基于矿物质的组合物及其用途的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年9月23日提交的名为“基于矿物质的组合物及其用途”的第62/054,040号美国临时专利申请的优先权，其内容以整体形式援引加入本文。
发明领域
本发明特别涉及基于矿物质的制剂及其在预防皮肤损伤中的用途。
发明背景
在包括哺乳动物在内的高级脊椎动物中尤其在人类中，皮肤是最大的身体器官并且用作重要的环境界面，提供对内环境稳定而言至关重要的保护性包裹。皮肤的外层(即，表皮)被角质层(即，死表皮皮肤细胞(例如角质细胞)的保护层)和细胞外结缔组织蛋白覆盖，其随着被从下面的表皮颗粒细胞、棘细胞和基底细胞层向上推出的新物质替代而不断地蜕掉，其中连续的细胞分裂和蛋白合成产生新的皮肤细胞和皮肤蛋白(例如角蛋白、胶原蛋白)。在表皮下面是真皮，其中真皮成纤维细胞转变成(elaborate)结缔组织蛋白(例如，胶原蛋白、弹性蛋白等)，其组装成细胞外基质和纤维结构，赋予皮肤柔韧性、强度和弹性。神经、血管、平滑肌细胞、毛囊和皮脂腺也存在于真皮中。
皮肤通过其屏障功能、机械强度和对水的不渗透性提供了抵抗环境危害的物理化学保护。表皮树突(朗格汉斯)细胞以及在皮肤中的迁移和寄居的白细胞(例如，淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞)促进免疫保护，同时在基底层中的染色的黑色素细胞吸收潜在有害的紫外(uv)辐射。
放射疗法(radiationtherapy)在传统上已经成为用于局部性(locally)或区域性(regionally)晚期癌症的可选治疗，但其疗效通常受到正常组织的有限的耐受性以及受到肿瘤抗放射性的阻碍。为了改善治疗结果，放射疗法(radiotherapy)通常与化学治疗药物相组合，所述化学治疗药物自身是细胞毒性的并且可以使细胞对辐射敏感。辐射可能导致皮肤和周围组织的严重灼伤以及在色素沉着方面的永久改变。
此外，对uv辐射(例如，来自太阳)的长期暴露可导致光致皮肤病(lightdermatoses)和红斑的形成，以及增加皮肤癌(例如黑色素瘤)的风险，并且加速皮肤衰老(例如皮肤弹性的丧失和起皱纹)。
亟需用于预防皮肤损伤(例如来自对辐射的暴露)以及预防皮肤癌复发的改善的组合物和方法。
发明概述
本发明提供了基于矿物质的组合物及其在预防皮肤损伤中的使用方法。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法用于预防由于放射或激光治疗而造成的皮肤损伤。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法用于预防皮肤癌。
本发明部分地基于令人惊讶地发现一种独特的基于矿物质的组合物，其用于预防对皮肤的损伤(包括但不限于灼伤)和癌症(例如在暴露于辐射的个体中)。不将本发明限于特定的理论或作用机制，本文所述的组合物通过使辐射穿过皮肤(例如表皮)渗透至靶点部位而非由皮肤部分地反射出并导致损伤，从而发挥作用。
根据一方面，提供了组合物，其包含：
(i)至少一种活性成分；
(ii)选自硒(se)和锌(zn)的多种矿物质，其中所述硒和所述锌具有1:1至10:1的浓度比；以及
(iii)载体。
根据另一实施方案，所述组合物还包含选自钾(k)、钙(ca)、镁(mg)、硫酸根(so4)、溴离子(br)、锰(mn)、铜(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、铁(fe)、碳酸氢根和碲(te)、少于1000mg/l的钠(na)和少于500mg/l的氯离子的多种矿物质。
根据另一实施方案，所述硒(se)具有40-1000mg/l的浓度，并且所述锌(zn)具有4-1000mg/l的浓度。
根据另一实施方案，所述组合物是低渗组合物。根据另一实施方案，所述组合物具有小于7的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有5-7的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有5-6.5的ph。
根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平少于600mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平少于500mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平为100-500mg/l。
根据另一实施方案，所述组合物内的氯离子水平少于150mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的氯离子水平为50-150mg/l。
根据另一实施方案，所述基于矿物质的组合物包含50-500mg/l的钠、25000-40000mg/l的钾、5000-120000mg/l的钙、20000-30000mg/l的镁、50-150mg/l的氯离子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴离子、5-70mg/l的锰、10-50mg/l的铜、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的锌、20-1000mg/l的铁、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氢根和0.05-0.5mg/l的碲。
根据另一实施方案，所述组合物包含0.001-5％的所述基于矿物质的组合物。根据另一实施方案，所述组合物包含0.01-5％的所述基于矿物质的组合物。根据另一实施方案，所述组合物包含0.1-5％的所述基于矿物质的组合物。
根据另一实施方案，所述组合物包含0.01-5％的所述活性成分。根据另一实施方案，所述活性成分是尿酸或其衍生物。根据另一实施方案，所述尿酸的衍生物是尿囊素。
根据另一实施方案，所述载体选自霍霍巴油(jojobaoil)、椰子油、芦荟凝胶、可可脂、卵磷脂、扁桃仁油(almondoil)、琉璃苣油、芥花油、葡萄籽油、橄榄油、大豆油、向日葵油、小麦胚芽油、杏仁油(apricotkerneloil)、胡萝卜油、芒果脂(mangobutter)、月见草油、黑醋栗油、鳄梨油、粗晶蜡(macrocrystallinewax)、石蜡(paraffin)、矿脂、凡士林(petroleumjelly)、地蜡、褐煤蜡、蜂蜡、羊毛脂或衍生物、小烛树蜡、小冠巴西棕榈蜡(ouricurywax)、巴西棕榈蜡(carnaubawax)、日本蜡、甘蔗蜡(sugarcanewax)、软木纤维蜡(corkfiberwax)、牛油树脂油(sheaoil)、硅油、天竺葵油(geraniumoil)及其混合物。根据另一实施方案，所述载体选自霍霍巴油、椰子油、芦荟凝胶及其混合物。
根据另一实施方案，所述组合物还包含选自维生素e、维生素a、苯甲酸、苄醇、鲸蜡醇、柠檬酸、甘油、咪唑烷基脲、肉豆蔻酸异丙酯、甲基异噻唑啉酮、牛油树脂(sheabutter)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯及其组合的化合物。
根据另一实施方案，所述组合物被配制成局部用组合物的形式。根据另一实施方案，所述组合物为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂、糊剂或乳剂的形式。
根据另一实施方案，所述组合物的特征在于增强的辐射皮肤渗透特性。根据另一实施方案，所述组合物用于预防或减少对暴露于辐射或激光的皮肤的损伤。根据另一实施方案，所述组合物用于预防皮肤癌的发生或复发。
根据另一方面，提供了预防或减少有此需要的个体中的皮肤相关性病症或损伤的方法，所述方法包括向所述个体局部施用有效量的本文所述的组合物。根据另一实施方案，所述皮肤相关性病症或损伤由暴露于激光和/或辐射而引起。
根据另一实施方案，所述个体正在经历放射疗法。根据另一实施方案，所述放射疗法是外射束放射疗法。根据另一实施方案，所述个体正在经历激光治疗。根据另一实施方案，所述皮肤相关性病症或损伤与过度暴露于阳关有关。
根据另一实施方案，所述方法包括在暴露于辐射和/或激光之前向所述个体的皮肤施用所述组合物。根据另一实施方案，在暴露于辐射或激光中的至少一种之前，将所述组合物吸附于所述个体的皮肤。
根据另一方面，提供了制备局部用制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)提供包含硒(se)和锌(zn)的基于矿物质的组合物；
(ii)将所述基于矿物质的组合物与蜡在低于10℃的温度下混合；以及
(iii)将步骤(ii)的组合物与至少一种选自维生素e、维生素a、芦荟叶和尿囊素的额外成分在低于10℃的温度下混合。
根据另一实施方案，在步骤(iii)之前，将所述芦荟叶和尿囊素在低于10℃的温度下混合在一起。
根据另一实施方案，所述低于10℃的温度是约5℃。根据另一实施方案，所述混合是均质化。
根据另一实施方案，所述硒和所述锌具有1:1至10:1的浓度比。
根据另一实施方案，所述提供基于矿物质的组合物包括使矿质水部分地脱盐。根据另一实施方案，所述基于矿物质的组合物包含50-500mg/l的钠、25000-40000mg/l的钾、5000-120000mg/l的钙、20000-30000mg/l的镁、50-150mg/l的氯离子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴离子、5-70mg/l的锰、10-50mg/l的铜、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的锌、20-1000mg/l的铁、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氢根和0.05-0.5mg/l的碲。
根据另一实施方案，所述制剂具有5-7的ph水平。根据另一实施方案，所述降低ph水平是通过向步骤(i)的所述基于矿物质的组合物中添加柠檬酸或其衍生物而实现的。
提供此概述来以简化形式引入对构思的选择，其在下文详述中进一步描述。此概述不旨在确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
附图简述
图1a-b是与对照(1a)相比，使用本发明的组合物治疗的经历放射疗法的患者的皮肤(1b)的一系列照片。
图2a-j是棒图，其示出在使用所述组合物治疗1周(a)、2周(b)、3周(c)、4周(d)和5周(e)的患者中以及使用标准治疗来治疗1周(f)、2周(g)、3周(h)、4周(j)和5周(j)的患者中基于每周来评价的根据皮肤病学等级的放射皮炎的水平。
发明详述
本发明提供了包含独特矿物质组成的组合物以及制备所述组合物的方法。本发明还提供了通过向有此需要的个体的皮肤施用所公开的组合物来预防皮肤损伤的方法。
根据第一方面，本发明的组合物包含：至少一种活性成分；硒(se)和锌(zn)；以及载体。
在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:1至1:10的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:1至1:9的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:1至1:8的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:2至1:8的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:1至1:5的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:2至1:6的浓度比。在一些实施方案中，硒(se)和锌(zn)具有1:3至1:6的浓度比。
在一些实施方案中，所述组合物包含40-1000mg/l的硒。在一些实施方案中，所述组合物包含4-1000mg/l的锌。
在一些实施方案中，所述组合物还包含选自锰(mn)、铜(cu)和铁(fe)的多种矿物质。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自钾(k)、钙(ca)、镁(mg)、硫酸根(so4)、溴离子(br)、锰(mn)、铜(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、铁(fe)、碳酸氢根和碲(te)、钠(na)和氯离子的多种矿物质。
在一些实施方案中，所述组合物包含选自锌、硒、锰(mn)、铜(cu)和铁(fe)的多种矿物质。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自钾(k)、钙(ca)、镁(mg)、硫酸根(so4)、溴离子(br)、锰(mn)、铜(cu)、硫(s)、二氧化硅(sio2)、铁(fe)、碳酸氢根和碲(te)、钠(na)和氯离子和/或其衍生物的多种矿物质。如本文所述，术语“衍生物”是指：所述矿物质的氧化形式，例如，非限制性实例为zno，其是锌的氧化衍生物；所述矿物质的固溶体；所述矿物质的有机组合物，例如，非限制性实例为蛋氨酸硒，其是硒的有机组合物；所述矿物质的无机组合物；以及其他衍生物。
根据一些实施方案，所述组合物是低渗组合物。根据一些实施方案，所述组合物具有小于7的ph。根据一些实施方案，所述组合物具有5-7的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有5-6.5的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有小于8的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有5-8的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有1-8的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有1-5的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有1-2的ph。根据另一实施方案，所述组合物具有1-1.8的ph。
在一些实施方案中，可以将ph调节剂(adaptor)添加到组合物中，从而保持特定的ph范围。ph调节剂可以是能够调节ph值的任何物质，其中ph调节剂的类型和分子量不受特别的限制。
根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平少于1000mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平少于600mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平少于500mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的钠水平为100-500mg/l。
根据另一实施方案，所述组合物内的氯离子水平少于500mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的氯离子水平少于150mg/l。根据另一实施方案，所述组合物内的氯离子水平为50-150mg/l。
根据另一实施方案，所述基于矿物质的组合物包含50-500mg/l的钠、25000-40000mg/l的钾、5000-120000mg/l的钙、20000-30000mg/l的镁、50-150mg/l的氯离子、2000-2500mg/l的硫酸根、85-100mg/l的溴离子、5-70mg/l的锰、10-50mg/l的铜、40-1000mg/l的硒、4-1000mg/l的锌、20-1000mg/l的铁、3-80mg/l的硫、5-50mg/l的二氧化硅、10-800mg/l的碳酸氢根和0.05-0.5mg/l的碲。
根据另一实施方案，所述组合物包含0.001-5％的所述基于矿物质的组合物。根据另一实施方案，所述组合物包含0.01-5％的所述基于矿物质的组合物。根据另一实施方案，所述组合物包含0.1-5％的所述基于矿物质的组合物。如本文以下所例示的，将本文所述的组合物局部施用于有皮肤癌复发倾向的个体。令人惊讶地，皮肤癌的复发并未随着时间推移而重现。在一些实施方案中，本文所述的组合物用于预防或减少皮肤癌的发生，所述皮肤癌包括但不限于黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌和默克尔细胞癌。
在另外的实施方案中，本文所述的组合物用于预防由例如向癌症患者给予的放射疗法引起的皮肤损伤。本文所述的组合物用于预防由于用于治疗目的和/或美容目的的激光、辐射或uv射线而发生的皮肤损伤。
在一些实施方案中，局部施用本文所述的组合物导致皮肤毛孔的扩大，由此增强辐射穿过皮肤渗透至靶点部位，而非由皮肤部分地反射出并导致损伤。
如本文以下所例示的，在经历放射治疗之前向患者的皮肤局部施用所述组合物显著地降低对所述患者的皮肤的损伤。对于放射疗法或激光治疗，目前的治疗通常由于皮肤损伤而被中断。在有利的实施方案中，本文所述的组合物和方法允许治疗(例如放射疗法)经历更长的时段，由此提高癌症患者的存活率。
如上所述，在放射或激光治疗(例如用于治疗癌症或用于毛发去除)中常见的副作用是由周围皮肤部分地吸收热或能量而导致的灼伤，其导致皮肤损伤，包括但不限于灼伤、色素沉着和疤痕。
在一些实施方案中，在治疗或暴露于辐射或激光之前，向皮肤施用本文所述的局部用组合物。在施用所述组合物以预防由于暴露于辐射或激光而引起的皮肤损伤的实施方案中，在所述暴露于辐射或激光之前至少30秒、至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少1小时或至少2小时施用所述局部用组合物。在一些实施方案中，向待暴露于辐射或激光的皮肤区域施用所述组合物。如本文所用，暴露于辐射或激光的“皮肤区域”包括特定的暴露部位周围(例如，从暴露部位起的半径为至少1cm、至少2cm、至少3cm、至少4cm、至少5cm、至少6cm、至少7cm、至少8cm、至少9cm、至少10cm)的皮肤。
在一些实施方案中，可以在暴露于辐射之前至少24小时施用所述组合物。在一些实施方案中，可以在暴露于辐射之前至少16小时施用所述组合物。在一些实施方案中，可以在暴露于辐射之前至少12小时施用所述组合物。
在一些实施方案中，向人的皮肤施用本文所述的局部用组合物。在一些实施方案中，向哺乳动物的皮肤施用本文所述的局部用组合物。在一些实施方案中，向动物的皮肤施用本文所述的局部用组合物。欲用本文所述的局部用组合物治疗的个体的非限制性实例包括人、马、牛、骆驼、山羊、绵羊、狗、猫、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠、猪。
除非另外指出，否则术语“皮肤”意指身体的外体被或遮盖物，由真皮和表皮组成，并且位于皮下组织之上。
如本文所用的术语“预防(prevent或preventing)”是指预防性(prophylactic)或防止性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的皮肤病况。术语“减少”包括给药本发明的化合物以预防症状的发作、缓解症状或消除皮肤病况。“减少”意指至少10％、25％、50％、75％或100％的负性改变(negativealteration)。
如本文所用，术语“皮肤损伤”包括灼伤；溃疡；刺激；疼痛；瘙痒；细小和粗糙的皱纹；色素沉着，包括斑状色素沉着、灰黄色(即，皮肤的黄色变色)、雀斑；以及毛细血管扩张(即，皮肤下的小血管的扩张)；和弹性组织变性(即，皮肤中弹性组织的破坏)。在一些实施方案中，所述皮肤损伤或病症是放射皮炎(radiationdermatitis)或放射性皮炎(radiodermatitis)。
放射疗法
放射疗法通过将电离辐射引导到为了破坏癌细胞的遗传物质从而使得这些细胞不能分裂而正在治疗的区域而发挥作用。因此，放射疗法是对抗癌症的重要工具，并且用于许多癌症患者的治疗。放射疗法的其他术语包括放射治疗、x射线疗法、电子束疗法、钴疗法或照射(irradiation)。
放射疗法尤其用于下述情形：其中不可能手术去除癌症的情形、其中手术可能使患者虚弱的情形、或其中手术切除肿瘤未完全去除所有癌变组织的情形。放射疗法通常在手术之后使用以破坏未通过手术去除的任何癌细胞。此外，在手术之前使用放射疗法，可以将先前不能手术治疗的肿瘤“缩减”到可控制的尺寸以使得能够手术切除。
即使在不可能治愈的情况下，放射疗法还可以用于帮助减轻晚期癌症的症状(例如出血或疼痛)。超过三分之一的放射疗法实践是姑息的。姑息治疗的典型意图是为了患者寿命的持续时间而迅速减轻疼痛并且保持症状控制。因此，通常根据患者的临床情况和整体预后来调整治疗。姑息治疗通常与镇痛药物疗法是互补的，并且可以增强它们的有效性，因为其可以直接靶向疼痛的诱因。
具体地，放射疗法可以用于治疗局部实体瘤，例如皮肤、头颈、脑部、乳房、前列腺、子宫颈等的癌症。放射疗法还可以用于治疗造血细胞和淋巴系统的癌症，分别包括白血病和淋巴瘤等。可以采用本发明保护在辐射附近或在辐射路径中的皮肤细胞。
辐射形式和剂量
外射束放射疗法通常采用光子(其有时称为“能量包”)来治疗癌症。本文中的目的是改善所有放射疗法的副作用，无论是光子或粒子的形式如何，所述光子或粒子的形式包括x射线、γ射线、uv射线(包括uv-a、uv-b和uv-c)、中子、质子和电子(包括β粒子)等。
x射线是用于放射疗法的非常常见的辐射形式。γ射线是用于放射疗法的另一种光子形式。γ射线可以某些元素(例如镭、铀和钴60)的形式自发地生成，其随着它们分解或衰减而释放辐射。各元素以特定速率衰减并可以γ射线和其他粒子形式放出能量。通常，x射线和γ射线对癌细胞具有相同的一般作用。
外射束放射疗法可以通过直线加速器而递送。通常，直线加速器使用强大的发生器来产生用于外射束放射疗法的高能射线。通常，直线加速器能够产生多种能量的x射线。直线加速器可以包括一组专用的铅遮板(称为准直器)，所述铅遮板聚焦射线并将其引导向肿瘤。直线加速器可以是大“l形”设计，这允许其旋转并从任何角度递送辐射。多个角度允许将最大量的辐射递送至肿瘤，同时向周围健康组织递送最小量的辐射。本文所述的制剂和方法可以与准直器或限制对正常细胞的辐射暴露的其他装置和方法共同使用。
本文所述的制剂和方法能够改善放射疗法对皮肤细胞的作用。例如，所述组合物和方法可以改善局部场辐射(local-fieldradiation)和宽场辐射(wide-fieldradiation)的作用。局部场辐射涉及指向一个或多个特定转移部位的窄束辐射。通常，局部场辐射已经趋于用于具有长寿命预期和较少转移部位的患者。相反，宽场辐射采用较大辐射场，并且通常用于治疗具有较短寿命预期和多处转移的导致疼痛的部位的患者。
放射疗法剂量由科学单位拉德(辐射吸收剂量)来测量，拉德是等于每克辐射物质100尔格能量的辐射能量剂量。接受放射疗法作为癌症治疗的患者可以在非常短的时段(数周或数月)内接受数千拉德。相反，典型的扫描x射线包含远远更少的拉德。例如，用于采集乳房的x射线图像的现代乳房x线照相术系统采用每x射线约0.1-0.2拉德剂量。
通常，放射疗法是局部治疗。其通常影响受治疗区域中的细胞。然而，如上所述，除了破坏癌细胞之外，辐射还可以破坏位于受治疗区域中的正常细胞，尤其是辐射路径中的皮肤细胞。辐射副作用通常局限于辐射野(radiationportal)，并且可以被归类为急性的(在放射疗法的疗程期间出现，或在疗程之后即刻出现)，或者延迟的(数月至数年后出现)。急性辐射效应对于以小的每日份数递送高的总辐射剂量的辐射方案是更加显著的；它们通常在治疗第二周结束时开始。急性辐射效应(在皮肤表面发生)通常由炎症应答如皮肤红斑或色素沉着组成。延迟辐射效应可能在没有任何先前的急性反应的情况下出现。纤维化是最常见的延迟辐射损伤的类型，并且可以在许多类型的组织(包括皮肤)中观察到。
由放射疗法导致的其他皮肤病况包括干性和湿性脱屑。干性脱屑以在照射区域中的干燥鳞片状皮肤和瘙痒为特征。湿性脱屑以表皮脱落、暴露皮肤的湿润的、裂开的真皮层为特征。
本文所述的一个目的是改善放射疗法对正常皮肤细胞的副作用，无论该作用是急性或延迟的。
在一些实施方案中，辐射包括紫外(uv)射线，特别是诸如来自太阳的uv-a和uv-b辐射。已知在290nm至320nm之间的紫外辐射(“uv-a”)迅速产生对人类皮肤的损伤。此外，已知人类皮肤受到320nm至400nm之间的uv辐射(“uv-b”)的影响。
在一些实施方案中，激光包括在用于美容皮肤治疗和毛发去除的激光疗法中使用的激光束。目前，1064nm波长已经被fda核准用于永久性毛发减少。
可以在暴露于放射疗法之前施用所述组合物的制剂。可以在放射疗法之前1周至2周期间施用所述组合物，每天1至3次。
药物组合物
在一些实施方案中，提供了包含治疗有效量的活性成分(例如尿囊素)、多种矿物质和药学可接受的载体的药物组合物。
如本文所用，“药学可接受的”意指该术语所描述的药物、药剂或惰性成分适用于与人类和低级动物的组织接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的受益/风险比相称。例如，术语“药学可接受的”可以意指由联邦或州政府的管理机构核准的、或在美国药典中列出的、或其他公认的用于动物或更特别用于人的药典中列出的。
如本文所用，“安全有效量”意指在合理的医学判断的范围内，化合物或组合物足以在待治疗的病况中显著诱导积极的改变、但低到足以避免严重副作用(具有合理的受益/风险比)的量。化合物或组合物的安全有效量在主治医师的知识和经验的范围内，会随着正在治疗的特定病况、正在治疗的患者的年龄和身体状况、病况的严重性、治疗的持续时间、同步治疗的性质、所采用的具体化合物或组合物、所利用的特定药学可接受的载体等因素而变化。
术语“载体”是指与治疗化合物一起给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或载剂。此类药学载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如，霍霍巴油、椰子油、芦荟油、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。
合适的药学赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、米粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如有需要，所述组合物也可以包含少量的湿润剂或乳化剂，或ph缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。还可以包括抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；以及用于调节渗透压的物质，例如氯化钠或右旋糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物是水系组合物。如本文所用，术语“水系”是指其主要溶剂是水的药物组合物。
对于局部施用，本发明的组合物或其衍生物可以基于期望的活性而与药学可接受的载体组合，从而递送有效剂量。载体可以是例如但不限于软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、栓剂、护垫(pad)或凝胶棒(gelledstick)的形式。
如本文所用，“局部施用”意指直接放在外皮肤上或在外皮肤上铺开。
根据本发明的实施方案的药物组合物可以包含0.01％-50％、0.05％-50％、0.1％-25％、0.1％-5％或0.1％-1％的一种或多种本发明的活性组分。在任何情形下，待给药的组合物或制剂可以包含有效减少或预防如本文所述的皮肤病况的量的根据本发明的实施方案的活性组分量。
根据另一实施方案，所述活性成分是尿酸或其衍生物。根据另一实施方案，所述尿酸的衍生物是尿囊素。
在本发明的范围内包括尿囊酸或其盐的所有形式，包括但不限于晶体、多晶型物、包合物、溶剂合物、水合物、无定型形式、共晶和无水形式。
在一些实施方案中，根据本发明的实施方案的药物组合物可以包含0.01％-50％、1％-3％、0.1％-10％或0.1％-5％的尿囊素。在一些实施方案中，根据本发明的实施方案的药物组合物可以包含0.01％-3％、1％-3％、0.1％-3％或0.1％-1％的尿囊素。
本发明的实施方案还涉及尿囊素的盐。用于制备前述化合物的盐的酸是形成无毒盐的那些酸，所述无毒盐即包含药理学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
所述组合物还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂，包括脂质、油、乳化剂、引发剂、ph调节剂、增稠剂、软化剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂和螯合剂。
所述组合物可以还包含一种或多种选自以下的成分：肉豆蔻酸异丙酯、翠绿芦荟(aloebarbadensis)叶提取物(例如果汁)、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、甜扁桃仁油、牛油树果(butyrospermumparkii)、丙二醇、聚乙二醇(peg)40硬脂酸酯、霍霍巴籽油(simmondsiachinensis)、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甘油、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、生育酚乙酸酯(维生素e乙酸酯)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、锗油(或任何其他天然香料)、咪唑烷基脲、脱氢乙酸、苯甲酸、山梨酸和苄醇。
在一些实施方案中，制剂可以包含乳化试剂或乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂可以是例如月桂基硫酸钠，白蜡如蜂蜡或石蜡，倍半油酸酯如脱水山梨糖醇倍半油酸酯或聚甘油-2-倍半油酸酯，天然油衍生物的乙氧基化酯如氢化蓖麻油的聚乙氧基化酯，硅酮乳化剂如硅酮多元醇，阴离子乳化剂，脂肪酸皂如硬脂酸钾和脂肪酸硫酸盐如鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠(sodiumcetostearylsulphate)，乙氧基化脂肪醇，脱水山梨糖醇酯，乙氧基化脱水山梨糖醇酯，乙氧基化脂肪酸酯如乙氧基化硬脂酸酯，乙氧基化甘油单酯、二酯和三酯，非离子自乳化蜡，乙氧基化脂肪酸，甲基葡萄糖酯如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯，及其组合。适于本文所述的实施方案的各种乳液和制备此类乳液的方法是本领域中公知的，并且描述于例如remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa.,usa(以整体形式援引加入本文)中。在一些实施方案中，所述制剂可以包含约1％至约15％的量的乳化剂，在其他实施方案中，所述制剂可以包含约1％至约10％、或约1％至约5％的乳化剂。如果使用多于一种的乳化剂，则所述制剂可以包含以所述制剂重量计约1％至约5％或约1.5％至约3％的各乳化剂。
在一些实施方案中，本文所述的制剂可以包含一种或多种表面活性剂。此类实施方案不受到所用的表面活性剂的类型的限制；例如，在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂可以是阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、n-烷酰基肌氨酸盐、酰基牛磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基醚羧酸盐、α-烯烃磺酸盐，以及其碱金属和碱土金属盐及铵盐和三乙醇胺盐。此类烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸盐可以每个分子具有1至10个环氧乙烷或环氧丙烷单元，并且在一些实施方案中，每个分子具有1至3个环氧乙烷单元。更具体的实例包括但不限于月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醚硫酸钠、月桂醚硫酸铵、月桂基肌氨酸钠、油基琥珀酸钠、月桂基磺基琥珀酸铵、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸三乙醇胺。在其他实施方案中，所述一种或多种表面活性剂可以是两性表面活性剂，例如烷基甜菜碱、烷基酰氨基丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐、烷基羧基甘氨酸盐、烷基两性乙酸盐或α-丙酸盐、烷基两性二乙酸盐或α-二丙酸盐，更具体地是椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱或椰油两性丙酸钠。
在某些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂可以是非离子表面活性剂，例如在直链或支链烷基链中具有6-20个碳原子的脂族醇或烷基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物，其中环氧烷可以为约6摩尔至约60摩尔/摩尔醇。在具体实施方案中，非离子表面活性剂可以包括烷基胺氧化物、单-和二-烷基烷醇酰胺、聚乙二醇的脂肪酸脂、乙氧基化脂肪酸酰胺、与环氧乙烷反应的饱和脂肪酸醇、烷基糖苷(alkylpolyglycoside)和脱水山梨糖醇醚酯，并且在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂可以是鲸蜡硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇聚醚-3、鲸蜡硬脂醇聚醚-4、鲸蜡硬脂醇聚醚-5、鲸蜡硬脂醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-7、鲸蜡硬脂醇聚醚-8、鲸蜡硬脂醇聚醚-9、鲸蜡硬脂醇聚醚-10、鲸蜡硬脂醇聚醚-11、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-13、鲸蜡硬脂醇聚醚-14、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-16、鲸蜡硬脂醇聚醚-17、鲸蜡硬脂醇聚醚-18、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-22、鲸蜡硬脂醇聚醚-23、鲸蜡硬脂醇聚醚-24、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、鲸蜡硬脂醇聚醚-27、鲸蜡硬脂醇聚醚-28、鲸蜡硬脂醇聚醚-29、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚-33、鲸蜡硬脂醇聚醚-34、鲸蜡硬脂醇聚醚-40、鲸蜡硬脂醇聚醚-50、鲸蜡硬脂醇聚醚-55、鲸蜡硬脂醇聚醚-60、鲸蜡硬脂醇聚醚-80、鲸蜡硬脂醇聚醚-100等，或其组合，或者一种或多种鲸蜡硬脂醇聚醚与诸如硬脂醇、油醇、亚油醇、花生醇(arachidylalcohol)、鲸蜡醇等脂肪酸醇的组合。多种实施方案的表面活性剂可以占所述制剂重量的约0.1％至约20％，并且在一些实施方案中占所述制剂重量的约0.5％至约20％。在其中于所述制剂中提供多于一种的表面活性剂的实施方案中，各表面活性剂可以为所述制剂的重量的约0.5％至约10％，并且在一些实施方案中，所述制剂的各表面活性剂可以为所述制剂重量的约0.5％至约6％。
在一些实施方案中，以制剂的重量计，所述制剂可以包含约8％至约30％的量的软化剂。在包含多于一种软化剂的制剂中，以任一软化剂的重量计，各软化剂可以约0.05％至约15％来提供。软化剂是本领域公知的，并且列举于例如internationalcosmeticingredientdictionary,eighthedition,2000(其以整体形式援引加入本文)中。在某些实施方案中，所述软化剂可以是脂肪酯、脂肪醇或其组合，包括但不限于：己二酸二异丙酯、油醇、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、乳酸鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、氢化蓖麻油、甘油酯、羟基鲸蜡基异硬脂酸酯、磷酸羟基鲸蜡酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂基异硬脂酸酯、癸二酸二异丙酯、聚氧丙烯(5)聚氧乙烯(20)鲸蜡醚(ppg-5-ceteth-20)、异壬酸-2-乙基己酯、硬脂酸-2-乙基己酯、c12至c16脂肪醇、c12至c16脂肪醇乳酸酯、羊毛脂酸异丙酯、水杨酸-2-乙基己酯及其组合。在一些实施方案中，所述一种或多种软化剂可以是脂肪醇的组合。在某些实施方案中，所述一种或多种软化剂可以是1-十六烷醇、乙酰化羊毛脂、山嵛基聚二甲基硅酮、c12-c15烷基苯甲酸酯、鲸蜡硬脂基辛酸酯、椰油甘油酯、二辛酸/二癸酸聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)、己二酸二辛酯、硬脂酸甘油酯、异鲸蜡醇、异十六烷、异戊基环己酮、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、矿物油、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物、乳酸肉豆蔻酯、辛基十二烷基新戊酸酯(ocryldodecylneopentanoate)、辛基椰油酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、辛基十二烷基新戊酸酯、聚甘油-4异硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧亚甲基脲、山梨酸钾、丙二醇、丙二醇异鲸蜡醇聚醚-3乙酸酯和丙二醇肉豆蔻醚乙酸酯。在一些实施方案中，所述软化剂可以是高分子量饱和及不饱和脂肪醇，例如但不限于：卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、异鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇(ricinoleylalcohol)、山嵛醇、瓢儿菜醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂醇等。在具体实施方案中，所述软化剂可以选自鲸蜡醇、硬脂醇、羊毛脂油、鱼肝油或其组合。在一些实施方案中，所述制剂可以包含软化剂，例如但不限于约2％至约6％的量的鲸蜡醇、约1％至约3％的量的硬脂醇、约5％至约15％的量的羊毛脂、约0.05％至约5％的量的鱼肝油或其组合。
在某些实施方案中，所述制剂可以包含一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，所述制剂可以包含约1％至约10％、或约1％至约6％的各粘度调节剂。此类实施方案的粘度调节剂可以通常包括高分子量化合物，例如羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然胶如明胶和黄蓍胶，以及多种醇如聚乙烯醇。在其他实施方案中，所述粘度调节剂可以包括乙醇或异丙醇。在一些实施方案中，所述粘度调节剂可以是高分子量饱和及不饱和脂肪醇，例如但不限于卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、异鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂醇等，并且在一些实施方案中，所述粘度调节剂可以是鲸蜡醇、硬脂醇或其组合。在一些实施方案中，所述制剂可以包含粘度调节剂，例如但不限于约2％至约6％的量的鲸蜡醇、约1％至约3％的量的硬脂醇或其组合。
本文的实施方案的制剂可以还包括防腐剂。例如，可用于实施方案的防腐剂可以包括但不限于：戊二醇，乙二胺四乙酸盐(edta)及其盐，氯己定及其二乙酸盐、二盐酸盐、二葡糖酸盐衍生物，1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇，对氯间二甲苯酚，聚六亚甲基双胍盐酸盐，脱氢乙酸，尿素醛，2,4-二氯苄醇，4,4-二甲基-1,3-噁唑烷，甲醛，戊二醛，二甲基乙内酰脲(dimethylidantoin)，咪唑烷基脲，5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，邻苯基苯酚，苄基醇，苯甲酸及其盐，4-羟基苯甲酸及其甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-酯(对羟基苯甲酸酯)，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸异丙酯，对羟基苯甲酸异丁酯，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸乙酯，三氯生，2-苯氧基乙醇，苯乙酸汞，季铵盐-15，水杨酸甲酯，水杨酸及其盐，山梨酸及其盐，碘丙基丁基氨基甲酸酯(iodopropanylbutylcarbamate)，山梨酸钙，吡硫锌，5-溴-s-硝基-1,3-二噁烷(5-bromo-snitro-1,3-dioxane)，2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐和苯扎氯铵，苯氧基乙醇，2-苯氧基乙醇，氯二甲酚，尿素醛，及其组合。在某些实施方案中，所述制剂可以包含对羟基苯基酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合。可以本领域已知的任何浓度来提供防腐剂。例如，在一些实施方案中，所述制剂可以包含约0.01重量％至约3重量％的量的防腐剂；并且，在一些实施方案中，所述制剂可以包含约0.05重量％至约1重量％或约0.05重量％至约0.5重量％的任意防腐剂。
多种实施方案的制剂可以还包含螯合剂或螯合剂的组合。可用于多种实施方案的螯合剂的实例包括但不限于：丙氨酸、聚磷酸钠、甲基磷酸钠、柠檬酸、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(依地酸盐,edta)及其衍生物和盐，二羟基乙基甘氨酸，及其组合。在具体实施方案中，所述螯合剂可以是依地酸四钠。可以任意有效量提供所述螯合剂。例如，在一些实施方案中，所述制剂可以包含约0.01重量％至约2重量％的螯合剂，并且在其他实施方案中，所述制剂可以包含约0.05重量％至约0.5重量％或约0.05重量％至约0.35重量％的螯合剂。
某些实施方案的制剂可以包含一种或多种抗氧化剂。众多抗氧化剂是本领域已知的，并且任何此类抗氧化剂均可用于制备本文所述的制剂。合适的抗氧化剂的实例包括但不限于：氨基酸，例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸及其衍生物；咪唑类，例如尿刊酸及其衍生物；肽，例如d,l-肌肽、d-肌肽、l-肌肽及其衍生物，如鹅肌肽；类胡萝卜素，胡萝卜素，例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素及其衍生物；绿原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物，例如二氢硫辛酸；金硫葡糖；丙硫氧嘧啶及其他硫醇，例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺，及其糖基、n-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基、月桂基、棕榈酰基、油基、α-亚油基、胆固醇基和甘油基的酯和盐；硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂醇酯、硫代二丙酸及其衍生物，例如酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐；亚砜亚胺(sulfoximine)化合物，例如丁硫氨酸亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、五-、六-、七-硫堇亚砜亚胺；不饱和脂肪酸及其衍生物，例如α-亚麻酸、亚油酸、油酸、叶酸及其衍生物；泛醌、泛醇及其衍生物；维生素c及其衍生物，例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯；生育酚及其衍生物，例如维生素e乙酸酯；维生素a及衍生物，例如维生素a棕榈酸酯；维生素b及其衍生物；安息香树脂的苯甲酸松柏酯、芸香亭酸(rutinicacid)及其衍生物、α-糖基芸香苷(alpha-glycosylrutin)；阿魏酸；糠叉山梨醇(furfurylideneglucitol)；肌肽；丁基羟基甲苯；三羟基-苯丁酮(trihydroxy-butyrophenone)；尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；超氧化物歧化酶；锌及其衍生物，例如zno、znso4；硒及其衍生物，例如蛋氨酸硒；茋及其衍生物，例如氧化茋、反式氧化茋等。在一些实施方案中，所述抗氧化剂包括维生素b、去甲二氢愈创木酸、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯、丁基羟基茴香醚和没食子酯，并且在具体实施方案中，一种或多种抗氧化剂可以包括bht。可以任意合适的量提供所述抗氧化剂。例如，在一些实施方案中，一种或多种抗氧化剂可以为所述制剂重量的约0.001％至约3％，并且在其他实施方案中，一种或多种抗氧化剂可以为所述制剂重量的约0.01％至约1％，或为所述制剂重量的约0.05％至约1％。
在一些实施方案中，所述制剂可以包含增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂可以为例如盐酸、氢氧化钠、甘氨酸、环糊精、液体石蜡、氢化蓖麻油、乙醇、甘油、丙二醇、稀盐酸、氢化油、纯化水、生理盐水、注射用水、聚乙二醇4000(macrogol4000)、聚山梨醇酯80或其组合。在具体实施方案中，所述增溶剂可以是丙二醇、甘油或其组合。在实施方案中，增溶剂占所述制剂重量的约1％至约20％、约1％至约10％或约2％至约8％。
在某些实施方案中，所述制剂可以包含一种或多种皮肤护理剂。常见的皮肤护理剂包括例如，矿物油、矿脂、脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸、二醇、脂肪酸、糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚乙二醇、维生素和草药衍生物。另外的皮肤护理剂可以在ctfacosmeticingredienthandbook,1sted.,1988(其以整体形式援引加入本文)中找到。在一些实施方案中，一种或多种皮肤护理剂可以包括但不限于：保湿剂，例如果糖，葡萄糖，甘油，丙二醇，甘油聚醚-26，甘露醇和尿素，吡咯烷酮羧酸，水解卵磷脂，椰油甜菜碱，半胱氨酸盐酸盐，谷氨酰胺，聚氧丙烯(15)聚氧乙烯(ppg-15)，葡糖酸钠，天冬氨酸钾，油基甜菜碱，盐酸硫胺素，月桂醇聚醚硫酸钠，透明质酸钠，水解蛋白质，水解角蛋白，氨基酸，氧化胺，维生素a、e和d的水溶性衍生物，氨基官能硅酮，乙氧基化甘油，α-羟基酸及其盐，水溶性脂肪油衍生物如peg-24氢化羊毛脂，扁桃仁油，葡萄籽油和蓖麻油；列举出的许多其他水溶性皮肤护理剂，及其组合。在某些实施方案中，所述皮肤护理剂可以包括羊毛脂或羊毛脂衍生物、辛酸癸酸/甘油三酯、己二酸二异丙酯，及其组合。可以本领域已知的任意量向多种实施方案提供皮肤护理剂，并且所提供的皮肤护理剂的量可以根据所用的皮肤护理剂或皮肤护理剂的组合而变化。一般而言，实施方案的制剂可以包含所述制剂重量的约1％至约30％的量的护理剂，或所述制剂重量的约1％至约25％的量的护理剂。
多种实施方案的ph可以具有中性至微酸性ph，以允许向患者的皮肤呈舒适的施用。例如，在多种实施方案中，所述制剂在室温下的ph可以为约2.5至约7.0、约4.0至约7.0、或约4.0至约5.5。在其他实施方案中，此类制剂在室温下的ph可以为约4.0至约5.0。在其他实施方案中，此类制剂在室温下的ph可以为约4.0至约8.0。可以使用本领域已知的和可用的任意组分或组分的组合，以实现适当的ph，例如，ph调节剂包括但不限于：乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、乙醇酸、琥珀酸、磷酸、磷酸一钠、磷酸二钠、草酸、dl-苹果酸、碳酸钙、氢氧化钠和碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢铵。在具体实施方案中，所述制剂可以包含例如柠檬酸或乳酸作为ph调节剂。在实施方案中，ph调节剂可以占所述制剂重量的约0.01％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.06％至约0.15％、约0.06％至约0.11％、或约0.06％至约0.1％。
在实施方案中，所述制剂还包含溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以在其中包含一种或多种成分，并且水在某些实施方案中是优选的。通常，用作溶剂的水的量可以取决于所用的多种其他成分。在某些实施方案中，所述溶剂可以所述制剂重量的约10重量％至约95重量％存在，在某些实施方案中，所述溶剂占所述制剂重量的约40％至约90％、约42％至约87％、约42％至约80％、约42％至约75％、约42％至约70％、或约42％至约68％。溶剂的精确量可以取决于产品的形式。例如，在某些优选的实施方案中，与喷雾剂形式的产品相比，洗剂形式的产品可以包含更多的水，并且与喷雾形式的产品相比，乳膏剂或油膏剂形式的产品可以包含更少的水。去离子水通常是优选的。还可以使用其他合适的溶剂材料。
在一些实施方案中，制备局部用制剂的方法包括以下步骤：
(i)提供包含硒(se)和锌(zn)的基于矿物质的组合物；
(ii)将所述基于矿物质的组合物与蜡混合；以及
(iii)将步骤(ii)的组合物与至少一种选自维生素e、维生素a、芦荟叶和尿囊素的额外成分在低于10℃的温度下混合。
在一些实施方案中，混合步骤(ii)和/或(iii)在低于10℃的温度下进行。根据另一实施方案，在步骤(iii)之前，将所述芦荟叶和尿囊素在低于10℃的温度下混合在一起。根据另一实施方案，所述低于10℃的温度是约5℃。根据另一实施方案，所述温度是约5℃。根据另一实施方案，所述温度是约5-100℃。根据另一实施方案，所述混合是均质化。
如果本发明的局部用药物组合物被配制成气雾剂形式并且以喷涂形式施用于皮肤，则向溶液组合物添加抛射剂。可用于本文的抛射剂的更完整的公开可以在sagarin,cosmeticsscienceandtechnology,2ndedition,vol.2,pp.443-465(1972)中找到。
在讨论时，除非另外规定，修饰本发明的实施方案的一个或多个特征的条件或关系特性的形容词如“基本”和“约”被理解成意指所述条件或特性被限定在对于用于其所意欲应用的实施方案的操作而言可接受的容差的范围内。除非另外指出，否则在说明书和权利要求中的措词“或”被理解为涵括性的“或”，而非排他性的“或”，并且表示其连接的项目中的至少一个或任意组合。
应理解，以上和本文其他地方所用的术语“a”和“an”是指列举出的组分中的“一个或多个”。对本领域普通技术人员清楚的是，除非另外具体规定，单数的使用包括复数。因此，术语“a”、“an”和“至少一个(种)”在本申请可互换使用。
出于更好地理解本文的教导且绝不限制该教导的范围的目的，除非另外指出，否则表示量、百分数或比例的所有数字以及说明书和权利要求中使用的其他数值应被理解成在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则以下说明书和所附权利要求中阐述的数字参数为近似值，其可以根据力图获得的期望性质而变化。最低限度，应至少鉴于所报道的有效数字的位数并通过应用一般舍入方法来解释每一数字参数。
在本申请的描述和权利要求中，每一动词“包含”、“包括”和“具有”及其同源词用于表示该动词的宾语不必是该动词的主语的组分、要素或部分的完整列举。
认识到还可以在单个实施方案中组合地提供本发明的某些特征(其为了清楚而在独立的实施方案的语境中描述)。相反，本发明的多个特征(其为了简要而在单个实施方案的语境中描述)还可以单独地提供，或以任意合适的子组合形式提供，或若合适的话，在本发明的任意其他描述的实施方案中提供。在多种实施方案的语境中描述的某些特征不被理解成是那些实施方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些要素的情况下是无效的。
本发明的其他目的、优势和新特征在查阅以下实施例之后对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见，所述实施例不旨在进行限制。另外，本文以上所描述的和在所附权利要求中所要求保护的本发明的多种实施方案和方面中的每一个均在以下实施例中得到实验支持。
实施例
实施例1-制备基于矿物质的组合物
本实施例涉及本发明的组合物的具体实施方案。采集包含钠、氯离子、钙、镁、钾、锰、铜、锌、硒、硫、硅酸根、碳酸氢根、碲和铁的泉水(ph8.2)并使用反渗透(ro)过滤系统(6bar,0.0001微米；lofmemtmqseries,lenntechltd.,eatoncorporation,usa)过滤。在干燥和蒸发之后，将浓缩物与柠檬酸一起研磨以得到过饱和溶液。之后，进行沉淀过程(85℃)以显著降低氯化钠水平。通过将过饱和溶液加热至60℃来接收干燥物质。
之后，通过将霍霍巴蜡与过饱和矿物物质在5℃下混合(
实施例2-预防经历放射疗法的患者的皮肤损伤
检验本文所述的组合物预防由于暴露于放射疗法而造成的皮肤损伤的能力。乳腺癌患者在10天的放射疗法之后表现出皮炎，包括泛红刺激和发疱(图1a)。局部施用本发明的组合物显著地清除了皮炎(图1b)。此外，皮炎在整个治疗过程(26季，每周5季)中未复发。
本实施例表明通过局部施用本发明的组合物预防对经历放射疗法的癌症患者的皮肤的损伤。
实施例3-预防暴露于uv射线的患者的皮肤损伤
检验本文所述的组合物预防由于过度暴露于uv射线而造成的皮肤损伤(例如灼伤)的能力。对长期暴露于阳光暴晒的50名个体以两种不同的方案施用所述组合物。一组每天早晨施用所述组合物，每天一次，而第二组每3天一次地施用所述组合物。第一组表现出没有任何灼伤或泛红的迹象。第二组也表现出没有灼伤的迹象。具有非常白暂的皮肤的2名患者在第3天之后表现出轻微的泛红，这在进一步施用所述组合物之后消失。
本实施例表明通过局部施用本发明的组合物预防对暴露于uv辐射的皮肤细胞的损伤。
实施例4-预防皮肤癌复发
检验本文所述的组合物延迟先前已去除癌症并似乎趋于复发的个体的皮肤癌的发作或再现。对3名个体在暴露于太阳之前每天施用所述组合物。未使用额外的防护。监测所有个体，第一年每隔3个月一次，然后第二年每隔6个月一次。所述个体无一在此治疗过程期间具有任何皮肤癌的任何复发或癌症前期生长。
本实施例表明通过局部施用本发明的组合物预防皮肤癌复发。
实施例5-基于所述组合物和矿脂及油的乳膏剂在预防暴露于辐射的个体的皮肤损伤中的对比检验
与基于矿脂和油的乳膏剂相比，检验本文所述的组合物预防由于辐射而造成的皮肤损伤(例如灼伤)的能力。用放射疗法治疗的80名乳腺癌患者(病灶切除术和乳房切除术)参与此研究。个体接受所述组合物(包含尿囊素)或标准治疗(油和矿脂乳膏)。对50名个体(患者)施用所述组合物，并且对30名个体(患者)施用确认为标准治疗的其他治疗。在放射治疗期间收集皮肤毒性、疼痛、瘙痒和皮肤相关的生命品质分数，持续长达5周。每周评价根据皮肤病学等级的放射皮炎的水平，持续5周，结果以展现出每一放射皮炎水平的来自每一组的患者的百分比形式呈现(图2a-j和表2)。
结果证实与标准治疗组相比，接受所述组合物的个体具有显著更低的平均皮肤刺激水平。由所述组合物来治疗的个体经受显著降低的辐射诱导的皮炎，并且没有脱屑。而且仅在治疗周期的早期阶段有轻度红斑。另一方面，用标准治疗来治疗的个体表现出显著增加的皮炎、脱屑的水平，并且在一些情况中，由于这些作用的严重性而停止放射治疗。
表1.根据美国国家癌症研究所——不良事件的一般术语标准的放射皮炎的毒性分级
表2.在每一所述组合物相对于标准治疗在预防暴露于辐射的个体的皮肤损伤方面分级的患者百分比
以实例方式提供了本申请中本发明的实施方案的描述，并且不旨在限制本发明的范围。所述的实施方案包括不同的特征，其在本发明的所有实施方案中并非是全部必需的。一些实施方案仅利用一些特征或所述特征的可能的组合。本领域技术人员会想到被描述的本发明实施方案及包括在所描述的实施方案中记录的特征的不同组合的本发明实施方案的变化。本发明的范围仅受权利要求的限制。
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