润滑颗粒的制作方法

专利名称：润滑颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含活性成分和外部润滑层的颗粒，其中所述外部润滑层抑制活性成分从颗粒中形成粉尘。
WO96/16151涉及用非水成液或油性混合物和防结块剂包被的酶颗粒。
WO01/04279和WO00/01793(未在优先权日公开)也公开了包含润滑剂的颗粒。
因此，本发明涉及在颗粒外表面上包含润滑剂的含有活性成分的颗粒，其特征在于(a)润滑剂在25℃时为液态并且25℃时粘度低于5000厘泊，或
(b)当使用流速计，叶梢圆周速度为50转/分钟，螺旋角为3°(压缩模式)，使用46mm转子并且称量170克颗粒至50mm测试容器中测量时，润滑颗粒与未润滑的颗粒相比较，前者的相对摩擦系数低于80％，或(c)润滑剂为矿物油或它们的组合。
另一方面，本发明涉及产生本发明颗粒的方法、包含本发明颗粒的组合物和本发明颗粒的用途。发明详述包含活性成分如酶的颗粒为干燥颗粒，其在处理时，由于单个颗粒相互碰撞易发生磨损和撕裂(碰撞和摩擦)并使得颗粒表面“磨光”。据认为这会导致包被破损或甚至颗粒解体，当为干燥活性成分如酶蛋白时，则其可被释放并形成危害健康的粉尘。但是例如通过降低单个颗粒相对于其它颗粒的运动来限制这些处理损害是不合适的，因为颗粒也应该拥有良好的流动和混合能力以使颗粒的处理变得容易，其中所述的颗粒处理需要单个颗粒相对自由的运动。
不被这种理论所束缚，我们认为将润滑剂施用到颗粒外表面会使单个颗粒“润滑”，也就是减少颗粒间的摩擦，提供颗粒良好的流动和混合能力，同时降低导致颗粒破损和活性粉尘释放的摩擦力。进一步润滑剂也可减弱如在其上施加了润滑剂的包被层中粘合剂的粘附性，从而进一步防止颗粒凝结。因此，这里所定义的润滑剂可起防凝结剂的作用和润湿剂的作用并减少粉尘形成和颗粒破损。
除了润滑剂外，本发明的含有活性成分的颗粒合适地包含含有活性成分的核心和一种或多种包被层，这在本领域内是公知的。
定义术语润滑剂可理解为任何在25℃和大气压下形成液体的非含水化合物或化合物的混合物。优选地在此条件下它具有低于5000厘泊的粘度。
核心核心包含活性成分，优选地为酶。核心除了活性成分外，可以通过任一方式或任何提供核心材料所需功能特性的材料构建，例如核心可由在导入含水介质后允许活性成分易于释放的材料组成。
优选的核心构建体包括-喷雾干燥的核心粒子，其通过喷雾干燥含有酶的液体溶液，由此含有活性物质的溶液小滴干燥直至形成含有活性的微粒物质而制备。可以以这种方法制备很小的粒子(Michael S.Showell(编辑)；强力去污剂(Powdered detergents)；表面活性剂科学系列(Surfactant ScienceSeries)；1998；71卷；140-142页；Marcel Dekker)。
-层叠式核心粒子，其中活性成分作为一层包被于预先形成的核心粒子上或吸附到核心粒子的表面。如果能找到具有所需大小的可用核心粒子，则具所需大小的粒子可以通过这种方法得到。这类产品在例如WO97/23606和WO97/39116(此处引用作为参考)中有描述。
-挤压或制成粒的核心粒子，其中含有活性成分的糊剂压制成粒或在压力下通过小孔挤压并切割成粒子，随后干燥。这样的粒子通常具有相当的大小，因为在其中可制造挤压孔的材料(通常为带有钻孔的板)限制了允许施加在挤压孔的压力。当使用小孔时非常高的挤压力也会增加含有活性成分的糊剂中的热产生并可损害活性成分(Michael S.Showell(编辑)；强力去污剂；表面活性剂科学系列；1998；71卷；140-142页；MarcelDekker)。
-含有活性成分的粉末固定在固化蜡基质中的成颗粒状核心粒子。成颗粒状粒子通常通过将活性粉末悬浮于熔化的蜡中，并将悬浮物例如通过旋转式圆盘喷雾器将其喷入冷却室使液滴快速固化而制备(MichaelS.Showell(编辑)；强力去污剂；表面活性剂科学系列；1998；71卷；140-142页；Marcel Dekker)。
-通过加入颗粒成分中的活性物质、液体和干粉组合物制备的混合颗粒化粒子。以适当比例混合液体和粉末，并且随着干粉吸收液体的水分后干粉成分开始粘附和凝结，而粒子将会形成含有活性成分的颗粒。这样的方法在4,106,991(NOVO NORDISK)和相关文献EP 170360B1(NOVONORDISK)、EP304332B1(NOVO NORDISK)、EP304331(NOVONORDISK)、WO90/09440(NOVO NORDISK)和WO90/09428(NOVONORDISK)中有描述，它们均在此引用作为参考。
核心成分可以是本领域公知的那些成分，其包括但不限于活性成分活性成分可以是任一其用途受益于成型为颗粒的活性成分。这样的活性成分可以是药物。
术语“活性成分”包括所有这样的成分，其为当在加工中施用颗粒时，从颗粒中释放可起到改良该加工的目的的成分。适当的活性成分为失活作用物质/或为在含有颗粒的组合物中引起其它成分失活的物质。
活性成分可以是天然无机物如漂白成分或为有机物。优选的活性成分是生物活性材料如催化活性材料(诸如酶)、人体或动物体的药用活性材料、或农用化学品如除草剂、杀虫剂、杀菌剂和/或杀真菌剂。这样的化合物一般对周围环境很敏感并适于通过化学方法或微生物发酵得到。最优选的活性成分是肽或多肽，如酶。
本发明上下文中的酶可以是任何受益于粒化从而可用于特定用途的酶或不同酶的组合。因此当谈到“酶”时，通常理解为包括一种或多种酶的组合。
应当理解酶变体(例如通过重组技术生产)也包括在术语“酶”的范围内。此类酶变体的例子例如在EP251,446(Genencor)、WO91/00345(NovoNordisk)、EP525,610(Solvay)和WO94/02618(Gist-Brocades NV)中公开。
本说明书和权利要求书中使用的酶分类与国际生物化学和分子生物学协会命名法委员会的建议(1992)(Recommendations(1992)of theNomenclature Committee of the International Union of Biochemistry andMolecular Biology)，Academic Press，Inc.，1992中的酶分类一致。
因此本发明的颗粒中可适当掺入的酶类型包括氧化还原酶(EC1.-.-.-)、转移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂解酶(EC 4.-.-.-)、异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
本发明上下文中优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC 1.10.3.2)和葡糖氧化酶(EC 1.1.3.4)，而优选的转移酶是在下列任一亚类中的转移酶a)转移一碳基团的转移酶(EC 2.1)；b)转移醛或酮残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；c)糖基转移酶(EC 2.4)；d)转移不为甲基的烷基或芳基的转移酶(EC 2.5)；以及e)转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)。
本发明上下文中最优选的转移酶类型是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰转移酶；EC 2.3.2.13)。
合适的转谷氨酰胺酶的进一步实施例在WO96/06931(Novo NordiskA/S)中有描述。
本发明上下文中优选的水解酶是羧酸酯水解酶(EC 3.1.1.-)，如脂肪酶(EC 3.1.1.3)；肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.-)，如3-肌醇六磷酸酶(EC3.1.3.8)和6-肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，包括在这里称为“糖酶”的组中)，如α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也称为蛋白酶)；以及其它羰基水解酶。
在本文中，术语“糖酶”不仅用来表示可分解尤其是五元和六元环结构的糖链(例如淀粉)的酶(即糖苷酶，EC 3.2)，还用来表示可异构化糖类的酶，如将诸如D-葡萄糖的六元环结构异构化为诸如D-果糖的五元环结构的酶。
相关糖酶包括下列酶(EC号在括号中)α-淀粉酶(3.2.1.1)、β-淀粉酶(3.2.1.2)、葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶(3.2.1.3)、纤维素酶(3.2.1.4)、内-1，3(4)-β-葡聚糖酶(3.2.1.6)、内-1，4-β-木聚糖酶(3.2.1.8)、葡聚糖酶(3.2.1.11)、几丁质酶(3.2.1.14)、聚半乳糖醛酸酶(3.2.1.15)、溶菌酶(3.2.1.17)、β-葡糖苷酶(3.2.1.21)、α-半乳糖苷酶(3.2.1.22)、β-半乳糖苷酶(3.2.1.23)、淀粉-1，6-葡糖苷酶(3.2.1.33)、木聚糖1，4-β-木糖苷酶(3.2.1.37)、葡聚糖内-1，3-β-D-葡糖苷酶(3.2.1.39)、α-糊精内1，6-α-葡糖苷酶(3.2.1.41)、蔗糖α-葡糖苷酶(3.2.1.48)、葡聚糖内1，3-α-葡糖苷酶(3.2.1.59)、葡聚糖1，4-β-葡糖苷酶(3.2.1.74)、葡聚糖内-1，6-β-葡糖苷酶(3.2.1.75)、阿拉伯糖内1，5-α-L-阿糖苷酶(3.2.1.99)、乳糖酶(3.2.1.108)、脱乙酰几丁质酶(3.2.1.132)和木糖异构酶(5.3.1.5)。
商业上可获得的氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的实例包括GluzymeTM(可从Novo Nordisk A/S获得的酶)。
商业上可获得的蛋白酶(肽酶)的实例包括KannaseTM、EverlaseTM、EsperaseTM、AlcalaseTM、NeutraseTM、DurazymTM、SavinaseTM、PyraseTM、胰蛋白酶NOVO(PTN)、Bio-FeedTMPro和Clear-LensTMPro(都可从丹麦的Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd获得)。
其它商业上可获得的蛋白酶包括MaxataseTM、MaxacalTM、MaxapemTM、OpticleanTM和PurafectTM(可从Genencor International Inc.或Gist-Brocades获得)。
商业上可获得的脂肪酶的实例包括LipoprimeTMLipolaseTM、LipolaseTMUltra、LipozymeTM、PalataseTM、NovozymTM435和LecitaseTM(都可从Novo Nordisk A/S获得)。
其它商业上可获得的脂肪酶包括LumafastTM(来自GenencorInternational Inc.的门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶)；LipomaxTM(来自Gist-Brocades或Genencor InternationalInc.的类产碱假单胞菌(Ps.Pseudoalcaligenes)脂肪酶)；以及来自Solvay酶的芽孢杆菌种脂肪酶。
商业上可获得的糖酶的实例包括α-GalTM、Bio-FeedTMα、Bio-FeedTMβ、Bio-FeedTMPlus、Bio-FeedTMPlus、NovozymeTM188、CelluclastTM、CellusoftTM、CeremylTM、CitrozymTM、DenimaxTM、DezymeTM、DextrozymeTM、FinizymTM、FungamylTM、GamanaseTM、GlucanexTM、LactozymTM、MaltogenasTM、PentopanTM、PectinexTM、PromozymeTM、PulpzymeTM、NovamylTM、TermamylTM、AMGTM(淀粉葡糖苷酶Novo)、MaltogenaseTM、SweetzymeTM和AquazymTM(都可从Novo Nordisk A/S获得)。
欲掺入本发明颗粒中的酶量取决于颗粒的预定用途。在很多应用中酶含量是尽可能高或为适用的量。
本发明颗粒中的酶含量(以在每颗粒重量中纯酶蛋白所占的百分比计算)一般占含酶颗粒重量的约0.5％至50％，但较高含量如50-90％w/w也是适合的。
当例如将蛋白酶(肽酶)掺入本发明的颗粒中时，最终颗粒的酶活性(蛋白水解活性)一般在1-20KNPU/g的范围内。这一蛋白酶活性单位是千诺和蛋白酶单位/克样品(Kilo Novo Protease Units per gram；KNPU/g)。活性是相对于酶标准的已知KNPU/g活性测定的。酶标准是通过测量溶液中定量酶消化二甲基酪蛋白(DMC)所释放的游离氨基的生成速率(μmol/分钟)而标准化的。生成速率是通过记录所生成的游离氨基与所加入的2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)间的联立反应在420nm处的吸光度的线性延伸而监控的。DMC的消化和颜色反应在50℃pH8.3的硼酸缓冲液中进行，反应9分钟后测量3分钟。可通过向丹麦Novo Nordisk A/S索要而获得文件夹AF 220/1，该文件夹于此处引用作为参考。
同样地，当例如为α-淀粉酶时，酶活性一般为10-500KNU/g。活性是相对于酶标准的已知KNU/g活性测定的。酶标准是通过测量溶液中在α-和β-葡糖苷酶的协助下定量的α-淀粉酶消化2-氯-4-硝基苯基-b-D-maltoheptaosid底物释放的2-氯-4-硝基苯酚的生成速率(μmol/分钟)而标准化的。进行α-淀粉酶检测的试剂盒可商业购买。α-淀粉酶检测的一个说明可从向丹麦Novo Nordisk A/S索要而得到的散页说明AF318/1-GB上找到。对于例如脂肪酶，范围在50-400 KLU/g的活性一般是适合的。
在粒化过程中应用的酶通常为含酶液体。含酶液体可以酶浓缩物形式作为纯化产物应用，在该纯化产物中，酶作为结晶和/或无定形蛋白溶解或分散于水成液中，或含酶液体可为发酵肉汤形式。液体中的水可作为粒化过程(见上文)中的液体试剂。
预先形成的核心粒子当本发明的颗粒通过将活性成分层施加于预先形成的核心粒子上而制备时，预先形成的核心粒子优选地为基于碳水化合物的核心粒子或基于盐的核心粒子，前者如植物面粉或产品(木薯、树薯、谷类面粉、糖、糊精等)形成的粒子，后者如从硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐的碱或碱土金属盐制备，或从如优选为柠檬酸盐、丙二酸盐或醋酸盐的简单有机酸盐制备。
填充物合适的填充物为水溶的和/或水不溶的无机盐如磨细的碱性硫酸盐、碱性碳酸盐和/或碱性氯化物、粘土如高岭土(例如SpeswhiteTM，英国陶瓷土)、膨润土、滑石、沸石和/或硅酸盐。
粘合剂合适的粘合剂为具有高熔点或根本无熔点且为非蜡状特性的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙烯醇、纤维素衍生物如羟丙基纤维素、甲基纤维素或CMC。合适的粘合剂是碳水化合物粘合剂，如可从法国Roquette Freres获得的Glucidex 21D。
纤维材料纤维形式的纯的或不纯的纤维素可以是锯屑、纯的纤维状纤维素、棉花或其他形式的纯的或不纯的纤维状纤维素。也可使用基于纤维状纤维素的助滤剂。市场上有几种品牌的纤维状纤维素，如CEPO和ARBOCELL。在Svenska Trmjolsfabrikerna AB的出版物“Cepo纤维素粉末(CepoCellulose Powder)”中指出Cepo S/20纤维素的最大纤维长度约为500μm，平均纤维长度约为160μm，最大纤维宽度约为50μm，平均纤维宽度约为30μm。还指出CEPO SS/200纤维素的最大纤维长度约为150μm，平均纤维长度约为50μm，最大纤维宽度约为45μm，平均纤维宽度约为25μm。这种尺寸的纤维素非常适合本发明的目的。单词“Cepo”和“Arbocel”是商标。优选的纤维状纤维素是ArbocelTMBFC200。如EP 304331 B1中描述的合成纤维也可以使用，且一般由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、尤其是尼龙、聚乙烯聚合物式(polyvinylformat)、聚(甲基)丙烯酸化合物制造。
液体试剂液体试剂用于常规的混合粒化过程，以使常规的粒化成分粒子形成或集结成颗粒。液体试剂为水和/或蜡状物质。液体试剂在粒化过程中总是以液相使用但随后可固化；如果存在蜡状物质，那么将该蜡状物质溶解或分散于水中或者熔化。这里使用的术语“蜡状物质”是指具有下列所有特性的物质1)熔点在30至100℃之间，优选地在40至60℃之间，2)该物质有坚固且不易碎的特性，以及3)该物质在室温下具有一定可塑性。水和蜡状物质均为液体试剂，即它们在颗粒形成过程中都是有活性的；蜡状物质在最终的颗粒中作为组成部分保留，而大部分水在干燥步骤中被去除。蜡状物质的实例是聚乙二醇、脂肪醇、乙氧基化脂肪醇、高级脂肪酸的单、二和三甘油酯如甘油单硬脂酰酯、烷基芳基乙氧基化物和椰油单乙醇酰胺。
如果用到大量的蜡状物质，则应加相对少量的水，反之亦然。因此，液体试剂可仅为水、仅为蜡状物质或为水和蜡状物的混合物。当用到水和蜡状物的混合物时，可以任何顺序加入水和蜡状物，例如先水后蜡状物，或先蜡状物后水，或蜡状物在水中的溶液或悬液。当用到水和蜡状物的混合物时，蜡状物也可以溶于或不溶(但可分散)于水。如果用水作为液体试剂，则水可能不为最终混合颗粒的一部分，因为大部分水通常在随后的混合颗粒干燥中除去了。
活性稳定剂或活性保护剂酶稳定剂或保护剂可分为几类碱性或中性材料、还原剂、抗氧化剂和/或开始的过渡金属离子的盐。每种都可与其它同类或不同类的保护剂联合使用。碱性保护剂的实例是能有效中和例如氧化剂从而提供化学清除作用的碱金属硅酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。还原性保护剂的实例为亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫代硫酸盐，抗氧化剂的实例为甲硫氨酸、丁化羟基甲苯(BHT)或丁化羟基苯甲醚(BHA)。最优选的试剂是硫代硫酸盐，如硫代硫酸钠。酶稳定剂也可以是硼酸盐、硼砂、甲酸盐、二羧酸和三羧酸以及可逆性酶抑制剂如带巯基的有机化合物或烷基化或芳基化的硼酸。
交联剂交联剂可为活性相容的表面活性剂，如乙氧基化醇，尤其是具有10至80个乙氧基的醇。
进一步地，可将悬浮剂、介质(用于如在洗涤应用中于颗粒分解后增加漂白作用)和/或溶剂掺入颗粒核心。
包被层可将一种或多种包被层应用于本发明的颗粒，以提供颗粒的所需特性，例如保护核心中的活性成分。包被层的成分合适地可为上述核心中用到的成分，优选地除了酶之外。
本领域中公知的常规包被适用于用作包被，如WO89/08694、WO89/08695、270608 B1和/或PA 1998 00876(在本发明的优先权日未公开的丹麦优先权申请)中所描述的包被层。常规包被材料的其它实例可在US4,106,991、EP170360、EP304332、EP304331、EP458849、EP458845、WO97/39116、WO92/12645A、WO89/08695、WO89/08694、WO87/07292、WO91/06638、WO92/13030、WO93/07260、WO93/07263、WO96/38527、WO96/16151、WO97/23606、US5,324,649、US4,689,297、EP206417、EP193829、DE4344215、DE4322229A、DD263790、JP61162185A和/或JP58179492中找到。
在一个具体的实施方案中包被层可包含少量的能与使活性失活(对活性不利)的成分反应的保护剂，所述的成分为从环境基质中进入颗粒，即在该成分开始接触并使活性失活之前，保护剂可以如中和、还原或与成分反应从而使它不损害活性。可使活性失活的典型成分是氧化剂，如过硼酸盐、过碳酸盐、有机过酸等。
保护剂可划分为几类碱性或中性材料、还原剂、抗氧化剂和/或开始的过渡金属离子的盐。每种保护剂可与其它同类或不同类的保护剂联合使用。碱性保护剂的实例是通过有效中和例如氧化剂从而提供化学清除作用的碱金属硅酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。还原性保护剂的实例是亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫代硫酸盐，抗氧化剂的实例是甲硫氨酸、丁化羟基甲苯(BHT)或丁化羟基苯甲醚(BHA)。最优选的试剂是硫代硫酸盐，如硫代硫酸钠。包被中保护剂的量可为包被的5-40％w/w，优选地为5-30％，如10-20％。
包被通过形成基本上连续的均质层将含有活性成分的颗粒包封。
包被可依据颗粒预期的用途行使颗粒的多种功能中的任一种功能。例如包被可起到下列一种或多种作用(i)含有活性成分的颗粒中活性粉尘形成的部分减少；(ii)保护含有活性成分的颗粒中的活性成分对抗漂白物质/体系(例如过硼酸盐、过碳酸盐、有机过酸等)的氧化；(iii)当颗粒导入液体介质(如含水介质)时，以所需速率溶解；(iv)提供颗粒更好的物理强度。
包被可进一步包含一种或多种下列试剂抗氧化剂、氯清除剂、增塑剂、色素、附加的酶和芳香剂。
本发明上下文的包被层中有用的增塑剂包括如多元醇如糖、糖醇，或分子量小于1000的聚乙二醇(PEGs)；尿素、邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯；以及水。
合适的色素包括但不限于磨碎的增白剂(如二氧化钛或高岭土)、有色色素、水溶性着色剂以及一种或多种色素和水溶性着色剂的组合。
在本发明的一个优选实施方案中本发明的颗粒以如丹麦专利申请WO00/01793第5-9页和实施例中描述的具有高的恒定湿度的保护性包被层包被，此外引用作为参考。
待润滑的由核心和包被构成的含有活性成分的颗粒适合为球形或近球形，并且其最长尺寸适合具有的平均直径为50-2000μm，优选地为200-1200μm，更优选地为400-800μm或50-200μm。
润滑剂本发明的润滑剂是25℃时形成非含水液体的化合物或其混合物，且其优选地为25℃时具有低于5000厘泊的粘度，如500-5000厘泊，优选地低于4000厘泊，如500-4000厘泊，更优选地低于3000厘泊，如500-3000厘泊，且最优选地低于2500厘泊，如500-2500厘泊。使用低粘度润滑剂的一个优点是它们相当容易以少量在颗粒上形成薄层，并且低粘度可以促进少量润滑剂在颗粒的整个表面均质分布。当使用较高粘度润滑剂时，润滑剂趋向于以粘性块的形式不均匀粘附到颗粒表面。低粘度润滑剂的另一个优点是当极低粘度的润滑剂施用到所述颗粒外表面时减少了颗粒的摩擦。颗粒摩擦的减少可通过流速计测定。因此，如上文所述，本发明的一个方面涉及在颗粒的外表面上包含润滑剂的含有活性成分的颗粒，其中当使用流速计，叶梢圆周速度为50转/分钟，螺旋角为3°(压缩模式)，使用46mm转子并且称量170克颗粒至50mm测试容器中测量时，与未润滑的颗粒相比较，润滑颗粒的相对摩擦系数低于80％，例如为5-80％。优选地，与未润滑的颗粒相比较，润滑颗粒的相对摩擦系数低于78％，例如为5-78％，更优选地，与未润滑的颗粒相比较，润滑颗粒的相对摩擦系数低于75％，例如为5-75％，最优选地，与未润滑的颗粒相比较，润滑颗粒的相对摩擦系数低于70％，例如为5-70％。
润滑剂优选地为满足低粘度需求的有机化合物或有机化合物的混合物。优选的润滑剂为非离子表面活性剂如Softanol(例如Softanol 50)和/或Dobanol、天然精制矿物油如Whiteway T15(一种烷烃油)、合成矿物油如硅氧烷油、动物油、植物油或任何适合的混合物。
当使用这样的润滑剂，即该润滑剂的另一个特征为基本上不溶于其上施用该润滑剂的颗粒材料时，可获得特别的好处。该实施方案的一个好处是该润滑剂不溶于和/或不与其上施用该润滑剂的颗粒表面混合，并且不从它发挥功能的颗粒表面通过吸收而消失，其中润滑剂施用在颗粒表面上。该实施方案的另一优点是在润滑剂和包被施用于颗粒前可混合润滑剂和包被材料。这种混合物或分散体因此可同时施用于颗粒，且由于润滑剂在包被材料中的不溶性，润滑剂可从包被材料分离，以形成润滑外层。本文中的术语“基本上不溶”是指低于1克的润滑剂可溶于1千克其上将被施加润滑剂的颗粒材料。颗粒材料如其上将被施加润滑剂的包被材料通常为亲水的水溶性材料。因此在这些实施方案中优选的润滑剂是疏水的。特别地，矿物油润滑剂是适合的，并且因此本发明的一个方面涉及在颗粒外表面上包含矿物油润滑剂的含有活性成分的颗粒。最优选的润滑剂是粘度低于5000厘泊的矿物油润滑剂，与非润滑颗粒相比较，该矿物油润滑剂将润滑颗粒的摩擦系数降低至低于80％。
含有活性成分的颗粒的润滑剂将会润滑并减少颗粒间的摩擦，使之产生较少的粉尘并且降低破损的风险，我们也发现在一些情况下如果使用过多的润滑剂，润滑剂的润滑特性也会导致干颗粒变粘并结块。可通过用如TiO2(如US4,106,991实施例22中描述)的干微粒材料向颗粒施粉抑制结块。但是，这会起相反作用或抵消润滑效力，并且我们发现降低润滑剂的量，优选地低于润滑颗粒的1％w/w将能明显防止结块，同时仍具有有益的润滑效果。为了防止结块和/或颗粒发粘成为处理含有活性成分的颗粒的问题，并且避免由于加入多种防结块剂引起的花费和问题，润滑剂的添加应优选地以其组成低于颗粒重量1％的非常薄的一层施用，如在颗粒的0.01％至1％w/w之间，优选地为低于0.75％w/w，如在0.1％至0.75％w/w之间，更优选地约为0.5％w/w，如在颗粒的0.1％至0.5％之间。使用低粘度的润滑剂和/或如上文所述的基本上不溶于其上将施加润滑剂的颗粒材料的润滑剂，会使施加非常薄的润滑层变得容易。
正如所阐明的，因为本发明颗粒上润滑剂的特性以及少量的润滑剂，在颗粒制造和储存过程中为防止结块而需使用的防结块剂可成功省去。因此在本发明的一个优选实施方案中本发明的颗粒不使用施加于润滑层上的防结块剂。
制备润滑颗粒的方法润滑剂可通过向酶颗粒中加入适当量的润滑剂并且混合该组合物直至润滑剂沉积并分布到颗粒表面而施加到酶颗粒上。可通过高速搅拌器或流化床涂布机将润滑剂喷雾到酶颗粒上进行混合。如上所述，在一个优选的实施方案中，本发明制备润滑颗粒的方法中方便地不包括任一向润滑层上加入抗结块剂的步骤。
润滑颗粒的应用本发明的润滑颗粒适用于掺入工业用或家用的组合物中。这样的组合物包括还包含表面活性剂的清洁和/或消毒组合物，如去污剂组合物。这样的组合物在例如WO00/01793的“去污剂公开”部分有描述。其他组合物为抗菌组合物，其中酶任选地为抗菌氧化还原酶，以及用于处理微生物生物膜的组合物，其中酶任选地为抗菌氧化还原酶且该组合物任选地还包含水解酶。其它组合物可为如饲料组合物或食品组合物如动物饲料或焙烤面粉。
颗粒按照US4,106,991实施例22中描述的通过加入6.9％的PEG4000和12.5％的1∶1的TiO2/高岭土混合物的溶液包被。颗粒进一步在Ldige搅拌器中以2.0％的PEG4000包被后用1.5％的高岭土施粉。
一部分颗粒按照下面的表格通过在Ldige搅拌器中加入非离子表面活性剂润滑(室温混合5分钟)。最终颗粒通过本领域公知的常规Heubach摩擦法检测粉尘(见例如WO93/07263)，检测产生的总粉尘(以毫克粉尘/20克颗粒表示)和酶的粉尘(以毫微克蛋白质/克颗粒表示)。表格中给出的值是三次测量的平均值。
这个实施例表明具非离子表面活性剂量为0.25％w/w或0.50％w/w的颗粒的最终润滑作用显著降低了粉尘水平。
颗粒按照实施例1中描述的通过涂加5.0％的PEG4000和12.5％的1∶1TiO2/高岭土混合物的溶液包被。颗粒进一步在Ldige搅拌器中以1.5％的PEG4000包被，然后用1.5％的高岭土对颗粒施粉。
冷却后，将一部分颗粒按照下面的表格通过在Ldige搅拌器中加入矿物油润滑(室温混合5分钟)。最终颗粒通过Heubach法检测粉尘。表格中给出的值是三次测量的平均值。
这个实施例表明具矿物油的颗粒的最终润滑作用显著降低了粉尘水平。实施例3未包被的酶颗粒按照实施例1产生。
颗粒按照实施例1中描述的通过涂加4.5％的PEG4000和12.5％的1∶1的TiO2/高岭土混合物的溶液包被。颗粒进一步在Ldige搅拌器中以预混合的PEG4000和润滑剂的混合物(见下表)包被，然后用1.5％的高岭土对颗粒施粉。使用了可溶于PEG4000的润滑剂(Softanol 50)和不溶于PEG4000的润滑剂(Whiteway T15)。最终颗粒通过Heubach法检测粉尘。表格中给出的值是三次测量的平均值。
这个实施例表明如果将润滑剂与包被材料(PEG4000)混合，最佳效果来自不溶于包被材料的润滑剂。
(力/转矩)样品/(力/转矩)参照结果
这个实施例表明润滑作用显著减小了相对摩擦系数。
权利要求
1.在颗粒外表面包含润滑剂的含有活性成分的颗粒，其特征在于(a)润滑剂在25℃时为液态并且25℃时粘度低于5000厘泊，或(b)当使用流速计，叶梢圆周速度为50转/分钟，螺旋角为3°(压缩模式)，使用46mm转子并且称量170克颗粒至50mm测试容器中测量时，润滑颗粒与未润滑的颗粒相比较，前者的相对摩擦系数低于80％，或(c)润滑剂为矿物油或它们的组合。
2.权利要求1的颗粒，其中的活性成分为生物活性材料。
3.权利要求2的颗粒，其中的活性成分为药学或催化活性材料。
4.权利要求3的颗粒，其中的活性成分是肽或多肽。
5.权利要求4的颗粒，其中的活性成分是酶。
6.权利要求1的颗粒，其中的润滑剂构成小于颗粒的1％w/w，优选地小于颗粒的0.75％w/w。
7.权利要求1的颗粒，其还包含一种或多种包被层。
8.权利要求7的颗粒，其中的润滑剂不溶于在包被层上施用有该润滑剂的包被层。
9.权利要求1(a)或(b)的颗粒，其中润滑剂是有机化合物或有机化合物的混合物。
10.权利要求9的颗粒，其中润滑剂是疏水化合物。
11.权利要求10的颗粒，其中润滑剂选自矿物油、动物油和植物油或选自它们的混合物。
12.权利要求11的颗粒，其中润滑剂为矿物油。
13.权利要求9的颗粒，其中润滑剂为非离子表面活性剂。
14.产生权利要求1-13的颗粒的方法，其中含有活性成分的颗粒与润滑剂接触，以使润滑剂沉积在颗粒外表面。
15.包含权利要求1-13的含有活性成分的润滑颗粒的组合物。
16.权利要求15的组合物，其特征在于它是还包含表面活性剂的去污剂组合物。
17.权利要求1-13的含有活性成分的润滑颗粒的用途。
全文摘要
提供了在颗粒外表面上包含润滑剂的含有活性成分的颗粒，其中润滑剂在25℃时为液态并且25℃时粘度低于5000厘泊。
文档编号C12N9/98GK1452657SQ01815335
公开日2003年10月29日 申请日期2001年9月7日 优先权日2000年9月8日
发明者O·西蒙森 申请人:诺和酶股份有限公司