领域
本文提供表现出杀线虫活性并且适用于例如用于控制不想要的线虫的组合物和方法中的新的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
背景
线虫是生活在潮湿表面上或液体环境中的活跃可弯曲的细长生物体，包括土壤内的水膜和其他生物体内的含水组织。许多线虫种类已进化成非常成功地寄生于植物和动物的寄生虫，并且因此是造成农业和家畜重大经济损失的原因。
植物寄生线虫可侵扰植物的所有部分，包括根、发育的花蕾、叶和茎。植物寄生虫可基于其摄食习性分成几大类别：迁移性外寄生线虫、迁移性内寄生线虫和定居性内寄生线虫。定居性内寄生线虫(包括根结线虫(meloidogyne)和胞囊线虫(globodera和heterodera)能够形成根内的长期感染，这可能对作物造成严重损害。
在工业中存在对于用于控制线虫的有效、经济以及环境安全的化合物、组合物以及方法的迫切需要。
概述
本公开总体上涉及一种式i的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
其中a选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、cf3、ch3、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且c选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基以及吡咯烷基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
另一方面，本公开总体上涉及一种式ii的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
其中a选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、cf3、ch3、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且c选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基以及吡咯烷基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
本公开的另一方面总体上涉及一种选自由以下组成的组的化合物：3-苯基-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(2,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(2,4-二氟苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(4-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；5-苯基-3-(1h-吡咯-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；3-(噻吩-2-基)-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；5-苯基-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐；以及3-苯基-5-(1h-吡咯-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，或其盐。
本公开的另一方面总体上涉及一种水性杀线虫组合物，其包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
本公开的另一方面总体上涉及一种包括涂层的种子，所述涂层包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或杀线虫组合物。
本公开的另一方面总体上涉及一种控制不想要的线虫的方法，所述方法包括向哺乳动物、鸟类或它们的食物、植物、种子或土壤施用包含有效量的如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的组合物。
其他目的和特征将在下文中部分地明显且部分地指出。
详述
本文描述表现出杀线虫活性的新的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。本文所述的杀线虫化合物可用于制备杀线虫组合物并且根据用于控制不想要的线虫的方法使用，如以下所详细阐述。
例如，在一个实施方案中，所述化合物是式i的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
其中a选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、cf3、ch3、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且c选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基以及吡咯烷基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
在一个实施方案中，a是苯基，其可任选独立地被如上所述的一个或多个取代基取代，并且c是噻吩基、呋喃基或吡咯基，其各自可任选独立地被如上文所述取代。
在一些实施方案中，c任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：f、cl、ch3、cf3、br、och3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，c任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：f、cl、ch3和ocf3。
例如，所述化合物可以是式ia的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；r7、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素；并且e选自由以下组成的组：o、s和n-r10，其中r10是烷基。
在一些实施方案中，r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，r7和r8独立地选自由氢和f组成的组；并且r9选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。
或者，所述化合物可以是式ib的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；r6、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素；并且e选自由以下组成的组：o、s和n-r10，其中r10是烷基。
在一些实施方案中，r6、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，r8选自氢和f；并且r6和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。
或者，所述化合物可以是式ic的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且r6、r7、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
在一些实施方案中，r6、r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3以及och3。
在另一个实施方案中，所述化合物是式ii的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
其中a选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、cf3、ch3、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且c选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基以及吡咯烷基，其各自可任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
在一个实施方案中，a是苯基，其可任选独立地被如上所述的一个或多个取代基取代，并且c是噻吩基、呋喃基或吡咯基，其各自可任选独立地被如上文所述取代。
在一些实施方案中，c任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：f、cl、ch3、cf3、br、och3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，c任选独立地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：f、cl、ch3和ocf3。
例如，所述化合物可以是式iia的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；r7、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素；并且e选自组：o、s和n-r10，其中r10是烷基。
在一些实施方案中，r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，r7和r8独立地选自由氢和f组成的组；并且r9选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。
或者，所述化合物可以是式iib的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；r6、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素；并且e选自组：o、s和n-r10，其中r10是烷基。
在一些实施方案中，r6、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。例如，在一个实施方案中，r8选自由氢和f组成的组；并且r6和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3以及ocf3。
或者，所述化合物可以是式iic的化合物或其盐，
其中r1和r5独立地选自由以下组成的组：氢、ch3、f、cl、br、cf3以及ocf3；r2和r4独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、br以及cf3；r3选自由以下组成的组：氢、ch3、cf3、f、cl、br、ocf3、och3、cn以及c(h)o；并且r6、r7、r8和r9选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基以及卤素。
在一个实施方案中，r6、r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、f、cl、ch3、cf3、br、och3以及ocf3。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
如本文所用的术语“烷基”自身或作为另一基团的一部分是指多达十个碳的直链和支链基团。c1-c10烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，其各自可任选独立地被取代。
如本文所用的术语“环烷基”通常是指包含含有3至8个碳原子的封闭环的烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自可任选独立地被取代。
如本文所用，术语“杂环基”或杂环是指饱和或部分饱和的3至7元单环或7至10元双环体系，其由碳原子和一至四个独立地选自由o、n和s组成的组的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮可任选地季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环稠合至苯环的任何双环基团，并且其中所述杂环可在碳或在氮原子上被取代(如果所得化合物是稳定的)。常见饱和或部分饱和的杂环基团的非限制性实例包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、特窗酰基(tetronoyl)和四氨酰基(tetramoyl)。
如本文所用的术语“卤代烷基”自身或作为另一基团的一部分是指被至少一个卤素取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用的术语“烷氧基”自身或作为另一基团的一部分是指通过氧原子附接至母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其各自可任选独立地被取代。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”自身或作为另一基团的一部分是指如本文所定义的烷氧基，其中所述烷氧基的烷基部分被至少一个卤素进一步取代。卤代烷氧基的非限制性实例包括三氟甲氧基和2,2-二氯乙氧基。
在一个实施方案中，所述化合物是式ia或iia的化合物，其中r7、r8和r9各自是氢；或类似地式ib或ⅱb的化合物，其中r6、r8和r9各自是氢；或类似地式ic或iic的化合物，其中r6、r7、r8和r9各自是氢。在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4和r5各自也是氢。在其他实施方案中，r1、r2、r3、r4和r5中的至少一个不同于氢。例如，在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4和r5中的至少一个独立地选自由卤素和ch3组成的组。在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4和r5中的至少一个是卤素。
在一个实施方案中，所述化合物是式ia的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例包括式ia-i的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-ii的5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-iii的3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-iv的3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-v的3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-vi的3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-vii的3-(4-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ia-viii的3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
以及式ia-ix的3-(2,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
在另一个实施方案中，所述化合物是式ib的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例包括式ib-i的3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ib-ii的3-(2,4-二氟苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ib-iii的3-(4-氯苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ib-iv的3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式ib-v的3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
以及式ib-vi的3-(4-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。
在另一个实施方案中，所述化合物是式ic的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例是式ic-i的3-苯基-5-(1h-吡咯-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。
在另一个实施方案中，所述化合物是式iia的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例包括式iia-i的3-(噻吩-2-基)-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
式iia-ii的5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐，
以及式iia-iii的5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。
在另一个实施方案中，所述化合物是式iib的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例是式iib-i的5-苯基-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。
在另一个实施方案中，所述化合物是式iic的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。物种的非限制性实例是式iic-i的5-苯基-3-(1h-吡咯-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或其盐。
对映体
上述化合物可作为外消旋混合物、作为在不同比例下的两种对映体的混合物或作为单一对映体存在。相对于一种对映体富集或大致上包含单一对映体的组合物可使用本领域中已知的手性分离技术(例如，手性色谱法或不对称合成)来制备。
使用方法
通常，本文所述的杀线虫化合物可施加至种子、植物或需要线虫控制的植物的环境、或动物或需要线虫寄生虫控制的动物的食物。
例如，本公开的一个实施方案总体上涉及一种用于控制不想要的线虫的方法，所述方法包括向哺乳动物、鸟类或它们的食物、植物、种子或土壤施用包含有效量的如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的组合物。
施加至种子
本公开的一方面涉及一种保护种子和/或从所述种子生长的植物的根免于线虫损害的方法。在一个实施方案中，所述方法包括用种子处理组合物处理种子，所述组合物包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
本文所述的种子处理方法可与任何植物物种和/或其种子结合使用。然而，在不同实施方案中，所述方法与农业上重要的植物物种的种子结合使用。具体地说，种子可以是玉米、花生、油菜/油菜籽、大豆、葫芦、十字花科植物、棉花、甜菜、水稻、高粱、糖用甜菜、小麦、大麦、黑麦、向日葵、番茄、甘蔗、烟草、燕麦以及其他蔬菜和叶作物的种子。在一些实施方案中，种子是玉米、大豆或棉花种子。种子可以是转基因种子，来自所述种子的转基因植物可生长且并入转基因事件，所述转基因事件例如赋予对特定除草剂或除草剂的组合的耐受性、提高的抗病性、对应力的增强的耐受性和/或增强的产量。转基因种子包括但不限于，玉米，大豆和棉花的种子。
种子处理方法可包括在播种种子之前向所述种子施加种子处理组合物，以使得播种操作被简化。以这种方式，种子可例如在中心位置进行处理并且然后被分配用于种植。这允许种植种子的人员避免与搬运和施加种子处理组合物相关的复杂性和努力，并且仅以对于常规未处理的种子来说常规的方式搬运和种植处理的种子。
种子处理组合物可通过任何标准种子处理方法施加至种子，包括但不限于在容器(例如，瓶或袋)中混合、机械施加、翻滚、喷雾、浸渍以及固体基质引发。种子涂覆方法和用于其施加的设备公开于例如美国专利号5,918,413、5,891,246、5,554,445、5,389,399、5,107,787、5,080,925、4,759,945以及4,465,017等中。任何常规活性或惰性材料可用于使种子与种子处理组合物相接触，如常规薄膜包衣材料，包括但不限于基于水的薄膜包衣材料。
例如，在一个实施方案中，可通过使用固体基质将种子处理组合物引入至种子之上或之中。例如，可使大量种子处理组合物与固体基质材料混合，并且然后可将种子放置成与所述固体基质材料相接触持续一段时间，以允许所述种子处理组合物引入至种子。然后可任选地使种子与固体基质材料分离并且储存或使用，或可直接储存或种植固体基质材料加种子的混合物。有用的固体基质材料包括聚丙烯酰胺、淀粉、粘土、二氧化硅、氧化铝、土、沙、聚脲、聚丙烯酸酯或能够吸收或吸附种子处理组合物持续一段时间并且将种子处理组合物的杀线虫剂释放至种子之中或之上的任何其他材料。有用的是确保杀线虫剂和固体基质材料是彼此相容的。例如，固体基质材料应被选择为使得它能够以合理的速率例如在几分钟、几小时、几天或几周的一段时期内释放杀线虫剂。
吸胀是用种子处理组合物处理种子的另一种方法。例如，植物种子可直接在种子处理组合物中浸渍一段时间。在种子浸渍期间，种子吸收或吸入一部分种子处理组合物。任选地，植物种子与种子处理组合物的混合物可例如通过振荡、滚动、翻滚或其他方式进行搅拌。在吸胀之后，可使种子与种子处理组合物分离并且任选地例如通过轻拍或风干来进行干燥。
可使用常规涂覆技术和机器，如流化床技术、辊磨机方法、旋转式种子处理机以及鼓式涂覆机将种子处理组合物施加至种子。其他方法如喷动床也可以是有用的。种子可在涂覆之前预先设置大小。在涂覆之后，种子通常被干燥并且然后转移至定径机以用于定径。这类工序是本领域中通常已知的。
如果种子处理组合物以涂层的形式施加至种子，则种子可使用本领域中已知的多种方法进行涂覆。例如，涂覆方法可包括将种子处理组合物喷涂至种子上，同时以一件适当的设备如转鼓或盘式制粒机搅拌所述种子。
在一个实施方案中，当大规模(例如商业规模)涂覆种子时，可使用连续过程施加种子涂层。种子可通过重量或通过流速引入至处理设备(如转鼓、混合器或盘式制粒机)中。引入至处理设备中的处理组合物的量可取决于以下因素变化：待涂覆的种子重量、种子的表面积、处理组合物中杀线虫剂和/或其他活性成分的浓度、最终种子的所需浓度等。处理组合物可通过多种装置，例如通过喷嘴或转盘施加至种子。液体的量可通过制剂的测定和功效所需的活性成分的所需比率来确定。随着种子落入处理设备中，种子可被处理(例如，通过用种子处理组合物喷雾或喷涂)，并且在持续运动/翻滚下通过处理机，在处理机中所述种子可均匀涂覆并且在储存或使用之前进行干燥。
在另一个实施方案中，可使用间歇过程施加种子涂层。例如，可将已知重量的种子引入至处理设备(如转鼓、混合器或盘式制粒机)中。可将已知体积的种子处理组合物以允许种子处理组合物均匀地施加在种子上的速率引入至处理设备中。在施加期间，可例如通过旋转或翻滚使种子混合。种子可任选地在翻滚操作期间干燥或部分干燥。在完全涂覆之后，可将处理的样品可移除至一个区域以用于进一步干燥或另外的加工、使用或储存。
在替代实施方案中，可使用并入来自以上提出的间歇过程和连续过程实施方案中的每个的特征的半间歇过程来施加种子涂层。
在另一个实施方案中，可在实验室规模的商业处理设备如转鼓、混合器或盘式制粒机中通过在处理机中引入已知重量的种子、添加所需量的种子处理组合物、翻滚或旋转种子并且将种子放置在托盘上至完全干燥来涂覆种子。
在另一个实施方案中，还可通过将已知量的种子放置至具有盖子的细颈瓶或容器中来涂覆种子。在翻滚时，可将所需量的种子处理组合物添加至容器中。使种子翻滚直到它涂覆有处理组合物。在涂覆之后，可任选地例如在托盘上干燥种子。
在一些实施方案中，处理的种子也可用薄膜保护层包封以保护杀线虫涂层。这类保护层是本领域中已知的并且可使用常规流化床和鼓式薄膜涂覆技术来施加。可将保护层施加至已用以上所述的任何种子处理技术(包括但不限于固体基质引发、吸胀、涂覆和喷涂)或通过本领域中已知的任何其他种子处理技术进行处理的种子。
施加至植物和/或土壤
本公开的另一个实施方案总体上涉及保护植物免受线虫损害。例如，在一个实施方案中，可将包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的处理组合物外源供应至植物。可通过喷雾剂、滴剂和/或其他形式的液体施加将处理组合物施加至植物和/或周围土壤。在一个实施方案中，将包含杀线虫化合物的处理组合物直接施加至植物根区周围的土壤。土壤施加可能需要基于撒播基础0.5至2kg/公顷(如果撒播或带状，每处理区域的比率)。
施加可使用本领域中已知的任何方法或设备来进行，包括但不限于手动喷雾器、机械喷洒器或灌溉(包括滴灌)。
例如，在一个实施方案中，使用滴灌技术将杀线虫处理组合物施加至植物和/或土壤。在一个实施方案中，将杀线虫处理组合物直接施加至植物的底部或紧邻植物的土壤。所述组合物可通过现有滴灌系统施加。此工序特别优选用于与棉花、草莓、西红柿、土豆、蔬菜和观赏植物结合使用。
在一个实施方案中，使用浇淋技术将杀线虫处理组合物施加至植物和/或土壤。优选地，施加足够量的杀线虫处理组合物以使得其通过植物根部区域的土壤排出。浇淋施加技术可优选用于与作物植物、草坪草和动物结合使用。
在一些实施方案中，在种植之后将杀线虫组合物施加至土壤。然而，在其他实施方案中，可在种植期间将杀线虫组合物施加至土壤。然而，在其他实施方案中，可在种植之前将杀线虫组合物施加至土壤。当杀线虫组合物直接施加至土壤时，可使用本领域中已知的任何方法施加。例如，可将其耕种至土壤中或犁沟施加。
施用至动物
本公开的另一个实施方案总体上涉及一种控制不想要的线虫的方法，所述方法包括向动物施用包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的杀线虫处理组合物。例如，在一个实施方案中，可将杀线虫处理组合物口服施用至动物以促进针对内部寄生线虫的活性。在另一个实施方案中，可通过注射宿主动物来施用杀线虫处理组合物。在另一个实施方案中，可通过局部施加将杀线虫处理组合物施用至宿主动物。
在一些实施方案中，配制杀线虫组合物以用于局部施加如灌入式或用于在标签或环中使用。在这些实施方案中，尤其优选宿主动物是非人动物。
本文所述的杀线虫组合物可施加至任何脊椎动物(例如，鸟或哺乳动物)。鸟可以是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭或鹅)。哺乳动物可以是饲养的动物，例如，伴侣动物(例如，猫、狗、马或兔)或家畜(例如，奶牛、羊、猪、山羊、羊驼或美洲驼)。或者，哺乳动物可以是人。
本公开的另一个实施方案总体上涉及一种用于非人脊椎动物的杀线虫饲料，其中所述杀线虫饲料包含(a)饲料；和(b)包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的杀线虫组合物。在一些实施方案中，饲料选自由以下组成的组：大豆、小麦、玉米、高梁、小米、苜蓿、三叶草以及黑麦。另一个实施方案涉及一种补充动物饲料以包括本文所述的一种或多种杀线虫化合物的方法。
处理的种子
本公开的另一个实施方案总体上涉及一种已经用包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的种子处理组合物进行处理的种子。通常，种子已使用以上提出的种子处理方法之一用种子处理组合物进行处理，所述方法包括但不限于固体基质引发、吸胀、涂覆以及喷涂。例如，种子可包括包含如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的涂层。种子可以是任何植物物种的种子，如上所述。处理的种子包括至少约0.1mg/种子、在一个实施方案中约0.1至约1mg/种子并且在另一个实施方案中约0.1至约0.5mg/种子的量的杀线虫化合物。
杀线虫组合物
本文所述的4,5-二氢-1,2,4-噁二唑化合物提供相对于农用化学品产品的多种有利的物理化学特性，包括有利的水溶解度和亲脂性。因此，在一个实施方案中，本公开总体上涉及一种杀线虫组合物，所述组合物包含有效量的如本文所述的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。所述杀线虫组合物可以是水性组合物。
通常，本文所述的杀线虫组合物可包含任何佐剂、赋形剂或本领域中已知的其他合乎需要的组分。例如，在一些实施方案中，杀线虫组合物还包含表面活性剂。
阴离子型表面活性剂的实例包括烷基硫酸盐、醇硫酸盐、醇醚硫酸盐、α烯烃磺酸盐、烷基芳基醚硫酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、磺基琥珀酸盐、聚烷氧基化的烷基醇或烷基酚的单或二磷酸盐、醇或聚烷氧基化的烷醇的单或二磺基琥珀酸盐、醇醚羧酸盐、酚醚羧酸盐。在一个实施方案中，表面活性剂是烷基芳基磺酸盐。
可商购的阴离子型表面活性剂的非限制性实例包括十二烷基硫酸钠(na-ds，sds)、morwetd-425(具有嵌段共聚物的烷基萘磺酸酯缩合物的钠盐，可从akzonobel获得)、morwetd-500(具有嵌段共聚物的烷基萘磺酸酯缩合物的钠盐，可从akzonobel获得)、十二烷基苯磺酸钠(na-dbsa)(可从aldrich获得)、二苯醚二磺酸盐、萘甲醛缩合物、dowfax(可从dow获得)、二己基磺基琥珀酸盐和二辛基磺基琥珀酸盐、烷基萘磺酸酯缩合物以及其盐。
非离子型表面活性剂的实例包括脱水山梨糖醇酯、乙氧基化脱水山梨糖醇酯、烷氧基化烷基酚、烷氧基化醇、嵌段共聚物醚以及羊毛脂衍生物。根据一个实施方案，表面活性剂包含烷基醚嵌段共聚物。
可商购的非离子型表面活性剂的非限制性实例包括span20、span40、span80、span65和span85(可从aldrich获得)；tween20、tween40、tween60、tween80和tween85(可从aldrich获得)；igepalca-210、igepalca-520、igepalca-720、igepalco-210、igepalco-520、igepalco-630、igepalco-720、igepalco-890和igepaldm-970(可从aldrich获得)；tritonx-100(可从aldrich获得)；brijs10、brijs20、brij30、brij52、brij56、brij58、brij72、brij76、brij78、brij92v、brij97和brij98(可从aldrich获得)；pluronicl-31、pluronicl-35、pluronicl-61、pluronicl-81、pluronicl-64、pluronicl-121、pluronic10r5、pluronic17r4和pluronic31r1(可从aldrich获得)；atlasg-5000和atlasg-5002l(可从croda获得)；atlox4912和atlox4912-sf(可从croda获得)；以及soluplus(可从basf获得)、lanexolaws(可从croda获得)。
阳离子型表面活性剂的非限制性实例包括单烷基季胺、脂肪酰胺表面活性剂、酰胺胺、咪唑啉以及聚合物阳离子型表面活性剂。
在一些实施方案中，杀线虫组合物除水之外还包含共溶剂。可使用的共溶剂的非限制性实例包括，乳酸乙酯、大豆油酸甲酯/乳酸乙酯共溶剂共混物(例如，steposol，可从stepan获得)、异丙醇、丙酮、1,2-丙二醇、正烷基吡咯烷酮(例如，agsolex系列，可从isp获得)、基于石油的油(例如，可从exxonmobil获得的aromatic系列和solvesso系列)、异链烷烃流体(例如，isopar系列，可从exxonmobil获得)、环烷烃流体(例如nappar6，可从exxonmobil获得)、石油醚(例如，可从exxonmobil获得的varsol系列)以及矿物油(例如，石蜡油)。
可商购的有机溶剂的具体实例包括十五烷、isoparm、isoparv以及isoparl(可从exxonmobil获得)。
在一些实施方案中，杀线虫组合物可在种子处理机槽中配制、混合或通过用一种或多种另外的活性成分外涂来组合在种子上。另外的活性成分可以是，例如，杀虫剂、杀菌剂、除草剂或另外的杀线虫剂。
杀虫剂和杀线虫剂的非限制性实例包括氨基甲酸酯类、二酰胺类、大环内酯类、新烟碱类、有机磷酸酯类、苯基吡唑类、除虫菊酯类、多杀菌素类、合成拟除虫菊酯类、季酮酸类和特特拉姆酸类。在具体实施方案中杀虫剂和杀线虫剂包括阿维菌素(abamectin)、涕威灭(aldicarb)、涕灭砜威(aldoxycarb)、联苯菊酯(bifenthrin)、卡巴呋喃、氯虫苯甲酰胺、噻虫胺(chlothianidin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯、溴氰菊酯、呋虫胺、依马菌素(emamectin)、乙虫腈(ethiprole)、克线磷(fenamiphos)、氟虫腈(fipronil)、氟虫双酰胺(flubendiamide)、噻唑膦、吡虫啉、伊维菌素(ivermectin)、高效氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、弥拜菌素(milbemectin)、烯啶虫胺(nitenpyram)、草氨酰、苄氯菊酯(permethrin)、乙基多杀菌素(spinetoram)、多杀菌素、螺螨酯(spirodichlofen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、七氟菊酯(tefluthrin)、噻虫啉(thiacloprid)、噻虫嗪以及硫双威(thiodicarb)。
有用的杀菌剂的非限制性实例包括芳香烃类、苯并咪唑类、苯并噻二唑类、甲酰胺类、羧酸酰胺类、吗啉类、苯酰胺类、膦酸脂类、醌外部抑制剂(例如嗜球果伞素(strobilurin))、噻唑烷类、托布津类(thiophanates)、噻吩甲酰胺类以及三唑类。杀菌剂的具体实例包括阿拉酸式苯-s-甲酯、嘧菌酯(azoxystrobin)、苯霜灵、联苯吡菌胺(bixafen)、啶酰菌胺(boscalid)、多菌灵、环丙唑醇、烯酰吗啉(dimethomorph)、氟环唑、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟嘧菌酯、氟噻菌净(flutianil)、氟酰胺、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、三乙膦酸铝(fosetyl-al)、种菌唑、吡唑菌萘胺(isopyrazam)、醚菌酯(kresoxim-methyl)、精甲霜灵(mefenoxam)、甲霜灵、叶菌唑、腈菌唑、肟醚菌胺、戊苯吡菌胺(penflufen)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、啶氧菌酯、丙环唑、丙硫菌唑(prothioconazole)、唑菌胺酯、氟唑环菌胺(sedaxane)、硫硅菌胺(silthiofam)、戊唑醇、噻氟酰胺(thifluzamide)、托布津、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、肟菌酯(trifloxystrobin)以及灭菌唑。
除草剂的非限制性实施例包括acc酶抑制剂、乙酰苯胺、ahas抑制剂、类胡萝卜素生物合成抑制剂、epsps抑制剂、谷氨酰胺合成酶抑制剂、ppo抑制剂、psii抑制剂以及合成生长素，除草剂的具体实例包括乙草胺、烯草酮、麦草畏、丙炔氟草胺、氟磺胺草醚、草甘膦、草铵膦、硝磺草酮、喹禾灵、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、磺草酮以及2,4-d。
另外的活性物质也可包含物质如生物控制剂、微生物提取物、植物生长活化剂或植物防御剂。生物控制剂的非限制性实例包括细菌、真菌、有益的线虫以及病毒。
在某些实施方案中，生物控制剂可以是以下菌属：放线菌属(actinomycetes)、土壤杆菌属(agrobacterium)、节细菌属(arthrobacter)、产碱杆菌属(alcaligenes)、金杆菌属(aureobacterium)、固氮菌属(azobacter)、拜叶林克氏菌属(beijerinckia)、短芽孢杆菌属(brevibacillus)、伯克氏菌属(burkholderia)、色杆菌属(chromobacterium)、梭菌属(clostridium)、棒形杆菌属(clavibacter)、丛毛单胞菌属(comomonas)、棒状杆菌属(corynebacterium)、短小杆菌属(curtobacterium)、肠杆菌属(enterobacter)、黄杆菌属(flavobacterium)、葡糖杆菌属(gluconobacter)、噬氢菌属(hydrogenophaga)、克雷白氏杆菌属(klebsiella)、甲基杆菌属(methylobacterium)、类芽孢杆菌属(paenibacillus)、巴斯德氏芽菌属(pasteuria)、鞘氨醇杆菌属(phingobacterium)、发光杆菌属(photorhabdus)、叶杆菌属(phyllobacterium)、假单胞菌属(pseudomonas)、根瘤菌属(rhizobium)、沙雷氏菌属(serratia)、寡养单胞菌属(stenotrophomonas)、贪噬菌属(variovorax)以及线虫共生菌属(xenorhadbus)。在具体实施方案中，细菌选自由以下组成的组：解淀粉芽孢杆菌(bacillusamyloliquefaciens)、蜡样芽孢杆菌(bacilluscereus)、坚强芽孢杆菌(bacillusfirmus)、芽孢杆菌属、地衣芽孢杆菌(lichenformis)、短小芽孢杆菌(bacilluspumilus)、球形芽孢杆菌(bacillussphaericus)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、苏云金芽孢杆菌(bacillusthuringiensis)、色素杆菌(chromobacteriumsuttsuga)、穿刺巴斯德氏芽菌(pasteuriapenetrans)、pasteuriausage以及荧光假单胞菌(pseudomonafluorescen)。
在某些实施方案中，生物控制剂可以是以下真菌属：链格孢属(alternaria)、白粉寄生菌属(ampelomyces)、曲霉属(aspergillus)、短梗霉属(aureobasidium)、白僵菌属(beauveria)、刺盘孢属(colletotrichum)、盾壳霉属(coniothyrium)、粘帚霉属(gliocladium)、绿僵菌属(metarhisium)、产气霉属(muscodor)、拟青霉属(paecilonyces)、木霉属(trichoderma)、核瑚菌属(typhula)、细基格孢属(ulocladium)以及轮枝孢属(verticilium)。在具体实施方案中，真菌是球孢白僵菌(beauveriabassiana)、小盾壳霉(coniothyriumminitans)、绿粘帚霉(gliocladiumvirens)、白色产气霉(muscodoralbus)、淡紫拟青霉(paecilomyceslilacinus)或多孢木霉(trichodermapolysporum)。
在其他实施方案中，生物控制剂可以是植物生长活化剂或植物防御剂，包括但不限于超敏蛋白(harpin)、大虎杖(reynoutriasachalinensis)、茉莉酮酸酯(jasmonate)、脂质几丁寡糖(lipochitooligosaccharides)以及异黄酮。
本文所述的杀线虫组合物表现出可测量的线虫杀伤活性或导致线虫中降低的繁殖力或不育性，以使得产生更低活力或没有后代或危害线虫在其宿主中传染或再生的能力，或干涉线虫的生长或发育。杀线虫组合物还可展示线虫驱避特性。
例如，本文所述的杀线虫组合物可相对于未暴露的类似阶段的成年者减少成年线虫的存活时间，例如，减少约20％、40％、60％、80％或更多。在一些实施方案中，本文所述的杀线虫组合物可引起线虫停止复制、再生和/或产生有活力的子代，例如，约20％、40％、60％、80％或更多。所述作用可立即或在连续世代中或两者中明显。
本文所述的杀线虫组合物可用于治疗由以下非限制性示例性属的线虫引起的疾病或侵染：粒线虫属(anguina)、茎线虫属(ditylenchus)、矮化线虫属(tylenchorhynchus)、短体线虫属(pratylenchus)、穿孔线虫属(radopholus)、潜根线虫属(hirschmanniella)、珍珠线虫属(nacobbus)、纽带线虫属(hoplolaimus)、盾线虫属(scutellonema)、盘旋线虫属(rotylenchus)、螺旋线虫属(helicotylenchus)、肾状线虫属(rotylenchulus)、刺线虫属(belonolaimus)、异皮线虫属(heterodera)、其他胞囊线虫、根结线虫属(meloidogyne)、轮线虫属(criconemoides)、鞘线虫属(hemicycliophora)、针线虫属(paratylenchus)、垫刃线虫属(tylenchulus)、滑刃线虫属(aphelenchoides)、伞滑刃线虫属(bursaphelenchus)、细杆滑刃线虫属(rhadinaphelenchus)、长针线虫属(longidorus)、剑线虫属(xiphinema)、毛刺线虫属(trichodorus)和拟毛刺线虫属(paratrichodorus)、恶丝虫属(dirofilaria)、盘尾线虫属(onchocerca)、布鲁格氏丝虫属(brugia)、棘唇线虫属、猫圆线虫属(aelurostrongylus)、钩口线虫属(anchlostoma)、血管圆线虫属(angiostrongylus)、蛔虫属(ascaris)、仰口线虫属(bunostomum)、毛细线虫属(capillaria)、夏伯特线虫属(chabertia)、古柏线虫属(cooperia)、环体线虫属(crenosoma)、网尾线虫属(dictyocaulus)、膨结线虫属(dioctophyme)、双瓣线虫属(dipetalonema)、龙线虫属(dracunculus)、蛲虫属(enterobius)、类丝虫属(filaroides)、血矛线虫属(haemonchus)、兔唇蛔属(lagochilascaris)、罗阿线虫属(loa)、曼森氏线虫属(manseonella)、缪勒线虫属(muellerius)、板口线虫属(necator)、细颈线虫属(nematodirus)、食道口线虫属(oesophagostomum)、奥斯特线虫属(ostertagia)、副丝虫属(parafilaria)、副蛔虫属(parascaris)、泡翼线虫属(physaloptera)、原圆线虫属(protostrongylus)、丝状线虫属(setaria)、尾旋线虫属(spirocerca)、冠丝虫属(stephanogilaria)、类圆线虫属(strongyloides)、圆线虫属(strongylus)、吸吮线虫属(thelazia)、弓蛔线虫属(toxascaris)、弓首蛔虫属(toxocara)、旋毛线虫属(trichinella)、毛圆线虫属(trichostrongylus)、毛首线虫属(trichuris)、弯口线虫属(uncinaria)和吴策线虫属(wuchereria)。在一些实施方案中，本文所述的杀线虫组合物用于治疗由线虫引起的疾病或侵染，所述线虫包括恶丝虫属(dirofiliaria)、盘尾丝虫属(onchocerca)、布鲁格氏丝虫属(brugia)、棘唇线虫属(acanthocheilonema)、双辧线虫属(dipetalonema)、罗阿线虫属(loa)、曼森氏线虫属(manseonella)、副丝虫属(parafilaria)、丝状线虫属(setaria)、冠丝虫属(stephanofiiaria)和吴策线虫属(wucheria)、短体线虫属(pratylenchus)、异皮线虫属(heterodera)、根结线虫属(meloidogyne)以及针线虫属(paratylenchus)。非限制性物种的实例包括：犬钩口线虫(ancylostomacaninum)、捻转血矛线虫(haemonchuscontortus)、旋毛线虫(trichinellaspiralis)、鼠鞭虫(trichurismuris)、犬恶丝虫(dirofilariaimmitis)、细恶丝虫(dirofilariatenuis)、匍行恶丝虫(dirofilariarepens)、厄氏恶丝虫(dirofilariursi)、猪蛔虫(ascarissuum)、犬弓首线虫(toxocaracanis)、猫弓首线虫(toxocaracati)、鼠类圆线虫(strongyloidesratti)、冠状副类圆线虫(parastrongyloidestrichosuri)、大豆胞囊线虫(heteroderaglycines)、马铃薯白线虫(globoderapallida)、爪哇根结线虫(meloidogynejavanica)、南方根结线虫(meloidogyneincognita)和花生根结线虫(meloidogynearenaria)、香蕉穿孔线虫(radopholussimilis)、逸去长针线虫(longidoruselongatus)、北方根结线虫(meloidogynehapla)和穿剌短体线虫(pratylenchuspenetrans)。
已详细描述不同实施方案，将显而易知的是，在不脱离随附权利要求中限定的本发明的范围的情况下，修改和变化是可能的。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步说明本公开。
实施例1：杀线虫功效测定
进行小型温室测定以研究几种3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑对南方根结线虫的作用。
将黄瓜种子在潮湿的纸巾上发芽3天。可接受的芽为3至4cm长，带有几个刚刚出现的侧根。对于每种试验化合物，在丙酮(500ml)与tritonx100表面活性剂(412mg)的混合物中制备测试溶液，以使得杀线虫测试化合物的浓度为5mg/ml。然后将化学储备溶液添加至去离子水(10ml)与tritonx100(0.015％浓度)的混合物，并且充分混合。
一式三份评价每种测试溶液。将干沙(10ml)添加至每个小瓶。通过倾斜小瓶并以正确的取向敷设秧苗，以使得子叶刚好高于沙土，并且然后倾斜回来以用沙土覆盖胚根来种植秧苗。
然后向每个小瓶中添加测试溶液(3.3ml)的样品，并且将小瓶在荧光灯箱(fluorescentlightbank)下放置在搁架上。在种植两天之后，通过向每个小瓶添加在去离子水或泉水(50μl)中的500颗蠕虫形南方根结线虫卵来对小瓶进行接种。然后将小瓶放置在环境室温、荧光灯下，并且在需要时使用去离子水(1ml)进行浇水，通常在测试持续时间期间浇水两次。
在接种后10至12天，通过将沙土从根部洗掉来收获黄瓜植株。使用以下根瘿评定量表指定根瘿等级：(根瘿：成瘿的根质量％)：0＝0％-5％；1＝6％-20％；2＝21％-50％；以及3＝51％-100％。对于每种测试溶液，然后计算一式三份根瘿等级的平均值并且平分：没有根瘿＝0.00-0.33；低度成瘿＝0.67-1.33；中等成瘿＝1.67-2.33；严重成瘿＝2.67-3.00。
还评价了其他可商购的杀线虫化合物作为对照。
表1a：具有其杀线虫活性的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的实施例以及与商业标准品的比较
*具有相同字母的数据获自同一测试。
实施例2：式i和ii的化合物的合成的描述式i和式ii的化合物可使用本领域的技术人员已知的方法来制备。一般来说，通过使适当的醛与对应胺肟在催化剂存在下在高温下在溶剂中或在无溶剂的情况下反应来制备3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。更具体地说，可如示例性方案i所示来制备式ia和ib的化合物。
如以下方案i中所示，使任选取代的苯甲酰胺肟1与对应杂芳基甲醛2在甲苯中在3埃分子筛和催化性哌啶存在下在100℃下反应，以得到所需的3,5-二取代的-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑3。取代基x对应于如以上相对于式ia和ib所定义的取代基r1至r5。取代基y是噻吩基或呋喃基，任选地被如以上相对于式ia和ib所描述的取代基r6、r7、r8和/或r9取代。
方案i：式i的化合物的合成途径
类似地，可如以下所示的示例性方案2所示来制备式iia和iib的化合物。取代基x对应于如以上相对于式iia和iib所定义的取代基r1至r5。取代基y是噻吩基或呋喃基，任选地被如以上相对于式iia和iib所描述的取代基r6、r7、r8和/或r9取代。
方案ii：式ii的化合物的合成途径
实施例3：3-苯基-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-i的制备
将2-噻吩甲醛(77ml，92.6g，826mmol，1.5当量)、n'-羟基苯甲脒(75.0ml，50mmol)和哌啶(3.8ml)于甲苯(1400ml)中的混合物在装入silcarbon3埃分子筛(200g)的soxhlett设备中加热至回流持续30小时。使反应混合物冷却至室温，并且添加庚烷(1l)。然后通过倾析使粘稠的油性固体与反应混合物分离。在剩余的反应混合物静置1小时之后，观察到另外的固体已经从混合物沉淀，并且此沉淀也通过倾析分离。
将合并的固体使用柱色谱法(sio2，梯度庚烷/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化。将适当的级分合并且在真空中浓缩直到剩余大约250ml的庚烷。在此时，固体3-苯基-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物沉淀。在室温下静置一晚之后，将固体产物滤出且用庚烷(1l)洗涤。将产物在真空中干燥以得到呈略微橙色固体的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(34.0g，169mmol)。总体反应产率是31％。液相色谱-质谱(lc-ms)[m+h]231(c12h10n2os+h，预期231.05)。
实施例4：5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-ii的制备
将2-糠醛(1.0ml，1.17g，12.2mmol，1.5当量)、n'-羟基苯甲脒(1.11g，8.1mmol)和一滴哌啶于甲苯(100ml)中的混合物在装入silcarbon3埃分子筛(8g)的soxhlett设备中加热至回流持续18小时。使反应混合物冷却至室温，并且在真空中除去溶剂。在通过于iscocompanion设备上自动柱色谱法(sio2，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化之后，获得呈棕色油状物的5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(745mg，3.5mmol)，所述产物在静置时固化成棕褐色固体。总体反应产率是大约43％。lc-ms[m+h]215(c12h10n2o2+h，预期215.07]。
实施例5：3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-iii的制备
将2-糠醛(0.69ml，804mg，8.4mmol)、4-氯-n'-羟基苯甲脒(1.02g，6.0mmol)和一滴哌啶于甲苯(100ml)中的混合物在装入3埃分子筛(8g)的soxhlett设备中加热至回流持续18小时。使混合物冷却至室温，并且在真空中除去溶剂。在通过于iscocompanion设备上自动柱色谱法(sio2，梯度庚烷/乙酸乙酯)纯化之后，获得呈橙色油状物的3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物，所述产物在静置时固化成棕褐色固体(85mg)，产率6％。lc-ms[m+h]249(c12h9cln2o2+h，预期249.04)
实施例6：3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-iv的制备
将2-糠醛(166ml，192mg，2.0mmol)、4-氯-n’-羟基-2-甲基苯甲脒(368mg，2.0mmol)和一滴哌啶的混合物加热至100c持续4小时。将混合物冷却至室温并且通过于iscocompanion上的自动柱色谱法(sio2，梯度庚烷/乙酸乙酯)进行纯化以得到3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(95mg)，产率18％。lc-ms[m+h]263(c13h11cln2o2+h,预期263.05)
实施例7：3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-v的制备
将4-氟-n'-羟基苯甲脒(230mg，1.49mmol)、2-噻吩甲醛(234mg，2.09mmol)以及一滴哌啶于甲苯中的混合物根据如针对实施例3所描述的工序加热至回流并且在纯化之后获得呈灰白色固体的3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(149mg，0.60mmol)，hplc纯度为99％。总体产率是大约40％。lc-ms[m+h]249(c12h9fn2os+h，预期249.04)。
实施例8：3-(2,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ia-ix的制备
将2,4-二氟-n'-羟基苯甲脒(426mg，2.09mmol)、2-糠醛(143mg，1.49mmol)以及一滴哌啶于甲苯中的混合物根据如针对实施例3所描述的工序加热至回流并且在纯化之后获得呈灰白色固体的3-(2,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(52mg，0.183mmol)，hplc纯度为98.7％。总体产率是大约12％。lc-ms[m+h]283/285(c12h8cl2n2o2+h，预期283.00/284.99)。
实施例9：3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式ib-iv的制备
将4-氯-n'-羟基-2-苯甲脒(7，253mg，1.49mmol)、3-糠醛(200mg，2.09mmol)以及一滴哌啶于甲苯中的混合物根据如针对实施例3所描述的工序加热至回流并且在纯化之后获得呈棕褐色固体的3-(4-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(23mg，0.09mmol)，hplc纯度为98％。总体产率是大约6％。lc-ms[m+h]249/250(c12h9cln2o2+h，预期248.04/250.04)。
实施例10：5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式iia-ii的制备
将n'-羟基噻吩-2-甲脒(212mg，1.49mmol)、4-氯苯甲醛(294mg，2.09mmol)以及一滴哌啶于甲苯中的混合物根据如针对实施例3所描述的工序加热至回流并且在纯化之后获得呈灰白色固体的5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(58mg，0.22mmol)，hplc纯度为99.5％。总体产率是大约15％。lc-ms[m+h]265(c12h9cln2os+h，预期265.01)。
实施例11：5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，式iia-iii的制备
将4-氯-2-甲基苯甲醛(229mg，1.49mmol)、n'-羟基呋喃-2-甲脒(263mg，2.1mmol)和一滴哌啶的混合物加热至100℃持续4小时。将混合物冷却至室温并且通过于isco-companion上的自动柱色谱法(sio2，梯度庚烷/乙酸乙酯)进行纯化以得到呈灰白色固体的5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑产物(94mg，0.36mmol)，hplc纯度99％。总体产率是大约24％。lc-ms[m+h]263(c13h11cln2o2+h，预期263.05)。
当介绍本公开或示例性实施方案的要素时，冠词一个/种“(a)”、“一个/种(an)”、“所述(the)”以及“所述(said)”旨在意指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”以及“具有”旨在为包括性的并且意指除所列出的要素之外可存在另外的要素。
因为可在不脱离本发明的范围的情况下在以上产物和方法中作出各种变化，所以意图包含于以上描述中的所有物质应被解释为说明性的而不是限制意义。