专利名称：多糖类衍生物的水凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含多糖类衍生物的可注入的神经功能障碍修复剂。
背景技术：
由于事故或身体的过度使用等导致神经受到损伤和/或变性，其功能降低。特别地，作为伴随与末梢神经相关的神经功能障碍的疾病，可以列举神经损伤、腕管综合征、肘管综合征等。为了使这种功能降低的神经再次恢复其功能，需要长的时间，患者的负担大。目前报道了对于腕管综合征、肘管综合征等的卡陷性神经障碍实施神经剥离术等减压术并且是有效的，但是担心存在手术后神经周围组织瘢痕形成或神经纤维束内纤维化等问题。例如，尽管在腕管切开松解减压术中有3%的失败率，但认为术后的神经内外的粘连或纤维化是症状再发的主要原因，如果术后的粘连少，则神经功能障碍修复的效果更高。另一方面，对于这种问题推荐了生物体吸收性的防粘连材料，其作为ADCON ( 7 'J -r r y々社)在美国被批准，且在临床上使用。但是，该防粘连材料存在由手术部位的治愈延迟导致的副作用的担心。即，即使可以防止手术后的粘连，也存在由于治愈延迟等而妨碍了减压术后的神经功能障碍的修复的担心。迄今为止，为了恢复降低的神经功能，提出了使用作为生物适应性材料的多糖类的多种提案。例如，公开了以结合了脂质的糖胺聚糖或其盐为有效成分的神经疾病治疗材料(日本特开平9-30979号公报)。但是，尽管该神经疾病治疗材料可以制成任意的剂型，但对于具有与体内的滞留性有关的适当粘度的凝胶没有记载，另外，对于手术后的粘连，没有记载也没有暗示。另外，公开了包含交联性多糖类的神经再生用材料，所述交联性多糖类是将具有羧基的多糖类和/或其盐用包含胺系化合物的交联性试剂进行共价交联而成(日本特开 2000-198738号公报)。但是，对于由残留的交联性试剂导致的炎症反应等的其安全性留有担心。另外，化学交联凝胶有时产生由不均一性导致的特性变化，在其稳定性方面有改善的余地。而且，对于手术后的粘连，没有记载也没有暗示。进一步地，报道了使用兔坐骨神经粘连模型，透明质酸抑制了手术后的末梢神经粘连，同时抑制了末梢神经的潜伏期延迟(The British Association of Plastic Surgeons 56，pp342_347，2003)。但是，该透明质酸如果不从手术开始时涂布就没有效果， 在实际使用时妨碍了手术，其操作性方面有改善的余地。另一方面，对于使用纤维素作为多糖类的凝胶材料，在国际公开W02007/015579 号说明书中公开了溶解在水中时形成凝胶的、用磷脂酰乙醇胺修饰羧甲基纤维素得到的衍生物。但是，对于神经功能障碍修复效果没有记载也没有暗示。报道了作为末梢神经的手术后的防粘连材料、在欧洲已经临床使用的作为自交联透明质酸的HYAL0GLIDE ( 7 〃 fM 7社)可有效地改善手的末梢神经手术后的疼痛或提内耳征(Microsurgery 27 (1 )，pp2_7，2007)。如上所述，为了恢复神经功能而提出了使用多糖类的各种提案，但对于使用用磷脂修饰的多糖类衍生物、具有神经功能障碍修复效果、具有合适的粘度、且手术后的粘连也少、易于操作的水凝胶没有任何研究。特别地，表现神经传导速度改善效果的多糖类衍生物目前是未知的。
发明内容
本发明的目的在于提供用于恢复受到了损伤或变性的神经的功能的神经功能障碍修复剂。特别地，提供能够作为可通过注射器注入的水凝胶、并具有优异的体内滞留性的神经功能障碍修复剂。本发明人等对于用于恢复受到了损伤或变性的神经的功能的神经功能障碍修复剂进行了努力研究。其结果发现存在多糖类衍生物的水凝胶，其具有下述特征对于0. 5重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置在lOrad/sec (弧度/秒)的角速度下求得的复数模量为1 1000N/m2，且损耗因数为0. 01 2. 0。并且发现所述水凝胶对于受到了损伤的神经的功能恢复是有用的，术后的粘连也少，从而完成了本发明。S卩，本发明是含有多糖类衍生物的水凝胶的神经功能障碍修复剂，所述多糖类衍生物的水凝胶为下述水凝胶，即，对于0. 5重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置在 10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1 1000N/m2，且损耗因数为0. 01 2. 0。当使本发明使用的多糖类衍生物溶解在水中时，形成可注射的具有一定弹性模量和粘性的水凝胶。当使用所述水凝胶作为医疗用可注射凝胶时，发现作为神经功能障碍修复剂的效果、例如神经传导速度改善效果。此外，本发明的神经功能障碍修复剂具有适度的粘弹性和/或优异的体内滞留性，因此操作性优异，可以适用于使用内窥镜的手术时等复杂形状的部位。
图1是表示在术后20天、本发明的神经功能障碍修复剂所具有的神经传导速度改善效果的图。图2是表示本发明的神经功能障碍修复剂所具有的在生理盐浓度下的复数模量增加的图。图3是表示在手术后1周、本发明多糖类衍生物的水凝胶引起的神经束膜再生的图。箭头表示神经束膜。图4是表示在手术后1周、没有使用本发明多糖类衍生物的水凝胶时的神经束膜再生的图。箭头表示神经束膜。图5是表示在手术后6周、本发明多糖类衍生物的水凝胶引起的髓鞘再生的图。箭头表示髓鞘。图6是表示在手术后6周、没有使用本发明多糖类衍生物的水凝胶时的髓鞘再生的图。箭头表示髓鞘。
具体实施例方式本发明是含有多糖类衍生物的水凝胶的神经功能障碍修复剂，所述多糖类衍生物的水凝胶是下述水凝胶，即，对于0. 5重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置在lOrad/sec 的角速度下求得的复数模量为1 1000N/m2，且损耗因数为0. 01 2. 0。
优选的复数模量范围是1 200N/m2，更优选1 ΙΟΟΝ/m2。另外，优选的损耗因数是 0. 01 1. 5。作为本发明中使用的多糖类衍生物，优选纤维素衍生物，更优选举出包含由下式表示的重复单元的纤维素衍生物。
权利要求
1.神经功能障碍修复剂，其含有多糖类衍生物的水凝胶，所述多糖类衍生物的水凝胶是下述的水凝胶，即，对于0.5重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置在lOrad/sec的角速度下求得的复数模量为1 1000N/m2，且损耗因数为0. 01 2. 0。
2.权利要求1所述的神经功能障碍修复剂，其中，多糖类衍生物为纤维素衍生物。
3.权利要求1所述的神经功能障碍修复剂，其中，多糖类衍生物是包含下式所示的重复单元的纤维素衍生物，式中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)、(c)和⑷，
4.权利要求3所述的神经功能障碍修复剂，其中，R4和R5是碳原子数为9 19的烯基。
5.权利要求3所述的神经功能障碍修复剂，其中，R4CO-和/或R5CO-为油酰基。
6.权利要求1 5中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其中，相对于100重量份水， 含有0. 1 1. 5重量份多糖类衍生物。
7.神经功能障碍修复剂，其特征在于，含有多糖类衍生物的水凝胶，在生理盐浓度下， 对于1. 0重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置以lOrad/sec的角速度求得的复数模量增加 1 1000N/m2。
8.权利要求7所述的神经功能障碍修复剂，其中，多糖类衍生物是含有下式所示的重复单元的纤维素衍生物，对于1. 0重量％水溶液，利用动态粘弹性测定装置在lOrad/sec的角速度下求得的复数模量为5 200N/m2，
9.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其是末梢神经功能障碍修复剂。
10.权利要求9所述的神经功能障碍修复剂，其中，末梢神经功能障碍为卡陷性神经障碍。
11.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其是中枢神经功能障碍修复剂。
12.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其是坐骨神经功能障碍修复剂。
13.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其具有神经传导速度改善效^ ο
14.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其具有神经束膜再生效果。
15.权利要求1 8中任一项所述的神经功能障碍修复剂，其具有髓鞘再生效果。
全文摘要
神经功能障碍修复剂，其含有多糖类衍生物的水凝胶，所述多糖类衍生物的水凝胶是下述的水凝胶，即，对于0.5重量%水溶液，利用动态粘弹性测定装置在10rad/sec的角速度下求得的复数模量为1～1000N/m2，且损耗因数为0.01～2.0。其能够作为可通过注射器注入的水凝胶，具有优异的体内滞留性，具有恢复受到损伤或变性的神经功能的效果。
文档编号A61P25/02GK102405049SQ20098015881
公开日2012年4月4日 申请日期2009年9月18日 优先权日2009年2月19日
发明者伊东雅弥, 兼子博章, 山本美知郎, 平田仁, 远藤信幸 申请人:国立大学法人名古屋大学, 帝人株式会社