糖脂肪酸酯、助表面活性剂正戊醇、正辛醇与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至75。C薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟18000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至75。C的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。纳米乳粒径为10—100纳米本发明纳米口服制剂还可以通过下面方法进行制备实施例6康莱特纳米技术方法一取薏苡仁油8000克、乳化剂大豆卵磷脂15890克和脂质三硬脂酸甘油酯78920克，，在通氮气条件下加热至80±5^，在搅拌条件下加入相同温度甘油和poloxamer188的水溶液，制成粗乳，在80±5°。通氮气条件下用高压乳匀机载4L4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成主药混悬液。方法二取薏苡仁油8000克，脂质三棕榈酸甘油酯78920克和丙酮加入容器中，超声使充分溶解，加入乳化剂蛋黄卵磷脂15890克，微热使溶成有机相，另取助乳化剂泊络沙姆F-68溶于水中，构成水相，将有机相在(1000r/min)搅拌下注入75i2。C水相中，继续加热搅拌4h，使有机融媒完全蒸发并使体系浓縮，将所得的半透明体系搅拌下(1000r/min)快速溶解于0-2'C的水相，继续搅拌2h，即得混悬液。方法三取薏该仁油8000克，溶于30%—70%乙醇中；将脂质三月桂酸甘油酯78920克溶于烷烃，混合搅拌均匀；将乙醇溶解物和垸烃溶解物混合，放入旋转刮膜蒸发仪，控制压力0.1—0.2个大气压，去除有机溶剂至尽，将蒸馏物放入密闭容器中进行超声处理，得到混悬液。本发明所用的脂质如脂肪酸甘油酯类(包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酉旨、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三窬酸甘油酯、WitepsolW35、WitepsolH35、WitepsolH42、单硬脂酸甘油酯)及脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)等；本发明所用的乳化剂如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等)、泊洛沙姆、聚山梨醇、胆酸盐、四丁酚醛等；方法四油相将上述薏苡仁油80000克与聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸混合，同无水乙醇混合，摇匀，得透明溶液；水相为0.5%非离子型表面活性剂PluronicF68的水溶液(pH值约6)，两相均为2(TC，将油相通过硅胶管或细针头射入电磁搅拌的水相中，立即形成纳米囊，将溶液真空蒸发至原体积的1/5左右，用玻砂漏斗(9-15pm)过滤，即得混悬液。聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸可以由聚丙交酯一乙交酯、壳聚糖、明胶中的一种或几种代替制剂制备取上述混悬液按照药剂学常规要求制备成口服制剂。19权利要求1.一种纳米口服制剂，其特征在于其组成为薏苡仁油8—12重量份，表面活性剂28—60重量份、助表面活性剂16—36重量份；其中纳米口服制剂纳米乳粒径为10—100纳米2.根据权利要求1所述的一种纳米口服制剂的制备方法，其特征为取表面活性剂、助表面活性剂与预热至8(TC的适量注射用水进行混合，转入高速组织捣碎机内，以每分钟20000转搅拌3分钟，反复3次，直至表面活性剂均匀分散，得到分散液；将预热至40—80。C薏苡仁油加入到分散液中，转入高速组织捣碎机内，以每分钟10000—20000转搅拌3分钟，反复3次，直至合并液均匀分散，得到初乳，将预热至40—8(TC的注射用水加入到初乳中，转移至高压乳匀机内，匀化3次，得到纳米乳。制剂制备取上述纳米乳按照药剂学常规要求制备成口服制剂。3.根据权利要求1所述的纳米口服制剂在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种纳米口服制剂及其制备方法，其特征在于从中药薏苡仁提取的薏苡仁油与药用载体组合，制备成纳米口服制剂；其特征还在于该制剂组成包括薏苡仁油8-12重量份，表面活性剂28-60重量份、助表面活性剂16-36重量份；其特征还在于纳米制剂纳米乳粒径为10-100纳米；药理实验结果表明，本发明纳米制剂应用安全，与市售康莱特注射液比较具有更好的药理作用。文档编号A61K9/107GK101530575SQ20081010175公开日2009年9月16日申请日期2008年3月12日优先权日2008年3月12日发明者伟李,王爱民申请人:北京卓越同创药物研究院