生产水凝胶的方法

生产水凝胶的方法
【专利摘要】本发明提供了一种生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤：(1)制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液；(2)任选搅动该溶液，举例来说，搅拌；(3)从溶液中分离多糖衍生物/聚羧酸复合材料，和(4)在至少约80℃温度下，加热所述多糖衍生物/聚羧酸复合材料，从而多糖与聚羧酸交联。同时，本发明提供了采用本发明方法生产的聚合物水凝胶。
【专利说明】生产水凝胶的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有提交于2011年6月7日的美国临时申请N0.61/494298，和提交于2011年10月3日的美国临时申请N0.61/542494的优先权。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]聚合物水凝胶是交联的亲水性聚合物，其能够吸收和保持大量的水。某些上述这些材料能够吸收每克干燥聚合物超过I千克水。高分子链之间的交联形成一种网络，保证了聚合物-液体体系的结构完整性，并防止聚合物的完全增溶，同时使水相保留在分子网格内。具有特别大容量的保水量的聚合物水凝胶被称为超吸收性聚合物水凝胶(SAPS)。高的负荷下吸收量(AUL)也是超吸收性聚合物凝胶(SAP)的一个共同特点，具有较低的容量的保水量的聚合物水凝胶一般不显示出高的负荷下吸收量。除了压力外，PH值和其它环境条件可能会影响聚合物水凝胶的保水量，如高吸水性聚合物凝胶(SAP)。高吸水性聚合物水凝胶的应用包括作为吸水性个人卫生用品领域的吸收芯(Masuda, F., SuperabsorbentPolymers, Ed.Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)),并作为水和营养物质进入干旱土壤的控制释放装置。
[0004]羧基烷基纤维素材料和其它羧基多糖在本领域内是已知的。羧烷基纤维素材料可以通过将纤维素材料用羧烷基化剂处理，如氯代烷酸，通常是一氯醋酸，和碱，如氢氧化钠，任选醇存在下的氢氧化钠。羧烷基纤维素一般是水溶性的。呈现这种水溶性羧烷基纤维素水不溶性的多种方法是已知的。然而，这些方法依赖于一种稳定机构，它不包括任何交联剂的使用；所述过程包括选择温度和热处理时间的适宜的范围，将水溶性纤维素衍生物转换成非水溶性的形式。所得到的稳定性似乎主要由于物理而非化学作用。实际上，在一定的PH值下，一般从约pH = 10或更高，该纤维素衍生物再次成为水溶性的。[Flory，J.P.Principles of Polymer Chemistry ；Corne11 University:1thaca, NY,1953]。
[0005]用于不溶解性的羧基烷基纤维素材料的其它方法包括在过量羧烷基化反应物和羧基烷基化反应副产物存在下对羧基烷基纤维素的热处理，从而提供具有预期的液体吸收和保水性能和特征的水不溶性羧甲基纤维素。在这些情况下，使用加速剂和催化剂促进连接到交联度的非均匀分布的稳定化(即，永久交联)，导致具有低溶胀能力的不溶性材料(Anbergen U., ff.0pperman, Polymer,31,1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances inPolymer Science,130, (1997))。
[0006]纤维素基水凝胶可以通过纤维素水溶液的物理或化学稳定化来获得。其他天然和/或合成的聚合物与纤维素组合，得到具有特殊性能的复合水凝胶[Chen，H.；Fan,M.Novel thermalIy sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethyIcellulosehydrogels.J.Bioact.Compat.Polym.2008, 23 (I), 38-48.Chang, C.；Lue, A.；Zhang, L.Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVAhydrogels.Macromo1.Chem.Phys.，2008,209(12)，1266-1273] (A.Sannino, M.Madaghiele,F.Conversano, A.Maffezzoli, P.A.Netti, L.Ambrosio and L.Nicolais’ “Cellulosederivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel cross-linked throughdivinyl sulfone(D V S) to modulate equilibrium sorption capacity and networkstability”，Biomacromolecules, Vol.5, n° 1(2004)92-96)。物理热可逆凝胶通常是通过甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素的水溶液进行制备(浓度以重量1-10% ) [Sarkar,N.Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose.J.App1.Polym.Sc1.，1979，24 (4)，1073-1087]。凝胶化机制涉及具有甲氧基的大分子间的疏水性缔合作用。在低温下，溶液中的聚合物链是水合的，并简单地彼此缠结在一起。随着温度的升高，大分子逐渐失去水合的水，直到聚合物-聚合物疏水性缔合作用发生，从而形成水凝胶网络。溶胶-凝胶转变温度取决于纤维素醚的取代度以及盐的添加。纤维素衍生物较高程度的取代提供给它们更好的疏水性，从而降低转变温度，在转变温度下疏水性缔合作用发生。通过向聚合物溶液中加入盐可以得到类似的效果，因为盐通过收回其周围存在的水分子降低大分子的水化水平。可适当调整取代度和盐浓度，以获得37°C下特定胶凝，从而可用于生物医学[Tate, M.C.；Shear, D.A.；Hoffman, S.ff.；Stein, D.G.；LaPlaca, M.C.Biocompatibility of me thyIcellulose-based constructs designedfor intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury.Biomaterials,2001,22(10),1113-1123.Materials,2009,2,370Chen, C.；Tsai, C.；Chen,ff.；Mi, F.；Liang, H.；Chen, S.；Sung, H.Novelliving cell sheet harvest systemcomposed of thermoreversible methylcellulose hydrogels.Biomacromolecules,2006e7 (3),736-743.Stabenfeldt, S.E.；Garcia, A.J.；LaPlaca, M.C.Thermoreversiblelaminin-functionalized hydrogel for neural tis sue engineering.J.Biomed.Mater.Res.，A2006，77 (4)，718-725.]。然而，物理交联的水凝胶是可逆的[Te Nijenhuis, K.0nthe nature of cross-links in thermoreversible gels.Polym.Bull.,2007,58(I),27-42]，因此可能在给定条件下流动(如机械载荷)，并可能会以不可控制的方式降解。由于这些缺陷，并不建议在体内使用基于甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物理水凝胶。
[0007]与物理水凝胶相对应的，显示出流动性，稳定的、刚性网络的纤维素可以通过诱导纤维素链间化学的、不可逆的交联形成制备得到。任意化学剂或物理处理(例如，高能辐射)可用于形成稳定的纤维素基网络。交联度，其定义为每单位体积聚合物网络的交联位点的数目，除了吸附热力学之外，交联度影响水凝胶的扩散、机械和降解性能，在合成过程中可以将交联度控制在一定的程度内。纤维素主链的特定化学修饰可能在交联之前进行，以便获得具有给定属性的稳定的水凝胶。例如，水溶液的PH值降低，通过缩合反应交联，开发出甲硅烷基化HPMC。
[0008]作为进一步的实施例，已经合成酪胺改性的羧甲基纤维素钠(NaCMC)，用来获得用于细胞递送的酶促胶凝制剂[Ogushi, Y.；Sakai, S.；Kawakami, K.Synthesis ofenzymatically-gellable carboxymethyIcellulose for biomedical applications.J.Biosc1.Bioeng.,2007,104(1)，30-33]。纤维素衍生物水溶液的光交联，可以实现纤维素的适当功能化。然而，使用化学交联剂和/或官能化试剂得到了一种制品，这种产品不适合于口服给药，尤其是大剂量且长期使用。
【发明内容】

[0009]本发明涉及一种交联水溶性纤维素衍生物的发现，如羧甲基纤维素，具有低浓度的聚羧酸，如柠檬酸(3-羧基-3-羟基-1，5-戊二酸)；下文中也指定为“CA”，形成具有显著吸水性能、机械稳定性和其它优势特性的高吸水性聚合物水凝胶的制剂。
[0010]此外，本发明涉及由交联的可溶性多糖衍生物，如羧基多糖、羟烷基多糖或其组合，与多羧酸来制备聚合物水凝胶的改进方法，包括超吸水性聚合物水凝胶。本发明还涉及使用这些方法制得的聚合物水凝胶和具有优势特性的聚合物水凝胶。
[0011]在一个实施方案中，本发明提供了一种生产聚合物水凝胶的方法，其包括步骤(1)制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，(2)任选搅动溶液，举例来说，搅拌；(3)从溶液中分离多糖衍生物/聚羧酸复合材料，和(4)在至少约80°C温度下，加热该多糖衍生物/聚羧酸复合材料，从而多糖与聚羧酸交联。在一个实施方案中，该多糖衍生物/聚羧酸复合物在进行步骤(4)之前造粒。在一个实施方案中，该多糖衍生物/聚羧酸复合材料在步骤(4)加热至约100°C或更高的温度。
[0012]多糖衍生物和聚羧酸的水溶液优选通过将多糖衍生物和聚羧酸加入水中进行搅拌，举例来说，通过搅拌，将所得混合物搅拌足够长时间制备均相溶液。
[0013]该多糖衍生物优选存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于水的重量计至少约0.25% wt/wt,优选至少约0.4% wt/wt或0.5% wt/wt。在一个实施方案中，该多糖衍生物的浓度为以相对于水的重量计约0.25% wt/wt至约25% wt/wt,或约0.25 % wt/wt至约 30% wt/wt,优选约 0.4% wt/wt 至约 20% wt/wt,更优选约 0.4% wt/wt 至约 12% wt/Wt0在某些实施方案中，该多糖衍生物在溶液中的浓度至少约4% wt/wt，举例来说，以相对于水的重量计约4% wt/wt至约30% wt/wt,约4% wt/wt至约20% wt/wt,约4% wt/wt至约10% wt/wt。在一个实施方案中，该多糖衍生物存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于水的重量计约6% wt/wt0在某些实施方案中，所述多糖浓度以相对于水的重量计为约4%wt/wt 至约 8%,约 4.5% wt/wt 至约 7.5% wt/wt,约 5%至约 7% wt/wt,或约 5.5% wt/wt至约6.5% wt/wt ο在其它实施方案中，多糖浓度以相对于水的重量计为0.25% wt/wt至约6% wt/wt,约 0.4% wt/wt 至约 6% wt/wt,或约 0.5% wt/wt 至约 6% wt/wt。在一个实施方案中，所述多糖衍生物的浓度以相对于水的重量计约0.5% wt/wt至约1% wt/wt, 1.5%wt/wt或2% wt/wt ο在一个实施方案中，该溶液包括未溶解的多糖衍生物,也就是说,多糖衍生物的量超过其溶解度，制成悬浮液或浆料。
[0014] 聚羧酸优选存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物的重量计约
0.01 % wt/wt至约5% wt/wt或约0.05% wt/wt至约5% wt/wt。优选地，聚羧酸的浓度以相对于多糖衍生物的重量计约0.3% wt/wt或更低,或0.35% wt/wt或更低。在一个实施方案中，聚羧酸存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于该多糖衍生物的重量计约0.01% wt/wt 至约 0.35% wt/wt、约 0.05% wt/wt 至约 0.35% wt/wt、约 0.1 % wt/wt 至约 0.35% wt/wt、0.01 % wt/wt 至约 0.3% wt/wt、约 0.05 % wt/wt 至约 0.3% wt/wt、约 0.1 % wt/wt 至约 0.3% wt/wt>0.15% wt/wt 至约 0.35% wt/wt、约 0.15% wt/wt 至约 0.3% wt/wt>0.2%wt/wt 至约 0.35% wt/wt、约 0.25% wt/wt 至约 0.35% wt/wt、约 0.2% wt/wt 至约 0.3%wt/wt、或约 0.25% wt/wt 至约 0.3% wt/wt ο[0015]在另一个实施方案中，聚羧酸优选存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约0.05%至约5% (g/g)。优选地，聚羧酸的浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约0.35% (g/g)或0.3%，或更低。在一个实施方案中，聚羧酸存在于步骤(1)的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约0.05 %至约0.3 %、约0.1 %至约0.3%、
0.2%至约 0.3%或约 0.25%至约 0.3% (g/g)。
[0016]在一个实施方案中，该水溶液基本上由该多糖衍生物、聚羧酸和水组成。在一个优选的实施方案中，该溶液基本上由羧甲基纤维素、柠檬酸和水组成。
[0017]在另一个实施方案中，该溶液基本上由羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、柠檬酸和水组成。在另一个实施方案中，该溶液基本上由羟乙基纤维素、柠檬酸和水组成。水优选纯化水，例如蒸馏水或去离子水。在本实施方案中，该方法在基本上不存在任何可能影响pH值的任何其他试剂下进行。在该实施方案中，该溶液基本上不含分子间隔物，如该术语被用在W02009/021701，包括糖类、多元醇、糖醇，如山梨醇。
[0018]在另一个实施方案中，所述溶液包括一种分子间隔物，优选为多羟基化合物，如糖类、多元醇或糖醇。在一个实施方案中，分子间隔物是山梨醇。优选地，所述间隔物分子的浓度以相对于水的重量计从0% wt/wt至约20% wt/wt O在一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计从约0.1 % wt/wt至约20% wt/wt。在另一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计从约4% wt/wt至约20% wt/wt,或约8% wt/wt至20% wt/wto在另一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计低于0.5% wt/wt,例如，低于0.4% wt/wt,0.3% wt/wt,0.2% wt/wt或0.1% wt/wt。在较低浓度聚羧酸的某些实施方案中，一小部分多糖衍生物在该工艺结束时未交联，可以从水凝胶产物中洗出。在这种情况下，过量的多糖衍生物 作为分子间隔物。这可能发生，举例来说，当多糖衍生物是羧甲基纤维素时，聚羧酸是柠檬酸，柠檬酸浓度以相对于羧甲基纤维素重量计约0.5% wt/wt或更低,约0.35% wt/wt或更低,或约0.3% wt/wt或更低ο
[0019]交联反应是优选在基本上不存在催化剂的条件下进行。在一个优选的实施方案中，交联反应是在基本上不存在次磷酸钠情况下进行。
【专利附图】

【附图说明】
[0020]图1说明了纤维素聚合物与柠檬酸的交联作用机制。
[0021]图2是一种曲线图，显示出可食用的聚合物水凝胶移动通过胃肠道时的理论上的介质摄取和坍塌。
[0022]图3是实施例5中描述的典型压缩试验的σ (Pa)与1。_1 ( μ )的散点图。
[0023]图4是实施例5中描述的典型压缩试验的-σ ( α -1/ α 2)-1与I/ α的的散点图。
[0024]图5是一种曲线图，显示了采用两种不同起始CMC浓度制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素的交联度随柠檬酸浓度的变化。
[0025]图6是一种曲线图，显示了柠檬酸浓度0.3%，两种不同起始CMC浓度制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素的交联度。
[0026]图7是一种曲线图，显示了柠檬酸浓度0.3%，两种不同起始CMC浓度制备的羧甲基纤维素在比例为1: 8的SGF/水中的介质摄取率。
[0027]图8显示了实施例6中样品C和样品D的HRMAS NMR谱。[0028]图9显示了实施例6中样品A和样品B的HRMAS NMR谱。
[0029]图10显示了进行T2过滤的实施例6中样品C和样品D的HRMAS NMR谱。
[0030]图11显示了进行T2过滤的实施例6中样品A和样品B的HRMAS NMR谱。
[0031]图12说明了有效制备聚合物水凝胶的装置示意图。
[0032]图13显示了弹性模量、溶胀、粘性模量和期望值与实施例9所述的柠檬酸浓度变化的预测相关性。
【具体实施方式】
[0033]本发明提供了聚合物水凝胶，制备聚合物水凝胶的方法，使用聚合物水凝胶的方法，以及制造包括所述聚合物水凝胶的制品。在某些实施方案中，本发明涉及多糖水凝胶的发现，如柠檬酸与羧甲基纤维素化学交联，具有优良特性，可以使用比本领域中教导的更低相对量的聚羧酸制备得到。
[0034]在一个实施方案中，生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤:(I)制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，(2)任选地搅动溶液，(3)从溶液中分离多糖衍生物/聚羧酸复合材料，以及(4)在至少约80°C下，或至少约100°C下，加热该多糖衍生物/聚羧酸复合材料，从而聚羧酸与多糖交联，形成聚合物水凝胶。在一个实施方案中，该多糖衍生物/聚羧酸复合材料在进行步骤(4)之前造粒，任选过筛，得到预期粒度范围的颗粒。在一个实施方案中，步骤(4)的聚合物水凝胶产品进行造粒，举例来说，通过磨削或研磨，并任选过筛。
[0035]在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括步骤(1)制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，(2)搅拌所述溶液，(3)加热该溶液以除去水，得到多糖衍生物/聚羧酸复合材料；(3a)对多糖衍生物/聚羧酸复合材料进行造粒，得到复合材料颗粒；(4)在至少约80°C的温度下加热该复合材料颗粒，从而多糖衍生物与聚羧酸交联，形成聚合物水凝胶；
(5)洗涤聚合物水凝胶；(6)干燥聚合物水凝胶，任选地，(7)粒化聚合物水凝胶，得到水凝胶颗粒。步骤(3a)和步骤(7)中任意步骤中或者两个步骤中制备的水凝胶颗粒进行筛分，得到指定粒度范围内的颗粒。
[0036]术语“多糖衍生物/聚羧酸复合材料”或“复合材料”，如本文使用的，是指大体上干燥的材料，其包括多糖衍生物和聚羧酸的混合物。在该实施方案中，该复合材料通过对多糖衍生物和聚羧酸的水溶液蒸发干燥制得，复合材料是大体干燥的残余物，除去未结合的水后保留下来的。该组合物可以保留结合水，并且可以是，举例来说，多达以重量计5% wt/wt> 10% wt/wt 或 20% wt/wt 的水。
[0037]不被理论所束缚，因而认为，如本文所公开的聚合物水凝胶制备，通过多糖衍生物与聚羧酸共价交联进行。图1举例说明了可溶性的纤维素衍生物与柠檬酸的交联，纤维素衍生物如羧甲基纤维素。在该机制中，在中性pH值、高温下以及在非常少量水的存在下，并且在没有催化剂与纤维素的羟基反应形成的酯的情况下，柠檬酸的Cl-羧基通过形成酸酐被活化。C5羧基，然后通过形成酸酐被活化，并与另一个纤维素聚合物链的羟基反应，从而形成共价化学交联。因此，交联前，多糖衍生物/聚羧酸溶液除去水必须形成酸酐/发生酯化反应。这是在如上所述的步 骤(3)与步骤(4)中进行。如下面实施例6中所示，未能在交联之前从溶液中除去水，导致水凝胶的物理交联，而不是化学交联。
[0038]水溶性多糖衍生物优选是羧烷基多糖，羟烷基多糖或其组合。在某些实施方案中，所述水溶性多糖衍生物是纤维素衍生物，如羟烷基纤维素，举例来说，羟乙基纤维素，或羧基烷基纤维素，包括羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、和类似物，或者其混合物。优选的多糖衍生物是羧甲基纤维素或其盐，如钠盐。在某些实施方案中，该多糖衍生物基本上由羧甲基纤维素组成。在其他实施方案中，该多糖衍生物是羧甲基纤维素与另一种多糖衍生物的组合，如另一个纤维素衍生物，包括羟烷基纤维素。
[0039]制备羧甲基纤维素的方法是本领域技术人员已知的。适当地，提供了一种纤维素材料，如木浆绒毛、棉、棉绒、以及类似物。纤维素材料可以是纤维形式或者已粉碎成颗粒形式的纤维。所述纤维素材料分散在惰性溶剂中，如乙醇，羧基烷化剂加入到分散液中。羧基烷化剂通常包括氯代烷酸如一氯乙酸和氢氧化钠。以这种方式进行初始多糖的羧基烷基化是可行的，直接形成羧甲基纤维素水溶液。即羧烷基化工艺可以在水性介质中进行，一旦形成羧基烷基纤维素，它溶解在水中。以这种方式，在形成羧基烷基纤维素和形成羧基烷基纤维素水溶液之间没有回收步骤。
[0040]羧甲基纤维素或其盐优选具有的平均取代度为约0.4至约1.2，更优选为约0.3至约1.5。取代度是指存在于纤维素材料的脱水葡萄糖单元上的羧基的平均数。具有平均取代度在约0.3至约1.5范围内的羧甲基纤维素通常是水溶性的。如本文所用，羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素，当它在水中溶解形成真溶液时，被认为是“水溶性的”。
[0041]市售的羧甲基纤维素具有较宽范围的分子量。优选用于本发明的羧甲基纤维素具有相对高的分子量。通常羧甲基纤维素的分子量以1.0% wt/wt水溶液中的粘度来表示。适于在本发明中使用的羧甲基纤维素在1.0% wt/wt水溶液中的粘度优选为约50厘泊至10，000厘泊，更优选为约500厘泊到约10，000厘泊，最优选约1，000厘泊至约2，800厘泊。在一个优选的实施方案中，羧甲基纤维素具有加权平均分子量500~800Kd值。
[0042]适宜的羧基烷基纤维素可购自许多供应商。市售的羧基烷基纤维素的实施例是羧甲基纤维素，地理区域销售商品名为AQUALON?、Blanose和B0NDWELL?，购自Ashland/Aqualon公司。聚羧酸优选是含有两个或多个羧基(COOH)的有机酸并且羧基相连的链或环中具有2至9个碳原子，当确定链或环内碳原子的数目时羧基不包括在内(例如，1，2，3-丙三羧酸将被认为是含有3个羧基的C3聚羧酸，1,2,3,4 丁烷四羧酸将被认为是含有4个羧基的C4聚羧酸)。可替换地，杂原子如氧原子或硫原子，可以在聚羧酸中取代为亚甲基。更具体地，优选用作本发明中的交联剂的聚羧酸包括脂肪族和脂环族酸，其是饱和的或者烯属不饱和的，每分子具有至少3个羧基或每分子具有两个羧基和碳-碳双键存在α、β —个或两个羧基。进一步优选地，该聚羧酸是具有羧基的脂肪族或脂环族聚羧酸，这个羧基与第二个羧基之间由2或3个碳原子隔开。不被理论所束缚，但据信，该聚羧酸的羧基可以优选形成5-元或6-元环酐，相邻聚羧酸分子中羧基。其中两个羧基由碳-碳双键分开或者都连接到同一个环上，以这种方式进行交互作用，两个羧基相对于彼此必须是顺式构型的。
[0043]适宜的聚羧酸包括柠檬酸(也称2-羟基-1，2，3-丙三羧酸)、酒石酸单琥珀酸、氧联二琥珀酸也被称为2，2'-氧双(丁二酸)、硫代琥珀酸、琥珀酸、马来酸、柠康酸也被称为甲基马来酸、柠檬酸、衣康酸也称为亚甲基丁二酸、三羧酸也称为1，2，3-丙三羧酸、反乌头酸也被称为反式-1-丙烯-1，2，3-三羧酸、1，2，3，4_ 丁烷四羧酸、全顺式-1，2，3，4_环戊烷四羧酸、苯六甲酸也被称为苯六羧酸，和氧联二琥珀酸也被称为2，2'-氧双(丁二酸)。酒石酸单琥珀酸，酒石酸二琥珀酸，以及其盐的更详细描述，可以在Bushe等人的美国专利N0.4.663.071中找到，其通过引用并入本文中。
[0044]优选地，聚羧酸是饱和的并且每个分子包含至少三个羧基。优选的聚羧酸是柠檬酸。其它优选的聚羧酸包括1，2，3-丙三羧酸和1，2，3，4- 丁四羧酸。柠檬酸是尤其优选的，因为它提供了具有较高水平的润湿性、吸水性和弹性的水凝胶，这种水凝胶是安全的、对人体组织无刺激，并且提供了稳定的交联键。此外，柠檬酸可大批量以相对较低价格购买，从而其用作交联剂是商业上可行的。
[0045]以上列表的特异性聚羧酸仅用于示例目的，并且不旨在是包括一切。重要的是，交联剂必须能与两个相邻的纤维素分子的最接近位于纤维素链的至少两个羟基反应。本领域技术人员将认识到，如上所述的脂族和脂环族C2-C9聚羧酸交联剂可以以各种形式反应，以产生交联聚合物水凝胶，如游离酸形式和其盐。尽管游离酸形式是优选的，所有这些形式都意在包括在本发明的范围之内。
[0046]在一个实施方案中，该多糖衍生物和聚羧酸均为食品级或药品级材料。举例来说，羧甲基纤维素和柠檬酸都被用作食品添加剂和药物赋形剂，因此，该形式适合于这些用途使用。
[0047]术语“羧甲基纤维素”(CMC)中，如本文所使用的，指的是以酸形式的羧甲基纤维素(羧甲基纤维素醚)，作为其盐或作为酸形式和盐的组合。优选的盐形式包括羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钾。在尤其优选的实施方案中，羧甲基纤维素是存在于溶液中的钠盐(NaCMC)。
[0048]纤维素衍生物和聚羧酸的水溶液可以在任何温度下形成，其中纤维素衍生物是可溶于水的。通常，该温度是在约10°c至约100°C的范围内。优选地，该溶液基本上在室温下制备，举例来说，20 V和30 V之间。
[0049]溶液的pH值优选在5至8之间，更优选在6和7之间。
[0050]从水溶液中分离出的多糖衍生物/聚羧酸复合材料适合于化学交联，以形成聚合物水凝胶，具有由于链间缠结而改进的吸收性能。不被理论所束缚，可以认为增溶提供了分子缠结，能产生更密实网络以及多糖衍生物与聚羧酸之间羧基和羟基的优选分配。该多糖衍生物链的更大的缠结一经热处理而产生更均匀的交联，继而得到具有较大的介质摄取能力的超水性和显著改善的机械性能和流变性能的聚合物水凝胶。
[0051]该多糖衍生物/聚羧酸复合材料可通过避免所得到的聚合物水凝胶的吸水特性大幅恶化的任何方法从溶液中分离出。这种方法的实施例包括蒸发干燥、冷冻干燥、沉淀、离心、喷雾干燥、临界点干燥，和类似方法。
[0052]优选的多糖衍生物/聚羧酸复合材料在约10°C至约100°C范围内的温度下由蒸发干燥分离，优选从约45°C至约80°C。在某些实施方案中，干燥是在初始温度高于80°C时进行，举例来说，从80°C至100°C，明显减少溶液体积，然后将温度降低至低于80°C，完成干燥。举例来说，该溶液可以最初在85°C下干燥，然后温度可降低至50°C，完成干燥。自然地，如果溶液放置在压力下可使用较高温度。如果该溶液置于真空下可使用较低的温度。在一个优选的实施方案中，蒸发干燥是在约70°C的温度下进行。
[0053]当溶液被加热干燥时，分离该多糖衍生物/聚羧酸复合材料的步骤和复合材料交联的步骤可以在一个步骤中组合进行，优选伴随温度变化。举例来说，干燥步骤可以在第一温度下进行，然后一旦干燥完成，温度可以提高到第二温度、较高的温度。或者，所述溶液可最初在较高的温度下干燥，举例来说，从约80°C至约100°C，然后，在干燥完成前，温度可以降至低于80°C，以完成干燥。温度可以被升高至大于80°C以引发交联。在一个实施方案中，干燥是在初始温度约85°C下进行，干燥完成之前，该温度降低至约50°C，然后，一旦干燥完成，温度升高至约120°C。
[0054]分离复合材料的其它方法包括沉淀，其中沉淀剂(非溶剂)，如甲醇、乙醇或丙酮被加入到水溶液中，以从溶液中沉淀出来复合材料。然后，该复合材料可通过过滤回收。如果沉淀是用来回收复合材料，该复合材料可任选用水洗涤以除去沉淀剂。这取决于回收复合材料的形式，它可能是必要的或期望的在交联步骤前改变其形式。举例来说，如果采用蒸发干燥，复合材料可以以薄膜或片材的形式被回收。然后，交联步骤前，该薄膜或片材可以造粒、破碎、研磨或粉碎成复合颗粒、薄片或微粒。在一个实施方案中，该复合颗粒基本上是球形的。
[0055]如果通过喷雾干燥进行蒸发干燥被采用，交联步骤前，复合材料可以以颗粒、薄片或微粒的形式被回收。
[0056]在一个实施方案中，该复合颗粒基本上是球形的。在另一个实施方案中，所述颗粒形式基本上不规则。
[0057]复合材料颗粒优选具有最大横截面直径或最大尺寸在约5微米至约2，000微米的范围内，优选在约100微米至约1，000微米范围内，优选的平均颗粒截面直径应约300微米至约800微米。
[0058]不被理论所束缚，但据信，交联步骤前，制粒复合材料步骤提供了交联点的均匀分布以及交联反应开始前增强水分蒸发，产生具有高保守模量(G')和均一化学稳定性的材料。由于这一事实，细微粒化颗粒的温度梯度比在本体结构中更均匀，从而获得均匀的交联动力学和效率。这也消除了最终产品中更硬和更弱区域形成的问题，分别与更高或更低的交联度有关。这种效果可能导致对应于不同刚度表面的水凝胶本体中残余应力形成的另一问题，除了已经提到的高保守模量G'减少之外，进而导致介质摄取过程中该材料分层。
[0059]分离的多糖衍生物/聚羧酸复合材料在高温下进行热处理使多糖衍生物交联。温度和时间的任意组合实现预期的交联度，但没有多糖衍生物的不良损害，适合于在本发明中使用。优选地，所述复合材料保持在80°C或更高的温度下，举例来说，100°C或更高。在某些实施方案中，温度范围从约100°C至约250°C内，优选从约120°C至约200°C，和更优选从约120°C至约170°C。在一个尤其优选的实施方案中，复合材料保持在约120°C。实现预期交联度，采用更高温度、较短时间是必要的。通常，热处理过程会延长一段时间，从约I分钟至约600分钟范围内，优选约I分钟至约240分钟，更优选约5分钟至约120分钟。
[0060]热处理过程使多糖衍生物链通过聚羧酸交联，成为水不溶性的。热处理过程优选产生具有吸收含水溶液能力，尤其具有吸收胃液能力的聚合物水凝胶，胃液具有高盐度和低PH值。
[0061]产生具有水性介质的预期吸收度的聚合物水凝胶的时间和温度的任意组合，可在本发明中使用。聚合物水凝胶的吸收水性介质的能力是由其吸水率或介质摄取率表示。术语“自由膨润倍率”是指其中I克干燥的聚合物水凝胶可以于37°c温度下在60分钟内无负载下吸收指定的水性介质的量，以克为单位。优选地，含有约11%模拟胃液的水溶液中(SGF与水的比例为1: 8)，本发明的聚合物水凝胶具有至少约50克的吸液量，更优选至少约70克，并且最优选至少约100克。用于确定自由膨润倍率的方法列于下面的实施例中。
[0062]介质摄取率(MUR)是在一个特定的温度下聚合物水凝胶吸收水分或指定水溶液的能力的另一度量方法。MUR是通过平衡状态下溶胀测量(，举例来说，使用Sartorius微观尺度灵敏度10_5g)中得到，采用下面的公式MUR = 13/1(1进行计算，其中，Ws为浸泡在蒸馏水中或在指定介质中之后直至达到平衡状态24小时，除非另有规定，所述聚合物水凝胶的重量。除非另有规定，MUR在室温下，或约25°C下测定。Wd是浸溃前聚合物水凝胶的重量，该聚合物水凝胶已预先干燥以除去任何残余的水分。
[0063]在一个优选的实施方案中，该方法用于制备本发明的聚合物水凝胶，其包括下列步骤(a)提供一种水溶液，基本上由以下组成:(a) —种纤维素衍生物，如羧甲基纤维素或其盐，或羟乙基纤维素或其组合，聚羧酸，如柠檬酸，和水；(b)搅拌该水溶液；(c)从所述溶液中蒸发游离水，以产生干燥的聚合物/羧酸复合材料；(d)研磨该干燥的复合材料，以形成复合材料颗粒；以及(e)加热该复合材料颗粒到至少约80°C的温度，或至少约100°C，从而交联纤维素衍生物，形成聚合物水凝胶。
[0064]在某些实施方案中，研磨步骤(e)的产物，产生颗粒，颗粒被任选地过筛。这是特别理想的情况下，其中步骤(e)使步骤(d)所产生的颗粒团聚。该颗粒可以过筛，以得到包括预期粒度范围内的颗粒样品。颗粒的尺寸可以是，举例来说，影响适合口服剂型胶囊的水凝胶的量。粒径也影响流变性质，如弹性模量，和水凝胶的溶胀动力学。在一个实施方案中，所述水凝胶基本由粒度范围为I微米至2000微米，优选10微米至2000微米，更优选为100微米至1000微米的颗粒组成。当水凝胶为大于指定粒度范围的微粒质量的50%时，水凝胶的样品由指定粒度范围的颗粒组成。优选地，所述水凝胶为至少60170180190%或95%的指定粒度范围内的颗粒质量。
[0065]纤维素衍生物在水溶液中的浓度以水的重量计优选4% wt/wt或更高，优选从约4% wt/wt 至约 8% wt/wt, 5 % wt/wt 至约 7% wt/wt, 5.5 % wt/wt 至约 6.5% wt/wt,或约6% wt/wt来制备溶液。优选地，聚羧酸存在于溶液中的浓度以纤维素衍生物的重量计约
0.5% wt/wt或更少、更优选约0.35% wt/wt或更少、或约0.3% wt/wt或更低(重量)。优选地，纤维素衍生物是羧甲基纤维素，浓度以水的重量计约5% wt/wt至约7% wt/wt，更优选约5.5% wt/wt至约6.5% wt/wt,最优选约6% wt/wt,聚羧酸是柠檬酸,其浓度以羧甲基纤维素重量计约0.15% wt/wt至约0.35% wt/wt,优选约0.2% wt/wt至约0.35% wt/wt,
0.15% wt/wt 至约 0.3% wt/wt,或约 0.3% wt/wt。
[0066]该水溶液的pH值优选保持在约5至约9、约6至8、从约6.5至约7.5，或约5.5至约7。
[0067] 在本发明方法的一个实施方案中，所述水溶液干燥以形成干燥复合材料如薄片，其研磨以形成复合材料颗粒。优选地，所述复合材料颗粒具有最大直径在10微米和1000微米之间，更优选地介于100微米和1000微米之间，平均尺寸300微米和600微米。复合材料颗粒任选过筛，提供预期粒度范围内的颗粒。该复合材料颗粒在升温下交联，优选80°C或更高，或者100°C或更高。在优选的实施方案中，所产生的颗粒基本上均匀地交联。据信，颗粒形状内交联生成优先紧密交联的颗粒外边界，改善颗粒的弹性并且仍保持微颗粒核心良好的吸水性能。
[0068]颗粒交联需要的时间取决于交联温度和聚羧酸的浓度。举例来说，在180°C温度下，柠檬酸浓度0.3% wt/wt (柠檬酸与羧甲基纤维素的重量百分比)，大约需要2~10分钟，或者在120°C温度下，羧甲基纤维素交联，大约需要2~5小时。在80°C温度下，柠檬酸浓度2.5% wt/wt，时间为4小时，或者柠檬酸浓度1% wt/wt，时间为20小时。
[0069]该方法的步骤(b)-(e)可以单一操作。步骤(a)的溶液可以，举例来说，进行喷雾干燥。也就是说，可将溶液喷入腔室内，以形成液滴，液滴进行干燥，通过热空气流进行交联。在本实施方案中，复合材料形成之前，溶液进行破碎。
[0070]在一个实施方案中，通过大幅干燥水溶液，复合材料从水溶液中分离出，举例来说，通过加热，如上所述。
[0071]在优选的实施方案中，分离该复合材料之前，所述水溶液放置在托盘上，如不锈钢盘、聚丙烯盘或特氟隆盘。这增加了溶液的表面积，促进水分蒸发。在一个实施方案中，溶液保持在升高的温度下，直到它开始形成固体或半固体，举例来说，形成凝胶。然后，凝胶任选倒在托盘内，继续加热至大体干燥。加热优选可在适宜的烘箱或真空烘箱中进行。
[0072]该复合材料是颗粒状，例如通过压碎、研磨或粉碎，以形成复合材料颗粒和颗粒保持在升高的温度下，从而进行交联，并产生聚合物水凝胶颗粒。优选地，所述交联步骤(e)在约80°C或更高温度下进行，或者约100°C或更高温度下进行，更优选的温度从约10(TC至约160°C，并且还更优选为约115°C至约125°C，或约120°C。
[0073]在优选的实施方案中，大体干燥的复合材料研磨成适当尺寸的颗粒。研磨颗粒被放置在托盘上，如一个不锈钢托盘，或放置在一个旋转的烘箱内。这增大了表面积，促进优先表面交联反应。在一个实施方案中，所述颗粒根据步骤(e)保持在升高的温度下，直至交联完成。加热优选在适宜的烘箱或真空烘箱内进行。
[0074]研磨颗粒是任选的尺寸大小，例如通过筛分，交联步骤之前或之后，以获得预期的粒度范围内的颗粒。
[0075]本发明的方法可以进一步包括提纯聚合物水凝胶的步骤，例如，通过在极性溶剂中洗涤聚合物水凝胶，例如水，极性有机溶剂，举例来说，醇，如甲醇或乙醇，或其组合。聚合物水凝胶浸泡在极性溶剂中溶胀并释放杂质，例如副产物或未反应的柠檬酸。优选水作为极性溶剂，蒸馏水和/或去离子水是更优选的。在该步骤中使用的水的体积优选至少到达凝胶最大介质摄取度的体积，或至少约2倍至20倍以上的溶胀凝胶本身的初始体积。聚合物水凝胶洗涤步骤可以重复超过一次，任选改变所使用的极性溶剂。举例来说，所述聚合物水凝胶可以用甲醇或乙醇洗涤，然后用蒸馏水洗涤，这两个步骤任选重复一次或多次。
[0076]聚合物水凝胶可以进一步干燥以除去大部分或大体上所有的水。
[0077]在一个实施方案中，通过将充分溶胀的聚合物水凝胶浸溃在纤维素非溶剂中进行干燥步骤，被称为相转化法。“纤维素非溶剂”，如本文中使用的该术语，是不溶解纤维素衍生物，并且不溶胀聚合物水凝胶的液体化合物，但优选与水混溶。适宜的纤维素非溶剂包括，举例来说，丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯。由相转化法干燥该聚合物水凝胶提供了一种微孔结构，该结构改善了通过毛细管作用聚合物水凝胶的吸收特性。此外，如果孔隙是相互连接的或开放的，即微细孔彼此连通，所述凝胶的吸附/解吸动力学也将被提高。当完全或部分溶胀凝胶浸入到非溶剂中，凝胶经受了相转化并伴随水排出，直至凝胶沉淀物以玻璃质固体的形式沉淀，为白色着色颗粒。在非溶剂中多种冲洗可能是必要的，以便在较短的时间周期内获得干燥的凝 胶。举例来说，当溶胀的聚合物水凝胶浸泡在非溶剂丙酮中，水/丙酮混合物形成，聚合物水凝胶干燥时增加了水含量；在一定的丙酮/水浓度下，举例来说，在丙酮中约55%，水能够不再从聚合物水凝胶中退出，因而新的丙酮已被添加到聚合物水凝胶中进行干燥处理。在干燥过程中增加丙酮/水的比例增加了干燥速率。孔尺寸受到干燥过程的速率和聚合物凝胶颗粒的初始大小的影响:较大的颗粒和更快的过程往往会增加孔尺寸；在微尺度范围内的孔隙尺寸是优选的，因为在这个尺寸范围内的孔表现出强烈的毛细管作用，从而导致较高的吸附和保水能力。
[0078]在其它实施方案中，所述聚合物水凝胶不采用相转化法干燥。在这些实施方案中，所述聚合物水凝胶采用另一个方法干燥，如空气干燥、真空干燥、冷冻干燥，或通过升高温度干燥，举例来说，在烘箱或真空烘箱中干燥。这些干燥方法可以单独使用或组合使用。在某些实施方案中，这些方法与上述非溶剂干燥步骤组合使用。举例来说，聚合物水凝胶可以在非溶剂中进行干燥，然后进行空气干燥，冷冻干燥，烘箱干燥，或其组合干燥，以消除非溶剂的任何残留痕迹。烘箱干燥，可以进行在一定温度下干燥，举例来说，约30-45°C，直至水或残留非溶剂完全除去。洗涤和干燥后的聚合物水凝胶可以被使用，或可以被研磨，以生成预期尺寸的聚合物水凝胶颗粒。
[0079]在优选的实施方案中，纤维素衍生物是羧甲基纤维素，更优选羧甲基纤维素钠盐。在另一个实施方案中，所述纤维素衍生物为羟乙基纤维素。
[0080]在另一个实施方案中，纤维素衍生物是羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合。羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比可从约1: 10至约10: I。优选羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比为约I或更低，更优选从约1: 5至约1: 2，更优选约1: 3。
[0081]本发明方法的一个尤其优选的实施方案包括以下步骤:第I步，羧甲基纤维素钠盐和柠檬酸溶于纯净水中，生成主要含有以水的重量计约5% wt/wt至约7% wt/wt,优选约6% wt/wt的羧甲基纤维素的溶液，柠檬酸的量以羧甲基纤维素的重量计约0.15界七％至约0.35% wt/wt或约0.15% wt/wt至约0.30% wt/wt ;步骤2,保持溶液的温度在约40°C至约70°C或40°C至约80°C，优选约70°C，蒸发水并形成大体上干燥的羧甲基纤维素/柠檬酸复合材料；步骤3,研磨复合材料，以形成复合材料颗粒；步骤4,保持复合材料颗粒在一定温度下，从约80°C至约150°C或约100°C至约150°C，优选约120°C，保持一个足够长的时间以达到预期交联度，形成聚合物水凝胶。该方法可任选地进一步包括步骤5，用纯净水洗涤聚合物水凝胶；步骤6，在升高的温度下干燥提纯的聚合物水凝胶。
[0082]本发明还提供了使用本发明的方法制备的聚合物水凝胶。该聚合物水凝胶包括交联的羧甲基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合。在一个优选的实施方案中，所述聚合物水凝胶基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成。
[0083]在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物水凝胶，包括超吸水性聚合物水凝胶，可使用本发明的方法来制备。本发明包括制品、药物组合物、食品、食物和医疗设备、农业和园艺产品、包括该聚合物水凝胶的个人卫生产品。本发明还包括使用本发明的聚合物水凝胶来制备食品和治疗肥胖症的方法。
[0084]在某些实施方案中， 由文中所述方法制得的聚合物水凝胶形成具有比采用其它方法制得的羧甲基纤维素干凝胶密度更大的干凝胶，同时保留显著吸水性能。
[0085]本发明的方法生产聚合物水凝胶，结合物理和化学交联，并具有良好的机械性能，在干燥和溶胀形式下长期稳定，具有良好的容量保持率和生物相容性。[Demitri et al.，Journal of Applied Polymer Science, Vol.110，2453-2460 (2008)]本发明的聚合物水凝胶表现出游离状态下良好介质吸收性能，高的体积密度，有成本效益的生产。此外，聚合物水凝胶具有在体液中快速的介质吸收动力学。
[0086]在优选的实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中具有至少约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100的介质摄取率。例如，在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中具有约20至约1000，约20至约750，约20至约500，约20至约250，约20至约100的介质摄取率。在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中的介质摄取率为约 20、30、40、50、60、70、80、90 或 100 至约 120、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更大，或通过这些下限值中任何一项和这些上限值中任一项限定的任意范围内。
[0087]在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶可以吸收一种或多种体液，如血液、血浆、尿液、肠液或胃液，以其干燥的重量计至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100倍。聚合物水凝胶吸收体液的能力，可以使用常规手段测量，包括测试来自一个或多个对象的体液样本，或测试模拟体液，如模拟尿液或胃液。在某些优选实施方案中，所述聚合物水凝胶可以吸收显著量液体，该液体是由模拟胃液(SGF)与8倍体积的水混合制备得到。模拟胃液可以使用本领域已知的技术USP Test Solutions方法制备。在一些实施方案中,本发明的聚合物水凝胶在比例为I: 8的模拟胃液/水中具有10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、或150的介质摄取率。在一些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在比例为1: 8的模拟胃液/水中具有10至300、20至250、30至200、50至180或50至150的介质摄取率。在优选的实施方案中，水凝胶在体积比为1: 8的模拟胃液/水中具有50或更大的介质摄取率。
[0088]本发明的聚合物水凝胶包括具有不同水化程度的交联聚合物。举例来说，聚合物水凝胶可以以水合状态下范围从基本干燥或无水状态，如干凝胶或以水或含水液体重量计从约0% wt/wt至约5% wt/wt,或直到约10% wt/wt的聚合物水凝胶的状态,到包括大量的水或含水液体的状态，包括直到聚合物水凝胶吸收最高量的水或含水液体的状态。
[0089]在一个实施方案中，本发明的聚合物水凝胶优选是玻璃状，基本上干燥或干凝胶形式时无定形的或玻璃状材料。在一个实施方案中，本发明的聚合物水凝胶具有堆积密度大于约0.5g/cm3。在优选的实施方案中，如按照美国药典〈616〉描述的方法确定,堆积密度为约0.55至约0.8g/mL,通过引用并入本文中。在一个优选实施方案中，堆积密度大约为
0.6g/cm3或更大,举例来说,从约0.63g/cm3至约0.8g/cm3。
[0090]本发明的一种优选的水凝胶由与柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成。优选地，水凝胶具有以重量计含水量小于约10% wt/wt,堆积密度至少约0.6g/mL,弹性模量至少约350Pa，或者体积比例为1: 8的模拟胃液/水中介质摄取率至少约50。更优选地，所述聚合物水凝胶具有上述各性能。在一个尤其优选的实施方案中，聚合物水凝胶由颗粒组成，颗粒基本上在100微米至1000微米的粒度范围内。在一个实施方案中，以重量计至少约95%的水凝胶由100微米至1000微米粒度范围内的颗粒组成。
[0091]交联聚合物的交联度(d.c.)被定义为连接聚合物链变为永久结构的连接点的数量密度。根据这个定义，交联度由下式给出:[0092]
【权利要求】
1.一种生产聚合物水凝胶的方法，包括步骤:(a)制备水溶性多糖衍生物和一定量的聚羧酸的水溶液，聚羧酸以相对于多糖衍生物的重量计低于约0.5% wt/wt ；(b)搅动该溶液；(c)从溶液中分离多糖衍生物/聚羧酸复合材料，以及(d)在至少约80°C温度下加热该多糖衍生物/聚羧酸复合材料，从而聚羧酸与多糖交联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该多糖/聚羧酸复合材料在进行步骤(d)之前造粒。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该多糖衍生物存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约4% wt/wt,或大于8% wt/wt ο
4.根据权利要求1所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤(a)的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物的重量计约0.3% wt/wt,或更低。
5.根据权利要求1所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于多糖衍生物的重量计约0.05% wt/wt至约0.3% wt/wt ο
6.根据权利要求3所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约4% wt/wt至约8% wt/wt ο
7.根据权利要求6所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约5% wt/wt至约7% wt/wt ο
8.根据权利要求7所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约6% wt/wt ο
9.根据权利要求1至8中的任意一项所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于多糖衍生物的重量计约0.15% wt/wt至约0.3% wt/wt ο
10.根据权利要求1至9中的任意一项所述的方法，其中多糖衍生物是羧甲基纤维素。
11.根据权利要求10所述的方法，其中聚羧酸是柠檬酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中羧甲基纤维素存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约6% wt/wt，柠檬酸存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于羧甲基纤维素的重量计约0.15% wt/wt至约0.3% wt/wt ο
13.根据权利要求12所述的方法，其中柠檬酸存在于步骤(a)的溶液中，浓度为以相对于羧甲基纤维素的重量计约0.3% wt/wt0
14.根据权利要求1所述的方法，其中多糖衍生物是羟乙基纤维素和羧甲基纤维素的组合。
15.根据权利要求13所述的方法，其中聚羧酸是柠檬酸。
16.根据权利要求1所述的方法，进一步包括多糖衍生物/聚羧酸复合材料在进行步骤(d)之前造粒形成复合材料颗粒的步骤。
17.—种生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤:(a)制备羧甲基纤维素的水溶液，其中羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计至少约4% wt/wt，柠檬酸用量以多糖衍生物的重量计小于0.5% wt/wt ;(b)搅动该溶液；(c)干燥该溶液，形成羧甲基纤维素/柠檬酸复合材料；(d)研磨该复合材料，以形成复合材料颗粒；(e)在至少约80°C的温度下，或至少约100°C的温度下，加热该复合材料颗粒，从而纤维素衍生物与柠檬酸交联，形成聚合物水凝胶。
18.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(a)中的羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计约4% wt/wt至约8% wt/wt，步骤(a)中的柠檬酸的浓度以羧甲基纤维素的重量计约 0.15% wt/wt 至约 0.3% wt/wt ο
19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)中的羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计约6% wt/wt，步骤(a)中的柠檬酸浓度以羧甲基纤维素的重量计约0.3% wt/wt ο
20.根据权利要求16所述的方法，进一步包括用水洗涤聚合物水凝胶。
21.一种根据权利要求1至15中的任意一项所述的方法生产的聚合物水凝胶。
22.一种根据权利要求16至19中的任意一项所述的方法生产的聚合物水凝胶。
23.—种基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成的聚合物水凝胶，其具有下列中一个或多个: (a)至少堆积密度0.5g/cm3 ；(b)37°C温度下体积比为1: 8的模拟胃液/水中的介质摄取率至少约为50; (c)至少约350Pa的弹性模量。
24.根据权利要求17所述的聚合物水凝胶，以水的重量计至少约10%wt/wt0
25.根据权利要求23所述的聚合物水凝胶，其中以重量计95%的水凝胶由粒度范围在100微米至1000微米的颗粒组成。
26.—种基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成的聚合物水凝胶，其特征在于下列中的至少一个: (a)健合柠檬酸与羧甲基纤维素的比例为0.05% wt/wt至1% wt/wt ;和
(b)交联度约2.5x10 5mol/cm3 至约 5x10 5mol/cm3。
27.根据权利要求24所述的聚合物水凝胶，具有健合的柠檬酸与羧甲基纤维素的比例0.1 % wt/wt 至 0.4% wt/wt ο
28.根据权利要求25所述的聚合物水凝胶，具有健合的柠檬酸与羧甲基纤维素的比例0.225% wt/wt 至 0.375% wt/wt。
29.根据权利要求24所述的聚合物水凝胶，具有交联度约4X10_5mol/Cm3至约5x105mol/cm3。
【文档编号】A01P1/00GK103917092SQ201280036565
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2011年6月7日
【发明者】A·桑尼诺, C·德米特里, Y·佐哈尔, B·J·汉德, E·S·罗恩 申请人:万有限责任公司, 珍尔希斯Ip Lp公司