专利名称：降低细菌的毒力的方法
技术领域：
本发明涉及用于控制细菌的毒力的方法和化合物、鉴别用于控制细菌的毒力的其 它化合物的方法和用于治疗具有细菌感染的受试者以降低所述受试者中的细菌的毒力的方法、化合物和组合物。
背景技术：
GacS/GacA是一种双组分信号转导系统(“TCSTS”)，其广泛地分布于许多细菌中，以对环境刺激做出反应并适应不同的环境条件。GacS是一种假定的组氨酸激酶传感器，GacA是应答调节剂。已经在多种革兰氏阴性细菌中报道了 GacS/GacA的TCSTS的同系物，所述革兰氏阴性细菌包括大肠杆菌(BarA/UvrY)、果胶杆菌属某些种(Pectobacteriumspp.)、鼠伤寒沙门菌(S. typhimurium) (BarA/SirA)、假单胞菌属某些种(Pseudomonasspp. ) (GacS/GacA)、嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila) (LetS/LetA)和弧菌属某些种(Vibrio species)。GacS/GacA和同源系统调节许多致病因子，包括、但不限于调节性的RNA、数量感知(“QS”)信号、III型分泌系统(“T3SS”)基因、果胶酸裂合酶、蛋白酶、生物膜形成和毒素。例如,在菊欧文氏菌(菊欧文氏菌i)中,GacS/GacA系统位于调节级联的顶部，且通过控制各种转录因子和转录后因子而起中枢调节剂的作用。GacS/GacA系统对果胶酶生产和T3SS基因表达的影响，主要如下实现通过调节性的RNA系统(即Rsm系统)，通过活化rsmB,所述rsmB结合RsmA并抑制RsmA的T3SS mRNA衰退效应。除了所述的GacS/GacA-RsmA-rsmB-hrpL调节途径以外，菊欧文氏菌(Dickeyadadantii)的T3SS (其属于植物病原细菌的第I组T3SS)由HrpX/Y-HrpS-HrpL途径调节。所述双组分系统HrpX/HrpY会活化编码HrpS的基因，所述HrpS是hrpL的表达所必需的。HrpL(—种替代性的Σ因子)进一步活化编码T3SS器官的基因和它的分泌产物的表达。因而，GacS/GacA和HrpX/HrpY TCSTS系统都在菊欧文氏菌中发挥调节作用，具体地通过T3SS系统。
发明内容
在一个实施方案中，本发明可以提供降低细菌的毒力的方法，所述细菌包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和rsm-型系统中的至少一种，所述方法包括使所述细菌接触有效量的本文所述化合物，诸如本文所述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)和式(VII)的化合物。在另一个实施方案中，本发明可以提供选自下述的化合物
权利要求
1.一种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的式(ΠΙ)化合物或其盐D^Ψ\ψ 1(III) 其中 A是芳基或杂芳基； R1选自氧、硫和键； η 是 0、1、2、3、4 或 5 ； 每个R2独立地选自烧基、稀基、块基、轻基、轻基烧基、烧氧基、疏基、硫酿、横基、甲娃烧基、勝酸基、齒代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷、酸氣基和杂环基；且R7选自羟基、羟基烷基、烷氧基、羧基、异羟肟酸、酰肼、肼基羰基、芳基、酯、氨基、酰氨基、硫代酰氨基、磺酰基、亚磺酸、磺酸、亚磺酸酯、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
2.根据权利要求I所述的方法，其中A是芳基。
3.根据权利要求I所述的方法，其中A是杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中η是O。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中η是I或2。
6.根据权利要求1-3或5中任一项所述的方法，其中每个R2独立地选自烷基、羟基、轻基烧基、烧氧基、疏基、齒代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷和酸氣基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R7选自羟基、羧基、异羟肟酸、肼基羰基、酯、氨基、酰氨基、磺酸、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
8.一种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的式(IV)化合物或其盐R7(A Λ (IV) 其中 A是芳基或杂芳基； R1选自亚烷基、杂亚烷基、氧、硫和键； η 是 0、1、2、3、4 或 5 ； 每个R2独立地选自烧基、稀基、块基、轻基、轻基烧基、烧氧基、疏基、硫酿、横基、甲娃烧基、勝酸基、齒代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷、酸氣基和杂环基；且R7选自异羟肟酸、酰肼、肼基羰基、芳基、氨基、酰氨基、硫代酰氨基、磺酰基、亚磺酸、磺酸、亚磺酸酯、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中A是芳基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中A是杂芳基。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中R1是亚烷基、杂亚烷基或键。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中η是O。
13.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中η是I或2。
14.根据权利要求8-11或13中任一项所述的方法，其中每个R2独立地选自烷基、羟基、轻基烧基、烧氧基、疏基、齒代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷和酸氣基。
15.根据权利要求8-14中任一项所述的方法，其中R7选自异羟肟酸、肼基羰基、氨基、酰氨基、磺酸、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
16.一种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括 使所述细菌接触有效量的式(V)化合物或其盐(Ai (V) 其中 A是芳基或杂芳基； R1选自亚烷基、杂亚烷基、氧、硫和键；η 是 1、2、3、4 或 5 ； 每个R2独立地选自烧基、稀基、块基、轻基烧基、烧氧基、疏基、硫酿、横基、甲娃烧基、膦酰基、氟代、溴代、碘代、羧基、硝基、氨基、甲酰基、芳基、卤代烷基、胃旨、酰氨基和杂环基；且 R7选自羟基、羟基烷基、烷氧基、羧基、异羟肟酸、酰肼、肼基羰基、芳基、酯、氨基、酰氨基、硫代酰氨基、磺酰基、亚磺酸、磺酸、亚磺酸酯、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中A是芳基。
18.根据权利要求16所述的方法，其中A是杂芳基。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中R1是亚烷基、杂亚烷基或键。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其中每个R2独立地选自烷基、羟基烷基、烧氧基、疏基、氣代、漠代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷和酸氣基。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的方法，其中R7选自羟基、羧基、异羟肟酸、肼基羰基、酯、氨基、酰氨基、磺酸、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
22.—种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的式(VI)化合物或其盐
23.根据权利要求22所述的方法，其中R1是亚烷基、杂亚烷基或键。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中η是O。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中R7选自羟基、羧基、异羟肟酸、肼基羰基、酯、氨基、酰氨基、磺酸、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
26.—种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的式(VII)化合物或其盐
27.根据权利要求26所述的方法，其中A是芳基。
28.根据权利要求26所述的方法，其中A是杂芳基。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中R1是亚烷基、杂亚烷基或键。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的方法，其中每个R2独立地选自烷基、羟基、羟基烧基、烧氧基、疏基、齒代、竣基、硝基、氣基、甲酸基、芳基、齒代烧基、酷和酸氣基。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的方法，其中R7选自羟基、羧基、异羟肟酸、肼基羰基、酯、氨基、酰氨基、磺酸、磺酸酯、膦酸、膦酸酯和取代的或未取代的二环杂芳族基团。
32.一种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和Rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的选自下述的化合物或其盐
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性的。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是肠杆菌科的成员。
35.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌属于选自下述的细菌属假单胞菌属、Dickeya、欧文氏菌属、固氮菌属、弧菌属、耶尔森菌属、果胶杆菌属、沙门菌属、衣原体属、黄单胞菌属、劳尔氏菌属、斯瓦尼菌属、志贺菌属和埃希氏菌属。
36.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是选自下述的假单胞菌属种致金色假单胞菌、绿针假单胞菌、荧光假单胞菌、边缘假单胞菌、丁香假单胞菌、托拉假单胞菌、绿黄假单胞菌和铜绿假单胞菌。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述细菌是铜绿假单胞菌。
38.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是选自下述的欧文氏菌属相关的菌株菊欧文氏菌、胡萝卜软腐果胶杆菌、马铃薯黑胫果胶杆菌和解淀粉欧文氏菌。
39.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是选自下述的沙门菌属种鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌。
40.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是茄科劳尔氏菌。
41.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述细菌是选自下述的黄单胞菌属种野油菜黄单胞菌、地毯草黄单胞菌和水稻白叶枯黄单胞杆菌。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述细菌与受试者有关，且其中通过将所述化合物施用给所述受试者，使所述细菌接触所述化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者是植物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述组合物配制成可润湿的粉末、水溶性的粉末、可乳化的浓缩物、水性溶液或浓缩物、乳剂、可喷洒的溶液、胶囊悬浮液、基于油或水的分散系、悬乳剂、悬浮液浓缩物、扑粉、可以与油混合的溶液、拌种剂、颗粒、超低体积制剂、微胶囊或蜡。
45.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中经由水或溶剂中的至少一种，施用所述组合物。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法，其中局部地施用所述组合物。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法，其中将所述组合物施用给叶、茎、根、芽、果实、褶皱、残株、树皮、根、土壤或根际中的至少一种。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的方法，其中每天、每周、每月或每年施用所述组合物。
49.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中将所述组合物喷洒在所述植物上。
50.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者是动物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述动物是人。
52.根据权利要求50-51中任一项所述的方法，其中所述组合物另外包含药学上可接受的载体或稀释剂。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的方法，其中局部地、口服地或肠胃外地施用所述组合物。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中静脉内地、皮下地、肌肉内地或腹膜内地施用所述组合物。
55.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述细菌是在表面上，且其中通过使所述表面接触所述化合物，使所述细菌接触所述化合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述表面是在医学场所、工业场所、商业场所或住宅场所中。
57.选自下述的化合物或其盐
全文摘要
一种降低包含GacS/GacA-型系统、HrpX/HrpY-型系统、T3SS-型系统和rsm-型系统中的至少一种的细菌的毒力的方法，所述方法包括使所述细菌接触有效量的本文所述化合物。
文档编号A01N37/10GK102883602SQ201180019127
公开日2013年1月16日 申请日期2011年2月16日 优先权日2010年2月16日
发明者C.杨, X.陈, E.J.图恩 申请人:Uwm研究基金会有限公司, 杜克大学