高血压和高尿酸血症的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致所述受试者中血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，并且不会导致发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用：a.噻嗪类利尿剂；和b.有机阴离子转运体4(OAT4)抑制剂和高尿酸血症。所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯并噻二嗪、氢氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。所述OAT4抑制剂是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
【专利说明】局血压和局尿酸血症
交叉引用
[0001]本申请要求享有2011年5月24日提交的美国临时申请N0.61/489，597的权益，该申请通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002]高血压用抗高血压剂例如噻嗪类(thiazide)利尿剂进行治疗，这会使血清尿酸水平升高。
【发明内容】
[0003]在本文的某些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，也不会导致在受试者中发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用:
a.噻嗪类利尿剂；和
b.有机阴离子转运体4(0 AT4)抑制剂。
[0004]在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、节氟噻嗪(bendrofIumethiazide)、苯并噻二嗪(benzothiadiazine)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、甲氯噻嗪(methyc1thiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、口引达帕胺(indapamide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)或托塞米(torsemide)。
[0005]在某些实施方案中，0AT4抑制剂是2-(5-溴_4_(4_环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
[0006]在一些实施方案中，本文所述的任何方法进一步包括对受试者施用URATl抑制剂。在特定的实施方案中，0AT4抑制剂和URATl抑制剂是相同的药物。
[0007]在本文的一些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对受试者施用:
a.氢氯噻嗪；和
b.2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
[0008]在本文的一些实施方案中提供了一种在患有高血压的受试者中降低血清尿酸、治疗痛风或降低血清尿酸升高或痛风的发病率的方法，该方法包括施用0AT4抑制剂，例如本文所述的0AT4抑制剂。在特定的实施方案中，血清尿酸的升高或痛风是由噻嗪类药物的施用而诱导的。在某些实施方案中，本文提供了一种通过对受试者施用2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸、其药学上可接受的盐或其类似物从而治疗受试者中0AT4介导的病症的方法。在特定的实施方案中，0AT4介导的病症是0AT4介导的高尿酸血症或0AT4介导的痛风。
[0009]在一些实施方案中，本文提供了一种在接受噻嗪类治疗的患者中降低高尿酸血症或痛风的发病率或可能性或者逆转其诊断的方法，其包括对患者施用0AT4抑制剂。
[0010]在某些实施方案中，本文提供了一种在患有高血压的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括对受试者施用有效量的0AT-4抑制剂，其中该患者正在接受噻嗪类利尿剂，并且其中(在不施用0AT-4抑制剂的情况下)噻嗪类利尿剂的施用导致血清尿酸水平升高。
[0011]在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含:
a.噻嗪类利尿剂；
b.0AT-4抑制剂；和
c.药学上可接受的赋形剂或载体。
[0012]在特定的实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含:
a.氢氯噻嗪；
b.2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐；和
c.药学上可接 受的赋形剂或载体。
援引并入
[0013]本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中:
[0015]图1表示氢氯噻嗪(HCTZ)诱导的高尿酸血症的两种机制的图示；a)直接的一HCTZ对0AT4引起的尿酸摄取的增强；和幻间接的一HCTZ增强0AT4刺激性蛋白质(NHE3)。
[0016]图2表示在用(a)缺少0AT4的对照质粒(pCMV)或(b)0AT4瞬时转染的HEK293T细胞中与50 μ M Lesinurad(黑色)或赋形剂(vehicle)(浅灰色)孵育的6_羧基荧光素(CF)底物的0AT4转运活性。
[0017]图3表示与6-羧基荧光素(CF)底物和不同量(0、0.5、l、2nM)的冷尿酸孵育的、用0AT4 (灰色)或缺少0AT4的对照质粒(pCMV，黑色)瞬时转染的HEK293T细胞，其表明尿酸盐充当CF的针对0AT4的竞争性底物(EC50~900 μ Μ)。
[0018]图4表不在不同量的LesinuracK )和苯溴马隆(benzbromarone) (A)的存在下0AT4尿酸盐转运的量(cpm)。Lesinurad的0AT4IC5(I=5 μ M ;而苯溴马隆=10 μ Μ。
[0019]图5表示不同浓度的Lesinurad在表达URATl和/或0ΑΤ4的293Τ细胞中对UA转运的抑制百分比，其表明Lesinurad以类似的效力抑制URATl和0ΑΤ4。
[0020]图6表示在ImM氢氯噻嗪(HCTZ)的存在(——)或不存在(——)下以及不同浓度的Lesinurad下，稳定表达0ΑΤ4的293Τ细胞中的3H-硫酸雌酮(ES)转运百分比，其表明HCTZ对Lesinurad介导的对0ΑΤ4转运体活性的抑制没有影响。
[0021 ] 图7表示在表达0ΑΤ4的ΗΕΚ293细胞中，在赋形剂、Lesinurad,奥昔嘌醇(oxypurinol)或别嘌呤醇(allopurinol) (100 μ M -孵育5min)的存在下，(a)6_羧基突光素(CF - 5 μ M)和(b) 14C-尿酸(UA - 100 μ Μ)底物的0ΑΤ4转运活性，其表明奥昔嘌醇和别嘌呤醇不会抑制0ΑΤ4转运活性。
[0022]图8表示在注射了多种不同浓度的Lesinurad(25、50、100yM-外部；22、44、444 μ M -内部)或赋形剂的表达0ΑΤ4的卵母细胞中3H-硫酸雌酮(ES)的摄取百分比，其表明Lesinurad主要从胞外(顶)侧抑制0ΑΤ4。
[0023]图9表示注射了 Lesinurad (50nL)并孵育30分钟后，表达0AT4的卵母细胞内部和外部14C标记的Lesinurad的量(通过闪烁计数测得)，其表明Lesinurad在实验期间保留于经注射的卵母细胞内部。
[0024]图1OA表不2期临床研究设计的不意图。
[0025]图1OB表示血清尿酸(sUA)水平低于6mg/dL的患者的比例，这些患者针对Lesinurad的多种不同剂量被分为接受利尿剂的患者(黑色)和未接受利尿剂的患者(浅灰色)，并且表明接受利尿剂的患者对Lesinurad应答良好。
【具体实施方式】 [0026]虽然本文已经显示并描述了本发明的某些实施方案，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到众多更改、改变和替换。应当理解，在一些情况下，在实践本发明的过程中可采用本文所述的实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，从而涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等效方案。
[0027]本文中使用的章节标题仅出于编排目的，不能将其视为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，特此出于任何目的明确地通过引用而整体并入。
利尿剂和高尿酸血症
[0028]高血压在痛风患者中普遍存在，他们常常用抗高血压药例如从二十世纪五十年代起即已知可升高血清尿酸水平的噻嗪类利尿剂进行治疗(Healey等人，NEJM, 1959，261，1358)。例如，一项研究表明，以25mg/天或更高的剂量使用噻嗪类利尿剂与显著增加的开始抗痛风治疗的风险相关(Gurwitz等人，J Clin.Epidemiol.1997，50(8)，953)。
[0029]同时，一般认为降低尿酸盐的治疗在同时接受利尿剂的患者中有效性较低(Reyes, Cardiovasc.Drugs Ther., 2003, 17 (5-6), 397)。该作用被认为是由通过两种不同机制激活0AT4(参见图1)而引起的增强的尿酸重吸收而介导的；这两种机制是:噻嗪类增强0AT4引起的尿酸摄取的直接机制(Hagos等人，J.Am.Soc.N印hrol.，2007，18，430);或通过噻嗪类增强0AT4刺激性蛋白质(钠/氢交换体3 ；NHE3)的间接机制(Nijenhuis等人，J.Clin.1nvest.2005，115，1651)。
[0030]除了 URATl之外，有机阴离子转运体4(0AT4)也被认为是一种重要的尿酸盐排泄调节物。有机阴离子转运体4(0AT4)是一种尿酸盐转运体，其还参与抗高血压药物例如噻嗪类利尿剂的肾脏分泌。在一些情况下，0AT4使这些药物与尿酸盐发生交换，从而增强尿酸的重吸收，导致其高尿酸血效应。已经假定0AT4可能是导致与一些利尿剂相关的高尿酸血症的原因。
[0031]在一些情况下，利尿剂的使用与痛风风险增加和血清尿酸水平升高相关(Arch.1ntern.Med.2005;165:742 - 8)。实际上，除了替尼酸(它是促尿酸药，并且降低血清尿酸盐)，所有髓袢利尿剂和很多噻嗪型利尿剂都使血清尿酸盐升高。钠通道阻滞剂(例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶唳(triamterene))和醒固酮受体阻断剂(例如螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone))也使血清尿酸盐水平升高,尽管每种药物类别的机制可能不同。在用利尿剂治疗的受试者中，尿酸盐的分级排泄(fractionalexcretion)降低(J.Am.Soc.Nephrol.18:3101, 2007) ?在一些情况下，可以解释这些现象的机制包括利尿剂的可能存在的体积效应、近端小管(NPT)中对尿酸盐分泌转运体的抑制以及 0AT4(SLC22A11)和 URATl 的直接或间接激活(Reyes, Cardiovascular Drugs andSerum Uric Acid, Cardiovascular Drugs and Therapyl7:397，2004)。
[0032]在一些情况下，利尿剂作为平衡离子底物发挥功能，由0AT4分泌到尿液中，这促进了尿酸的重吸收。例如，氢氯噻嗪(J.Am.Soc.Nephrol.18:430, 2007)和托拉塞米(torasemide) (J.Am.Soc.Nephrol.18:3101，2007)使 0AT4 尿酸转运活性增加。
[0033]遗传证据支持0AT4和URATI在痛风、高尿酸血症和0AT4利尿剂诱导的高尿酸血症中的作用，其中两项关联研究显示了不依赖于0AT4的关联(Circ.Cardiovasc.Genet.2010; 3; 523-530和Kolz等人，2009.Vol5:6)，而另一项研究表明0AT4与利尿剂诱导的高尿酸血症相关(McAdams presentation ACR Arthritis&Rheumatism,第 63 卷，2011年11月文摘增刊)。
[0034]在一些情况下，流体体积改变是利尿剂通过对钠转运体的阻断产生的主要作用，并且尿酸盐的吸收与近端小管的NaCl吸收并行。尿酸铁和血清尿酸水平与体积状态很好地相关。通过对经利尿剂`治疗的患者加载(loading)盐可以消除高尿酸血症，这与发挥重要作用的体积状态一致(在盐限制量~20meqU/天与盐加载量为250mEqu/天的高血压患者之间，SUA降低2mg/dl,而在盐剥夺(salt-deprived)的患者中存在高尿酸血症)。在一些情况下，利尿剂导致尿酸盐的分级排泄减少，其中对sUA的体积效应可能是由于近端小管细胞中钠与质子平衡的改变，这导致URATl和0AT4的激活(Am.J.Physiol.1996Nov; 271 (5Pt2):F1093-9, Nijenhuis 等人，J.Clin.1nvest.115:1651, 2005; J.Am.Soc.Nephrol.18:3101 - 3109，2007)。
[0035]一项研究(Arthritis&Rheumatism,第 63 卷，2011 年 11 月文摘增刊，Abstractsof the Am Coll of Rheumato1gy/Assoc of Rheumatology Health ProfessionalsAnnual Scientific Meeting)得出以下结论:仅在具有血清尿酸盐水平升高的较高遗传风险评分的那些受试者中观察到与高血压受试者中利尿剂的使用相关的痛风风险增加，这提示了尿酸盐基因与利尿剂之间的相互作用(urate gene-by-diuretic interaction),阐述了影响尿酸盐代谢和处理的遗传性状与高血压受试者中利尿剂使用的重要相互作用。
Lesinurad
[0036]Lesinurad 是 2_ (5-溴 _4_ (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4_ 三唑 _3_ 基硫代)乙酸的通用名，其化学结构为:
【权利要求】
1.一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对该受试者施用: (i)噻嗪类利尿剂；和 (ii)0AT4抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述0AT4抑制剂是2-(5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯并噻二嗪、氢氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。
4.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用URATl抑制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述0AT4抑制剂和所述URATl抑制剂是相同的药物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述药物是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
7.一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对该受试者施用: ⑴氢氯噻嗪；和 (ii)2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
8.一种用于在接受噻嗪类治疗的患者中降低高尿酸血症或痛风的发病率或可能性或者逆转其诊断的方法，其包括对该患者施用0AT4抑制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述0AT4抑制剂是2-(5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述噻嗪类治疗是用氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯并噻二嗪、氢氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米进行的治疗。
11.一种用于在接受氢氯噻嗪的患者中减轻高尿酸血症或痛风或者逆转其诊断的方法，其包括施用2- (5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
12.一种用于在患有高血压的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括对受试者施用有效量的0AT-4抑制剂， 其中所述患者正在接受噻嗪类利尿剂，并且 其中该噻嗪类利尿剂的施用导致血清尿酸水平升高。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述0AT4抑制剂是2-(5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。
14.一种组合物，其包含: (i)噻嗪类利尿剂； (ii)0AT-4抑制剂；和 (iii)药学上可接受的赋形剂或载体。
15.一种组合物，其包含: (i)氢氯噻嗪； (ii)2- (5-溴-4- (4-环丙 基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐；和 (iii)药学上可接受的赋形剂或载体。
【文档编号】A01N37/44GK103702986SQ201280036513
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年5月22日 优先权日:2011年5月24日
【发明者】杰弗里·迈纳 申请人:阿迪亚生命科学公司