用于增加器官和组织保存溶液的氧含量、稳定性和保存期的含聚(o-2-羟乙基)淀粉的制剂的制作方法
【专利说明】用于増加器官和组织保存溶液的氧含量、稳定性和保存期 的含聚（0-2-羟乙基）淀粉的制剂
[0001] 将本文所引用的所有参考文献的教导以其整体通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002] 威斯康星大学冷藏溶液（也被称为威斯康星大学溶液或UW溶液）是精心设计用 于器官移植用的最初的溶液之一。UW溶液和许多类似的溶液/配方在下述专利中公开：美 国专利号4, 879, 283、美国专利号4, 873, 230和美国专利号4, 798, 824,其公开内容通过引 用并入本文。UW溶液的商业实施方案具有以下配方：
[0003] 聚（0-2-羟乙基）淀粉 50.0克（g) /升（L.) 0.4()-0.50MS(择乙基淀粉（Pentafraction)) (MS元=每摩尔脱水葡萄糖单元的羟乙基基团的摩尔数） 乳糖酸（作为内酯） 35。83g/L(105mmol/L) 氢氧化钾 56% 14,5g/L(]()()mmol/L) 氢氧化钠 40 % 3.679g/L(27mmol/L) 腺苷 ].34g/L(5mmol/L) 别嗔呤醇 0.丨36g/L(丨mmol/L) 磷酸二氢钾 3.4g/'L(25mmol/L) 硫酸镁χ7H20 1.23g/L(5mmoi/L) 棉子糖χ5Η20 17.83g/L(30mmoi/L) 还原型谷胱甘肽 0.922g/L(3mmol/L) 用于注射的水 最多1升
[0004] 然而，然而由于该配方的不稳定性，所公开的溶液具有有限的稳定性和保存期。
[0005] 因此，需要产生不缺血的、在溶液中包含氧的、但同时又是稳定的且具有长的保存 期的改进配方。
【发明内容】
[0006] 本发明通过提供新的器官保存溶液的配方而满足该需要。所述改进的溶液包括两 种分开的溶液，其中第一溶液包括水、一种或多种盐、和羟乙基淀粉。所述溶液含有溶解氧， 优选以氧气饱和，并具有为7. 0或高于7. 0的pH，优选具有为7. 3至8. 2的pH。第二溶液 包括含有还原型谷胱甘肽的水性溶液，在该水性溶液中氧已经实质上从溶液中被除去。所 述第二溶液的pH值低于7. 0,优选pH为3至6。如果所述第一溶液的pH为约8. 0,则所述 第二溶液的pH值应为约3. 0。如果所述第一溶液的pH为约7. 8,则所述第二溶液的pH值 应为约4. 0。如果所述第一溶液的pH为约7. 6,则所述第二溶液的pH值应为约5. 0。然后， 为较高pH的配方和较低pH的配方的两种溶液，在将要使用时混合在一起，得到了具有改进 的稳定性的器官和组织保存溶液。所得到的溶液的pH值应被调整到为约7.3的pH。因此， 将器官和组织保存溶液的贮存稳定性从数周提高到数月。
[0007] 在本发明的一个实施方案中，所述第一溶液包括一种或多种盐、水、聚（0-2-羟乙 基）淀粉、乳糖酸、棉子糖、腺苷、和别嘌呤醇。该溶液的pH为7. 0或高于7. 0,优选pH为 约7. 3至8. 2,且所述第一溶液含有溶解氧、优选以氧气饱和。所述第二溶液在低于7、优选 为约3至6的pH包括水和还原型谷胱甘肽；且氧实质上从溶液中被除去。换言之，溶液中 的氧的量是如此之低，以致其对还原型谷胱甘肽没有显著效果。通常将会有〇.lppm或更低 的溶解氧。通过用惰性气体（诸如氮气或氩气）吹扫所述第二溶液而可以从所述第二溶液 中除去溶解氧。如果所述第一溶液的pH为约8. 0,则所述第二溶液的pH值应为约3. 0。如 果所述第一溶液的pH为约7. 8,则所述第二溶液的pH值应为约4. 0。如果所述第一溶液的 pH为约7. 6,则所述第二溶液的pH值应为约5. 0。
[0008] 最优选的实施方案示于下面的实施例。
【附图说明】
[0009] 图1是本发明的图解描绘；和
[0010] 图2是本发明的替换性实施方案的图解描绘。
【具体实施方式】
[0011] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技 术人员所通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可 以在本发明的实践或测试中使用，但对优选的方法和材料进行了描述。出于本发明的目的， 将下列术语定义如下。
[0012] 如本文所使用的，术语"患者"包括动物界的成员，包括但不限于人类。
[0013] 如本文所使用的，"器官"包括但不限于：心脏、静脉、动脉、肺、肝脏、胰腺和肾脏。 也考虑器官的部分。
[0014] 如本文所使用的，"无菌水"包括但不限于：(a)注射用无菌水，USP，（b)无菌蒸馏 的去离子水，和（c)冲洗用无菌水。
[0015] 如本文所使用的，"心麻痹"包括但不限于心脏的麻痹。
[0016] 如本文所使用的，"亚低温"是约10°C-21 °C。
[0017] 如本文所使用的，"抗氧化剂"是这样的物质，当其存在于含有可氧化的底物生物 分子的混合物或结构中时，延迟或防止底物生物分子的氧化。例如，抗坏血酸是抗氧化剂。
[0018] "平衡盐溶液"被定义为用来防止急性细胞或组织损伤的、渗透平衡的水性溶液。
[0019] "缓冲盐溶液"被定义为用来维持预定的生理pH范围的已添加化学物质的平衡盐 溶液。
[0020] "移植物"是指被移植或植入到身体的部分以修复缺陷的组织。
[0021] "摘取的旁路导管（Harvestedbypassconduit) "被定义为外科手术安置的、用来 绕过梗阻的血液的替代性路径。
[0022] "心麻痹液"被定义为在运输或手术过程中有助于心脏的保存的溶液。
[0023] "蜂窝式还原剂（Cellularreducingagent) "被定义为容易失去电子从而使其他 物质被化学还原的物质。
[0024] "生理溶液"被定义为由于与正常的间质液等渗而与正常组织兼容的水性盐溶液。
[0025] 根据本发明，威斯康星型大学的冷藏溶液体系包括第一溶液和分开的第二溶液， 在将要用作器官和组织保存溶液时，将所述第一溶液和第二溶液合并。
[0026] 所述第一溶液将包括一种或多种下列组分：聚（0-2-羟乙基）淀粉；乳糖酸；磷酸 二氢钾；硫酸镁；棉子糖；五水合物；腺苷和别嘌呤醇。这些将被合并在无菌水中，且它们的 pH值被调节至高于7,优选为7. 3至8. 2。这可以用任何生物学上可接受的碱、特别是氢氧 化钠来进行。
[0027] 特别地，该第一溶液应包含一种或多种盐、水、多羟基盐；乳糖酸；腺苷和别嘌呤 醇。将这些组分合并在一起，并通过加入适当的碱（诸如氢氧化钠）而将溶液调节至所希 望的pH。
[0028] 保持与所述第一溶液分开的第二溶液包含水、还原型谷胱甘肽，且pH值保持低于 7,优选在约3-6。如果所述第