子宫内膜癌的标记物的制作方法

专利名称：子宫内膜癌的标记物的制作方法
技术领域：
本发明涉及子宮癌的检测诊断和预后。本发明涉及ー个惊人的发现对应于 ACAAl、AP1M2、CGN、DDRl、EPS8L2、FASTKDU GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、 PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、S0CS2 和 DCN 的生物标记物在对照样本与子宮内膜癌患者样本中差异化表达，因而对检测子宫内膜癌有用。特別地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性和/或将患病个体与未患病个体区别开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发性子宮内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宮液体样本中的表达水平相关。因而这些生物标记物是很有效的(robust)，因为发现它们在取自患病个体的数种不同类型的样本中差异化表达。
背景技术：
在欧洲，毎年有约150，000个子宫内膜癌新病例，约46，000名妇女死于这种疾病 Overlay等人，(2007) Ann. One. 18 581-592) 0在美国，每年新诊断的子宮内膜癌病例有约 41，000个，每年7，300名妇女死亡(參见因特网上公布的美国癌症协会(American Cancer Society)的统计)。子宮内膜癌的发病率和死亡率逐渐增加。子宮内膜癌(EC)是女性生殖道最常见的侵入性肿瘤，是西方国家妇女中第四类最常见的肿瘤(Jemal等人，(2008)CA Cancer J Clin58 :71-96)。需要新的子宮内膜癌诊断、预后和分类方法来与这种致命的疾病抗争。初始阶段，子宮内膜癌往往由于出现疾病相关症状被检测出来。不幸的是，20%患者出现肌层浸润和/或淋巴结感染，它是与预后不良、存活率降低和更严重的疾病相关的主要指标。子宮内膜癌的主要治疗方式是手术治疗。子宮癌(例如，子宮内膜癌)的常见症状包括不寻常的阴道出血或有分泌物、排尿困难、骨盆疼痛和性交痛。子宮癌通常发生在绝经期之后。子宮内膜癌的其它危险因素包括，肥胖、単独服用雌激素的激素替代疗法、用他莫昔芬(tamixofen)治疗和具有癌症的遗传易感性(例如，Lynch综合征)。子宮内膜癌的标准治疗随疾病的阶段变化。治疗通常涉及切除子宮的手木，称为子宫切除木，其它可选方案包括激素治疗和放射治疗。在临床上经常用于诊断子宮内膜癌的方法包括活检及随后的細胞学分析，和/或经阴道超声(trans-vaginal ultrasound) 0子宮内膜癌的诊断通常通过子宫内膜抽吸物 (aspirate)的病理学检查00-30% )，和通过活检引导的宫腔镜检查(70-80%)完成。宫腔镜检查诊断的成功率在90%以上，在子宮内膜腺癌的前期病变(增生)情况下，在出现不可忽略的恶性程度(0-4.8%)而且即使无症状或外观是良性的也必须切除的子宮内膜息肉情况下，或在难以与子宮内膜增生区分的弥漫型子宮内膜腺癌情况下会出现假阳性。因而，需要基于分子标记物的侵入性较小的诊断测试。此类基于分子标记物的侵入性较小的测试允许更多的子宮癌常规筛查。以侵入性较小的方式获得的基于分子标记物的诊断测试具有与子宮内膜活检相当的敏感性和特异性，可以排除不必要的宫腔镜检查。子宮内膜癌可以分为低级别(I型)和高级别(II型)。I型子宮内膜样子宫内膜癌(有时称为雌激素依赖型)代表大约80%的新发病例，是与雌激素刺激关联的，常发于围绝经期或绝经后妇女，常在伴有或不伴有非典型子宮内膜增生之后发生的低级别肿瘤。 II型非子宮内膜样子宫内膜癌常影响老年妇女，分化程度较低，预后较差，与雌激素刺激无关，与萎縮型子宮内膜有关，或有时与子宮内膜息肉有关。已知I型癌症典型地在PTEN、KRAS2、DNA错配修复缺陷、CTNNBl方面有变化，并具有近二倍体核型。II型癌症典型地存在TP53突变和ErBB2过表达，大多是非二倍体。 Sugiyama 等人 G2003)Clin. Can. Res. 9 :5589-5600)报道了某些基因在 I 型与 II 型子宫内膜癌中选择性地上调或下调。例如，他们发现MLHl在I型癌症中是下调的，还发现与DNA 损伤信号传导和修复有关的其它基因，如O6-甲基-鸟嘌呤DNA甲基转移酶、DNA聚合酶α 催化亚基，和Ku(p70/p80)抗原。发现I型癌症中VEGF-C在蛋白质和mRNA水平上与II型癌症相比上调。发现KRAS在II型癌症中上调。STATl在I型癌症中上调，而STAT2在II 型癌症中上调。Konecny 等人 G2009)British Journal of Cancer 100，89-95)报道，用荧光原位杂交测得HER2基因在II型癌症中的扩增率较大，并用IHC技术测得EGFR在II型癌症中的表达显著较低。Deng 等人((2005)Clin. Can. Res. vol. 11，no 23 :8258-8264)报道EIG121是I型雌激素相关性癌症的标记物。子宮癌也可以根据細胞类型进行组织学分类。最常见的細胞类型是指子宮内膜样细胞类型，占新诊断病例的约80%。其它不太常见的子宮癌称为浆液細胞癌和透明細胞癌。 大多数I型癌症属于子宮内膜样细胞类型，而II型癌症更可能是非子宮内膜样子宮癌。II 型癌症更可能转移，且预后较I型癌症差。I型癌症典型地具有较好的预后，而且对治疗的反应较好。许多研究在研究对子宮癌进行分类的基因表达图谱。Sugiyama等人G2003) Clin. Cane. Res. 9 :5589-5600)报道，在I型和II型癌症中，45个基因在I型癌症中高表达，对个在I型癌症中高表达。Risinger等人((2003) Cane. Res. 63 :6-11)报道，不同的子宫内膜癌组织学亚型的微阵列分析具有不同的基因表达图谱。他们发现在子宮内膜样和非子宮内膜样癌之间，191个基因的表达表现出大于2倍的差异。已为子宮内膜癌鉴定出许多子宮内膜癌生物标记物。CA 125,CA 15_3和CA 19-9 的水平升高与存活期缩短相关。CA 125与肿瘤大小和肿瘤分期有关，是子宮外蔓延的独立预测因子。用于检测子宮癌的血清标记物在文献中已有报道。Yurkovetsky等人G2007) Gyn. One. 107 :58-65)确认，催乳素是对子宮内膜癌有敏感性和特异性的血清生物标记物。 他们发现III期疾病患者的血清CA 125CA 15_3和CEA较I期疾病患者高。由催乳素、GH、 嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxinhE-选择素，和TSH組成的五个生物标记物组可以区分子宮内膜癌与卵巣癌和乳腺癌。对于临床医生而言诊断子宮内膜癌的另一重要问题涉及同时性癌(synchronous cancer)。Guirguis 等人(Gyn. One. (2008) 108 =370-376)已报道，10 % 的卵巢癌患者会有子宮内膜肿瘤，5-25%的子宮内膜癌患者也会有卵巢肿瘤。确定癌症的原发部位对治疗具有重要的提示作用。子宮内膜癌III期要用手术治疗，接着进行化疗和/或放疗；而卵巣癌和子宮内膜癌原发双重癌I期的临床预后较好，可能不需要辅助治疗。诊断子宮内膜癌的现行方法经常会给患者带来不适，有时要依靠视觉图像的主观分析。因此需要ー种侵入性较小的筛查子宮内膜癌的方法，其在分析上主观性更少。另外需要对子宫内膜癌早期检测有用的新标记物。检测子宮内膜癌的现行方法包括子宫扩张刮除法，这种方法被视为金标准，但这种方法是侵袭性的，会引起严重不适，并可能需要受过训练的病理学家来加以分析，因而不适合用作一般的筛查工具。另ー种诊断子宮内膜癌的侵入性较小的方法涉及测量子宫内膜厚度的经阴道超声。在取截断值为4mm，研究绝经后出血患者时，发现经阴道超声具有100%的敏感性和60%的特异性(Gull等人Q003) Am. J. Obstet. Gynecol. 188(2) :401-408)。在未出现阴道出血的妇女中，对于6mm的阈值， 子宮内膜厚度测量的敏感性为17%，而对于5mm的阈值为33% (Fleischer等人，Q001) Am. J. Obstet. Gynecol. 184 :70-75)。TVS的假阳性率高，因为除子宮内膜癌之外的其它病症也可以使子宮内膜变厚。绝经前期和围绝经期妇女使用TVS的ー个潜在问题是，子宫内膜厚度随月经周期的阶段变化。此外，服用他莫昔芬的妇女子宫内膜也变厚。因此需要可以补充和/或改进TVS诊断子宮内膜癌的能力的技术和标记物。目前可用于筛查子宮内膜癌的工具方法明显存在改进的空间。

发明内容
本发明涉及一个令人惊讶的发现对应于ACAA1、AP1M2、CGN、DDRU EPS8L2、 FASTKDU GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、 TJP3、EFEMP2、S0CS2和DCN的生物标记物在对照样本与来自子宫内膜癌患者的样本中差异化表达，因而对检测子宫内膜癌有用。特別地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性和/或将患病个体与未患病个体区分开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发子宫内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宮液体样本中的表达水平关联。因而这些生物标记物是很有效的，因为已发现与未患病个体相比，它们在患病个体的数种不同类型的样本中差异化表达。因此，本发明涉及诊断子宮内膜癌，或患子宮内膜癌的可能性増大的体外诊断方法，包括(1)检测来自患者的样本中选自 ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、 IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6 禾P TJP3 的 1 17 种生物标记物的水平，其中所述1 17种生物标记物的水平与对照值相比升高，指示诊断出子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性増大，和/或(2)检测选自EFEMP2、S0CS2和DCN的1 3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、 S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比降低，指示诊断出子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性増大。因此，本发明涉及诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包括(1)检测患者样本中选自 P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、 AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183 禾ロ TJP3 的 1 17 种生物标记物的水平，其中所述1 17种生物标记物的水平与对照值相比増大，指示存在子宮内膜癌，和/或(2)检测选自EFEMP2、S0CS2和DCN的1 3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、 S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比降低，指示存在子宮内膜癌。
如通过微阵列研究測定的，发现表1中的生物标记物在子宮内膜癌样本和正常样本之间差异化表达(參见本发明详细描述部分中的表1)。发明人已发现，表1中的每种生物标记物各自具有诊断子宮内膜癌的预测价值。此外，表1中标记物的組合的水平具有诊断子宮内膜癌的其他预测价值(參见实例幻。例如，发明人惊讶地发现，具有以各种方式组合的2-20种生物标记物，表1中生物标记物的亚群提供了具有诊断或检测子宮内膜癌的优良预测价值的指纹图。一般地，如果表1中ー种以上的生物标记物在样本中差异化表达，则増大了个体患子宮内膜癌的可能性。而且，发明人还发现，向该指纹图中加入除表1所列生物标记物之外的其它生物标记物还可以使预测价值増大，并且对于子宫内膜癌分类、对于鉴别诊断不同于子宫内膜癌的疾病，和对于子宮内膜癌预后有用。表1列出对应于本发明生物标记物的基因、mRNA和蛋白质的ENSEMBL的登录号。其中ー些生物标记物具有供替换的转录物。本发明涉及测定这些供替换转录物(或蛋白质亚型(iso-form))中任何ー种的差异化表达，只要它的表达与子宮内膜癌的存在与否有关。用于检测子宮内膜癌的优选转录物(或蛋白质亚型)是利用实例中列出的阵列探针检测的那些。发明人还发现表1中的标记物可以在子宮液体样本中检测到，而且这些标记物在原发肿瘤和子宮液体(例如，通过子宫清洗或抽吸获得的)中的表达水平相关。发明人因此提供了測定测试样本中表1所列1 20种生物标记物的水平的方法。 该方法可以包含提供或获取患者的测试样本；测定该样本中表1中1 20种生物标记物的水平；和将该测试样本中的生物标记物(水平与对照值(例如，对照样本、对照值或对照得分)进行比较。在从患者获得的测试样本中，如表1所示的被发现在子宮内膜癌中过表达的生物标记物的水平与对照值相比(例如，对照样本，对照值，和/或对照得分)较高，指示存在子宮内膜癌、患子宮内膜癌的可能性増大，和/或存在癌前病症(例如，子宮内膜增生)。 在从患者获得的测试样本中，如表1所示的被发现在子宮内膜癌中低表达的生物标记物的水平与对照值相比(例如，对照样本，对照值，和/或对照得分)中的水平较低，指示存在子宫内膜癌，患子宮内膜癌的可能性増大，和/或存在癌前病症(例如，子宮内膜增生)。生物标记物的水平可以利用适当的试验測定，包括RT-PCR、定量PCR、多重PCR、蛋白质杂交、 微阵列分析、双杂合试验如基于GAL4DNA结合结构域的试验、基于抗体的试验、EIA、印记分折法、夹心分析法(sandwich assay)等。可以测定子宮内膜癌诊断用体液和组织中表1所列生物标记物的水平。例如可以测定通过活检获得的肿瘤组织中表1所列生物标记物的水平。可以测定从子宫抽吸物和/或子宮液体中获得的样本中表1所列生物标记物的水平。 可以测定血液、血清或血浆中表1所列生物标记物的水平。在这些研究中，表1中生物标记物包括被发现在子宮内膜癌中上调的ACAA1、 AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKDU GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、 RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3，以及被发现在子宫内膜癌中下调的DCN、S0CS2和EFEMP2。 在一个实施例中，检测子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性是否増大，本发明的方法中使用的生物标记物包括表1所列的1 17种上调的生物标记物，和表1所列的1 3种下调的标记物。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宮内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自 ACAAU AP1M2、CGN、DDRU EPS8L2、FASTKDU GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、 PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、S0CS2 和 DCN 的ー种或多种生物标记物的水平，其中如果所述生物标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宮内膜癌和/或患子宮内膜癌的可能性増大。根据该实施例的ー个方面，该样本选自组织样本和流体样本。ー个方面，该流体样本是子宮液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的ー个方面，測定对应于生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的ー个方面，測定对应于生物标记物的蛋白质水平。因此，本发明涉及诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含(1)检测患者样本中选自 P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、 AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183 和 TJP3 的ー种或多种生物标记物的水平，其中所述ー种或多种生物标记物的水平与对照值相比増大，指示存在子宮内膜癌，和/或(2)检测选自EFEMP2、S0CS2和DCN的ー种或多种生物标记物的水平，其中 EFEMP2、S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示存在子宮内膜癌。在进ー步实施例中，本发明涉及诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含(1)检测患者样本中选自 P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、 AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183 禾ロ TJP3 的 1 17 种生物标记物(或多种生物标记物)的水平，其中所述1 17种生物标记物的水平与对照值相比増大，指示存在子宮内膜癌，和/或(2)检测选自EFEMP2、S0CS2和DCN的1 3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、 S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示存在子宮内膜癌。在一个实施例中，该体外诊断方法包含检测P4HB的水平。在另ー个实施例中，该体外诊断方法包含检测EFEMP2的水平。在进ー步的实施例中，该体外方法包含检测IKBKE 的水平。在进ー步的实施例中，该体外诊断方法包含检测GMIP的水平。根据本发明的体外诊断方法，除P4HBタト，检测GMIP、IKBKE或EFEMP2中的ー种或多种的水平。该体外诊断方法可以进ー步包含除EFEMP2タト，检测P4HB、IKBKE或GMIP中的ー种或多种的水平。该体外诊断方法可以进ー步包含检测除IKBKEタト，GMIP, EFEMP2或 P4HB中的ー种或多种的水平。构思了该体外诊断方法可以进ー步包含检测FASTKD1、DDR1、 SIRT6、和/或PHKG2的水平。该体外诊断方法可以进ー步包含检测选自ACAA1、AP1M2、 EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、S0CS2 和 DCN 的 1 12 种生物标记物的水平。在一个实施例中，该患者有患子宮内膜癌的危险因素或正在接受子宮内膜癌筛查。进ー步地，患者样本可以(取自)来自子宫异常出血患者。換言之，该患者可有异常子宫出血。所述患者样本也可以(取自)来自子宫内膜增厚患者。因此该患者可能患有子宮内膜增厚。患者样本可以(取自)来自绝经前、围绝经期或绝经后患者。因此，该患者是绝经前、围绝经期或绝经后患者。在一个实施例中，该患者是绝经前患者。在另ー个实施例中， 该患者是围绝经期患者。在另ー个实施例中，该患者是绝经后患者。该样本可以是组织样本、血液和/或血清，和/或子宮液体。在一个实施例中，该样本是子宮液体样本。该子宫液体样本可以通过抽吸获取。在一个实施例中，该生物标记物的水平利用根据本发明的抗体測定。该生物标记物的水平也可以通过RT-PCR測定。下列标记物可以根据本发明的体外诊断方法检测P4HB、IKBKE, EFEMP2、S0CS2、 FASTKDUGMIP,DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、RASSF7、和 / 或 TJP3。下列标记物也可以根据本发明的体外诊断方法检测P4HB、IKBKE, S0CS2、GMIP, DDRl、SIRT6、 PHKG2、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、RASSF7、和 / 或 TJP3。待检测的标记物可以是P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2，和/或S0CS2。待检测标记物也可以是 P4HB、RASSF7、RNF183，和 / 或 IKBKE。在一个实施例中，该体外诊断方法包含检测2 20种标记物。优选地，检测下列标记物的组合P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1和DDR1。还优选检测下列标记物的组合P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP, FASTKD1和PHKG2。还优选检测下列标记物的组合P4HB、EFEMP2、SIRT6、ACAAl、AP 1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2 和 PPP1R16A。还优选根据本发明检测下列标记物組合GMIP、IKBKE、PFHB、EFEMP2 ；DDRl、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6、EFEMP2 ；P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP、FASTKD1。在本发明的上下文中，特別优选包括结合P4HB的标记物組合(即，包括P4HB在内的标记物集合)。本文还构思了检测下列标记物組合DDRl、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6、EFEMP2 ；S0CS2 ；P4HB、S0CS2;GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、DDRl ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、PHKG2 ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、SIRT6 ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、ACAAl ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、AP1M2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EFEMP2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2 ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、P2RX4 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、PPFIB2 ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、PPP1R16A ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、ACAAl、FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、FASTKD1、PHKG2 ；GMIP, IKBKE、P4HB、S0CS2、FASTKD1、SIRT6 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 ；可以根据本文公开的体外诊断方法检测ー种或多种另外的生物标记物。该ー种或多种另外的生物标记物可以选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宮内膜癌有用的生物标记物、用于对子宮内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宮内膜癌的辅助生物标记物。在一个实施例中，该ー种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物。该ー种或多种辅助生物标记物可以选自预后标记物。该ー种或多种辅助生物标记物可以选自子宫内膜癌分类标记物。在进ー步的实施例中，本发明涉及选自以下的核酸IKBKE mRNA、cDNA,或其互补物；P4HB mRNA、cDNA,或其互补物；S0CS2mRNA, cDNA,或其互补物；GMIP mRNA、cDNA,或其互补物；DDRl mRNA、cDNA,或其互补物；EPS8L2 mRNA、cDNA,或其互补物；禾ロPPP1R16A mRNA、cDNA,或其互补物，用于诊断子宮内膜癌。本发明也涉及选自以下的核酸针对IKBKE的引物；针对P4HB的引物；针对S0CS2的引物；针对GMIP的引物；针对DDRl的引物；针对EPS8L2的引物；和针对PPP1R16A的引物，用于诊断子宮内膜癌。在一个实施例中，本发明涉及选自以下的核酸针对IKBKE的探针；针对P4HB的探针；针对S0CS2的探针；针对GMIP的探针；针对DDRl的探针；针对EPS8L2的探针；和针对PPP1R16A的探针，用于诊断子宮内膜癌。也在本发明上下文中构思了，包含本文所述的两种或多种用于诊断子宮内膜癌的探针的试剂盒。进一歩地，在本发明上下文中构思了，包含两种或多种本文公开的用于诊断子宮内膜癌的引物/引物对的试剂盒。在进ー步的实施例中，本发明涉及选自以下的抗体针对IKBKE的抗体；针对P4HB的抗体；针对S0CS2的抗体；
针对GMIP的抗体；针对DDRl的抗体；针对EPS8L2的抗体；和针对PPP1R16A的抗体，用于诊断子宮内膜癌。因此，构思了包含两种或多种本文公开的用于诊断子宮内膜癌的抗体的试剂盒。 本发明进一歩涉及获取子宮液体的试剂盒，用于通过测定如本文定义和本文所述的1 20 种生物标记物的水平来诊断子宮内膜癌。本发明的体外诊断方法可以包含測定/检测2种生物标记物、3种生物标记物、4 种生物标记物、5种生物标记物、7种生物标记物、10种生物标记物、15种生物标记物或20 种生物标记物的水平。在一个实施例中，本发明涉及用于诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含获取具有子宮内膜癌症状或危险因素的患者的子宮液体抽吸物样本，并测定与代表未患子宮内膜癌的个体的对照值相比在子宮内膜癌中差异化表达的1 100种生物标记物的水平，其中 (1)如果1 100种生物标记物在患者子宮内膜抽吸物样本中的水平与对照值相比上调，则该患者患子宮内膜癌的可能性増大，并且其中(2)如果1 100种生物标记物在该抽吸物样本中的水平下调，则该患者患子宮内膜癌的可能性増大。本发明进ー步涉及选自以下的核酸ACAAl mRNA、cDNA,或其互补物；AP1M2 mRNA、cDNA,或其互补物；CGN mRNA、cDNA,或其互补物；FASTKD1 mRNA、cDNA,或其互补物；P2RX4 mRNA、cDNA,或其互补物；RASSF7 mRNA、cDNA,或其互补物；RNF183 mRNA、cDNA,或其互补物；PHKG2 mRNA、cDNA,或其互补物；PPFIBP2 mRNA、cDNA,或其互补物；SIRT6 mRNA、cDNA，或其互补物；
TJP3 mRNA、cDNA，或其互补物；EFEMP2 mRNA、cDNA，或其互补物；和DCN mRNA、cDNA,或其互补物；用于诊断子宮内膜癌。本发明的主题也是选自以下的核酸针对ACAAl的引物；针对AP1M2的引物；针对CGN的引物；针对FASTKD1的引物；针对P2RX4的引物；针对RASSSF7的引物；
针对RNF183的引物；针对SIRT6的引物；针对PPFIBP2的引物；针对PHKG2的引物；针对TJP3的引物；针对EFEMP2的引物；和针对DCN的引物；用于诊断子宮内膜癌。在进ー步实施例中，本发明涉及选自以下的核酸针对ACAAl的探针；针对AP1M2的探针；针对CGN的探针；针对FASTKD1的探针；针对P2RX4的探针；针对RASSF7的探针；针对RNF183的探针；针对SIRT6的探针；针对PPFIBP2的探针；针对PKHG2的探针；针对TJP3的探针；针对EFEMP2的探针；禾口针对DCN的探针；用于诊断子宮内膜癌。在另ー个实施例中，本发明涉及选自以下的抗体针对ACAAl的抗体；针对AP1M2的抗体；针对CGN的抗体；针对FASTKD1的抗体；针对P2RX4的抗体；针对RASSF7的抗体；针对RNF183的抗体；针对SIRT6的抗体；针对PPFIBP2的抗体；针对PKHG2的抗体；针对TJP3的抗体；针对EFEMP2的抗体；禾口针对DCN的抗体；用于诊断子宮内膜癌。本文描述的和定义的ー种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒对根据本发明的子宮内膜癌诊断有用。因此，本文描述的和定义的ー种抗体/多种抗体、 核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒用于诊断子宮内膜癌。类似地，也构思了该ー种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒在制备用于诊断子宮内膜癌的诊断組合物中的应用。在本发明上下文中也构思了，用于诊断子宮内膜癌并包含本文所述的和定义的ー种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或种试剂盒的诊断組合物。诊断子宮内膜癌在本发明上下文中可以包含或涉及在人或动物体上实施的诊断方法，包含或包括以下的特征(i)狭义上代表推理医疗(deductive medical)或兽医决策阶段(veterinary decision phase)的用于治愈目的的诊断，纯粹为脑カ劳动，(ii)用于作出那个诊断的在前步骤，和(iii)在实施这些技术性在前步骤时发生的与人或动物体的特异性相互作用。在进ー步的实施例中，本发明涉及用于诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含提供或获取具有妇科癌症症状或危险因素的人类患者的子宮液体样本，和通过定量PCR測定选自 P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDRl、FASTKD 1、SIRT6、PKHG2，和 S0CS2 的 2 9 种生物标记物的RNA表达水平，其中与对照相比，选自P4HB、GMIP, IKBKE, DDRU FASTKDU SIRT6，和 PKHG2的1 7种生物标记物的水平增大和/或EFEMP2或S0CS2的水平减小，指示存在子宫内膜癌。优选地，该妇科癌症为子宫内膜癌。在一个实施例中，可以测定选自P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6， 和PKHG2的2 8种生物标记物的表达水平。该2 8种生物标记物也可以选自P4HB、 GMIP, IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2，和 S0CS2。检测该水平可以包含使所述ー种或多种生物标记物与能够特异性地扩增所述ー 种或多种生物标记物的引物和试剂接触，利用与所述扩增的生物标记物杂交的一种探针或多种探针检测扩增的ー种或多种生物标记物的水平。该探针特异性地与所述扩增的生物标记物杂交。具体地，可以根据本发明方法检测下列生物标记物的组合P4HB和EFEMP2 ；P4HB 和 IKBKE ；P4HB 和 GMIP ；EFEMP2 和 IKBKE ；EFEMP2 和 P4HB ；P4HB、GMIP 和 IKBKE ；P4HB、GMIP 和 IKBKE。也可以根据本发明方法检测下列标记物的組合，其中所述组合包含IKBKE和 P4HB ； IKBKE 禾Π S0CS2 ；Ρ4ΗΒ 禾Π S0CS2 ；GMIP 禾Π IKBKE ；GMIP 和 Ρ4ΗΒ ；GMIP 禾Π S0CS2 ；GMIP、 S0CS2 禾Π IKBKE ；GMIP、S0CS2 和 P4HB ；GMIP、IKBKE 和 P4HB ；IKBKE、P4HB 禾Π S0CS2 ；GMIP、 IKBKE, P4HB 和 S0CS2 ；GMIP、S0CS2、IKBKE 和 EPS8L2 ；GMIP、S0CS2、P4HB 和 EPS8L2 ；GMIP、 IKBKE、P4HB 和 EPS8L2 ；IKBKE、P4HB、S0CS2 和 EPS8L2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 和 DDRl ； GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2 和 PPP1R16A ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、PHKG2 和 RASSF7 ； GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2 禾P DDRl ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2、PPP1R16A 禾P DDRl ；DDRU EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3 和 S0CS2 ；或者 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、 TJP3、RNF183 和 S0CS2。进ー步地，可以根据本发明方法检测下列标记物的組合，其中所述组合包含GMIP、 IKBKE、P4HB、S0CS2 禾Π FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 禾Π DDRl ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 禾口 PHKG2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾口 SIRT6 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾口 ACAAl ； GMIP, IKBKE, P4HB、S0CS2 禾Π EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾Π EPS8L2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾口 P2RX4 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾口 PPFIBP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾口 PPP1R16A ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、ACAA1 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、PHKG2 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、SIRT6 和 FASTKD1 ；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、 P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6 禾Π EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB 禾Π EFEMP2 ；DDRl、FASTKD1、 PHKG2、SIRT6、S0CS2、GMIP、IKBKE, P4HB 和 EFEMP2 ；DDRU FASTKDU PHKG2、SIRT6、GMIP、 IKBKE、P4HB 和 EFEMP2 ；或者 P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP 和 FASTKD1。进ー步地，可以根据本发明方法检测下列标记物的組合，其中所述组合包含GMIP、 IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾口 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾口 DDRl ；GMIP、IKBKE, P4HB、 EFEMP2 和 PHKG2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2 和 SIRT6 ；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2 和 ACAAl ； GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 禾Π EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾Π EPS8L2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾ロ P2RX4 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾ロ PPFIBP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 禾ロ PPP1R16A ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2、ACAAl 禾ロ FASTKD1 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2、 PHKG2 和 FASTKD1 ；或者 GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2, SIRT6 和 FASTKD1。本发明方法可以进一歩包含提供利用子宮内膜取样(pipelle)装置或注射器从患者获取的子宮液体样本，其中该患者具有子宮内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR測定所述样本中对应于1 20种本文所述的标记物(优选2 8种标记物)和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；利用该ー种或多种内源基因对1 20 种本文所述的生物标记物(优选2 8种标记物)的表达水平进行标准化；将该1 20种生物标记物(优选2 8种标记物)的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的1 20种(优选2 8种标记物)差异化表达，指示存在子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性増大。本发明进一步涉及体外诊断方法，包含提供利用子宮内膜取样装置或注射器从患者获取的子宮液体样本，其中该患者具有子宮内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR測定所述样本中对应于1 20种本文所述的标记物(优选2 8种标记物)和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对1 20种本文所述的生物标记物(优选2 8种标记物)的表达水平进行标准化；将该1 20种生物标记物(优选2 8种标记物)的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的 1 20种(优选2 8种标记物)的差异化表达，指示存在子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性増大。该ー种或多种内源基因可以选自P0LR2A、B2M、PFNl、HMBS、G6PD和PABPNl。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宮内膜癌的方法，包括获取个体的样本，和测定选自 ACAAU AP1M2、CGN、DDRU EPS8L2、FASTKDU GMIP、IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、 PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3 的 1 17 种生物标记物和 / 或选自 EFEMP2、S0CS2和DCN的1 3种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宮内膜癌和/或患子宮内膜癌的可能性増大。在该实施例的具体一方面，当选自 ACAAl、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD 1、GMIP、IKBKE、P2RX4、 P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3 的 1 17 种生物标记物的水平相对于对照值増大，和/或选自EFEMP2、S0CS2和DCN的1 3种生物标记物的水平相对于对照值减小时，这指示存在子宮内膜癌或患子宮内膜癌的机会増大。根据该实施例的 ー个方面，该样本选自组织样本和流体样本。ー个方面，该流体样本是子宮液体样本或子宮抽吸物。根据该实施例的ー个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的另ー个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在表1中的生物标记物中，在RT-PCR研究中发现CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE, RASSF7.RNF183和TJP3的水平与它们在正常样本(即，未患有子宮内膜癌)中的表达相比具有最高的平均过表达水平。鉴于RT-PCR实验已证明这些标记物表现出统计学显著性(对于所研究的样本集，所有P值都小于0. 0001)的高水平过表达，因此它们代表诊断子宮内膜癌和/或患子宮内膜癌的可能性増大的优选标记物。因此，CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE, RASSF7、RNF183和TJP3的水平是子宫内膜癌和/或患子宮内膜癌的可能性増大的优良预测因子。这些标记物的水平与表达水平不是如此高和/或如此显著的其它标记物相比，给出假阳性的可能性较小。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宮内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE, RASSF7、RNF183和TJP3的ー种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宮内膜癌和/或患癌症的可能性増大。具有选自CGN、P4HB、PPP1R16A、 IKBKE、RASSF7、RNF183 和 TJP3 的 1 7 种生物标记物和选自 ACAA1、AP1M2、DDR1、EPS8L2、 FASTKD1、GMIP、P2RX4、PHKG2、PPFIBP2、SIRT6、EFEMP2、S0CS2 和 DCN 的 1 13 种生物标记物的指纹图/表达图谱，是用于诊断和/或预测患子宮内膜癌的可能性是否増大的ー套优选图谱的ー个实例。下面描述了此种图谱的具体实例。根据该实施例的ー个方面，该样本选自组织样本和流体样本。ー个方面，该流体样本是子宮液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的ー个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的ー个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在表1的生物标记物中，发现ー些生物标记物的水平与正常样本(或对照)和处于月经周期分泌期的患者的样本相比，可以鉴别患有癌症的患者的样本。所以，ACAAU DDRl、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、RASSF7、SIRT6、TJP3、S0CS2 和 DCN 的水平是绝经前和绝经后妇女以及围绝经期妇女子宫内膜癌的优良预测因子，这些标记物的水平与表达水平随周期功能变化的其它标记物相比给出的假阳性可能性较小。在ー个实施例中，本发明提供了诊断子宮内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和測定选自ACAA1、 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE, LSR、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、RASSF7、SIRT6、TJP3、S0CS2 和DCN的ー种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宮内膜癌和/或患子宮内膜癌的可能性増大。具有选自 ACAAl、DDRl、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、 SIRT6、TJP3、S0CS2 和 DCN 的 1 15 种生物标记物和选自 AP1M2、CGN、FASTKD1、RNF183 和 EFEMP2的1 5种标记物的指纹图/表达图谱，是用于诊断和/或预测患子宮内膜癌的可能性是否増大的一套优选图谱的ー个实例，因为该图谱中至少ー种标记物的表达水平不随着月经周期的阶段而变化。下面描述了此种图谱的具体实例。根据该实施例的ー个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。 根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自 IKBKE、P4HB、S0CS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R 16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6、 TJP3、AP1M2、RNF183和DCN的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面， 该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自 IKBKE、P4HB、S0CS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6 和TJP3的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。 根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物为IKBKE、P4HB、S0CS2、GMIP、DDRl、EPS8L2和PPP1R16A。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自 IKBKE, P4HB、S0CS2、GMIP, DDR1、EPS8L2 和 PPP1R16A 的 1 7 种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。在本发明一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括 GMIP、IKBKE、P4HB、RASSF7、DDR1、RNF183、EFEMP2 和 S0CS2。发现610卩、11 1^、卩4冊、1^55卩7、001 1、尺顺183丄!^]\^2和S0CS2具有优良的AUROC值(R0C曲线下面积)，因而对于所研究样本集而言是出人意料的好分类指标(classifier)。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自 GMIP、IKBKE、P4HB、RASSF7、DDR1、RNF183、EFEMP2 和 S0CS2 的 1 8种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和S0CS2。作为这些研究的结果，发现P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和S0CS2对子宫内膜癌诊断具有优良的特异性。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和S0CS2的1 5种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183。作为这些研究的结果，发现 IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183对子宫内膜癌诊断具有优良的特异性。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183的1 4种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2、PPP1R16A和TJP3的2 7种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自GMIP、 IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2、PPP1R16A，和TJP3的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的 mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自 GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDRl 和 FASTKD1 的 2 9 种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自 GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDRl 和 FASTKD1 的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个具体方面，该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中对应于所述2 9种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2 9种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2 9种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2 9种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在该方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自P0LR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPNl。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自 GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1 和 FASTKD1 的 2 8 种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自 GMIP, IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1 和 FASTKD1 的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的 AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA 水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。根据该实施例的一个方面，通过定量PCR测定2 8种生物标记物的水平。在该实施例的一个具体方面， 该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中，对应于所述2 9种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2 8种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2 8种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2 8种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在该方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自 P0LR2A、B2M、PFNl、HMBS, G6PD 和 PABPm。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自 GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、PHKG2、SIRT6、DDR1 和 FASTKD1 的 2 8 种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自 GMIP, IKBKE, P4HB、S0CS2、PHKG2、SIRT6、DDRl 和 FASTKD1 的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的 AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA 水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。根据该实施例的一个方面，通过定量PCR测定2 8种生物标记物的水平。在该实施例的一个具体方面， 该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置(pipelle device)或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中，对应于所述2 8种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2 8种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2 8种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2 8种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在这个方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自P0LR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPNl。在一个实施例中，本发明提供了表征从患者获取的样本用于预后、诊断和/或药物基因组学应用的方法。通过测定表1中生物标记物中的一种或多种的水平表征从患者获取的样品，这可以用来提供有关子宫内膜癌诊断、疾病进展、子宫内膜癌类型(和/或分型)的诊断，和适当治疗方案的选择的信息。根据本发明的方法，从个体获取样本。该个体可以是健康人、被诊断患有癌症的个体、疑似患有癌症的个体、表现出癌症的一种或多种症状的个体和/或希望筛查癌症的个体。该方法包含测定从患者获取的样本中，表1所列的生物标记物水平的步骤。在这些方法中可以使用针对RNA和/或蛋白质(IHC、mRNA表达分析等)测定该生物标记物的供替换方法。检测到被发现在子宫内膜癌中上调的表1所列的 1 17种生物标记物的水平与对照值相比增大，和/或检测到被发现在子宫内膜癌中下调的1 3种生物标记物的水平与对照值相比减小，提示该患者患子宫内膜癌的可能性增大。在一个实施例中，本发明提供了诊断妇科癌症的方法，包含使用诊断试剂分析或检测表1所列生物标记物中的1 20种。在该实施例的更具体的方面，该诊断试剂用于检测表1所列生物标记物中的1 20种的水平，以便诊断子宫内膜癌。在该实施例的更具体的方面，该诊断试剂用于检测表1所列生物标记物中的1 20种的水平，以便检测子宫内膜癌。在该实施例的一个方面，测定对应于1 20种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于2 17种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于3 15种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于1 20 种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，测定对应于2 17种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，测定对应于3 15种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，所分析的样本是肿瘤样本。在该实施例的一个方面，所分析的样本是子宫液体样本。在该实施例的一个方面，所分析的样本是血清、血液或血浆样本。一个方面，所使用的样本是利用软吸管状装置(pipelle)从子宫内壁吸出少量样本(例如，子宫液体)获得的。一个方面，该样本是利用称为刮匙的锋利工具， 通过刮出少量样本并用注射器或吸引器(例如扩张刮除法)获得的。一个方面，该样本是利用电子吸引装置(例如，Vabra抽吸)获得的。一个方面，该样本是利用液体喷雾(喷射冲洗)洗掉子宫内壁上的一些组织获得的。在一些方面，在清洗完成之前可以利用取样刷 (brush)取出内壁上的一些组织。一个方面，对血液、血清或血浆样品进行分析检测本发明生物标记物中的1 20种。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，GMIP在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现GMIP在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，GMIP是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有GMIP的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定GMIP与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的GMIP具有表6中给出的为0. 88的AUROC值，单独的IKBKE具有0. 90的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0. 92，特异性显著增大(AUR0C值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的 mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，IKBKE在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现IKBKE在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，IKBKE是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有IKBKE的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定IKBKE与选自表1的2 19种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的IKBKE具有表6中给出的为0. 90的AUROC值，单独的P4HB具有0. 97的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0.98，特异性显著增大至100% (AUR0C值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，P4HB在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现P4HB在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，P4HB是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有P4HB的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和 /或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定P4HB与选自表1 的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的P4HB具有表6中给出的0. 97的AUROC值，单独的S0CS2具有0. 93的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为1，特异性显著增大至100% (AUR0C值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的 mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，S0CS2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现S0CS2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，S0CS2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有S0CS2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定S0CS2与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的S0CS2 具有表6中给出的为0. 93的AUROC值，单独的GMIP具有0. 88的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0. 999，特异性显著增大至100% (AUR0C值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面， 该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，EPS8L2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 002。还发现EPS8L2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，EPS8L2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有EPS8L2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定EPS8L2 与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当 EPS8L2 与 GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 DDRl 组合时，AUROC 值为 1，敏感性接近 96%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，RASSF7在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0005。还发现RASSF7在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，RASSF7是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有RASSF7的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和 /或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定RASSF7与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当RASSF7 与 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3 和 S0CS2 组合时， AUROC值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面， 测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，DDRl在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 02。还发现DDRl在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，DDRl是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有DDRl的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定DDRl与选自表1的 2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当DDRl与EPS8L2、 GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、S0CS2 和 RNF183 组合时，AUROC 值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PPP1R16A在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现PPP1R16A在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PPP1R16A是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PPP1R16A的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PPP1R16A与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当 PPP1R16A 与 GMIP, IKBKE, P4HB、S0CS2 和 EPS8L2 组合时，AUROC 值接近 1，敏感性接近92%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PHKG2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现PHKG2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PHKG2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PHKG2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PHKG2与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当PHKG2与 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、S0CS2 和 RNF183 组合时， AUROC值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面， 测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，P2RX4在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0005。还发现P2RX4在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，P2RX4是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有P2RX4的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定P2RX4与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当P2RX4与 DDR1、EPS8L2、GMIP, IKBKE, P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、S0CS2 和 RNF183 组合时， AUROC值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面， 测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，ACAAl在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现ACAAl在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，ACAAl是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有ACAAl的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定ACAAl与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，AP1M2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现AP1M2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，AP1M2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有AP1M2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定AP1M2与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，CGN在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现CGN在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，CGN是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有CGN的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定CGN与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，FASTKD1在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现FASTKD1在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，FASTKD1是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有FASTKD1的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定 FASTKD1与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PPFIBP2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 02。还发现PPFIBP2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PPFIBP2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PPFIBP2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PPFIBP2 与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，RNF183在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现RNF183在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，RNF183是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有RNF183的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和 /或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定RNF183与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当RNF183 与 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3 和 S0CS2 组合时， AUROC值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，SIRT6在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现SIRT6在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，SIRT6是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有SIRT6的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/ 或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定SIRT6与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达， 则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当SIRT6与 DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、TJP3、S0CS2 和 RNF183 组合时， AUROC值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，TJP3在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现TJP3在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，TJP3是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有TJP3的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和 /或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定TJP3与选自表1 的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当TJP3与DDR1、 EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、S0CS2 和 RNF183 组合时，AUROC 值为1，敏感性为100%，特异性为100% (见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，EFEMP2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 0001。还发现EFEMP2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，EFEMP2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有EFEMP2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定EFEMP2 与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，DCN在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得P值小于0. 005。还发现DCN在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，DCN是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有DCN的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定DCN与选自表1的2 19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大的体外诊断方法，包含(1)检测患者样品中，选自ACAAl、AP1M2、CGN、DDRl、EPS8L2、FASTKD1、 GMIP, IKBKE, P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6 禾P TJP3 的 1 17种生物标记物的水平，其中所述1 17种生物标记物的水平与对照值相比增大，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性增大，和/或(2)检测选自EFEMP2、S0CS2和 DCN的1 3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性增大。在一个优选方面，诊断子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性是否增大的方法涉及使用一种或多种根据表1的上调生物标记物和一种或多种下调生物标记物。在该实施例的一个方面，该患者具有子宫内膜癌的危险因素，或正在接受子宫内膜癌筛查。在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于子宫异常出血患者。在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于子宫内膜增厚患者。在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于绝经前患者、围绝经期患者或绝经后患者。在该实施例的一个方面，所述患者是绝经前患者。在该实施例的一个方面，所述患者是围绝经期患者。在该实施例的一个方面，所述患者是绝经后患者。在该实施例的一个方面，该样本选自组织样本、血液和/或血清，和子宫液体。在该实施例的一个方面，该样本是子宫液体样本。在该实施例的一个方面，该子宫液体样本通过抽吸获得。在该实施例的一个方面，生物标记物的水平利用抗体测定。在该实施例的一个方面，生物标记物的水平通过RT-PCR测定。在一个具体方面， 生物标记物的水平通过定量RT-PCR测定。在该实施例的一个方面，该标记物选自IKBKE、P4HB、S0CS2、GMIP, DDRU EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6 和 TJP3。在该实施例的一个方面，该标记物选自P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和S0CS2。在该实施例的一个方面，该标记物选自P4HB、RASSF7、RNF183和IKBKE。在该实施例的一个方面，检测2 20种标记物。在该实施例的一个方面，检测一种或多种另外的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，一种或多种辅助生物标记物选自区别诊断生物标记物、 预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的另外的生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自区别诊断生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自预后生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自子宫内膜癌分类标记物。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸IKBKEmRNA、cDNA或其互补物；P4HB mRNA、cDNA 或其互补物；S0CS2mRNA、cDNA 或其互补物；GMIP mRNA、cDNA 或其互补物；DDRlmRNA、cDNA或其互补物；EPS8LanRNA、cDNA或其互补物；以及PPP1R16A mRNA、 cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸ACAAlmRNA、cDNA或其互补物；APlM2mRNA、cDNA或其互补物；CGNmRNA、cDNA或其互补物；P2RX4mRNA、cDNA或其互补物；PPFIBP2mRNA、cDNA 或其互补物；RASSF7mRNA、cDNA 或其互补物；TJP3mRNA、cDNA 或其互补物；DCN mRNA、cDNA或其互补物；以及RNF18;3mRNA、cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸EFEMP2mRNA、cDNA或其互补物；PHKG2 mRNA、cDNA或其互补物；SIRT6mRNA、cDNA或其互补物；以及FASTKD1 mRNA、 cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物IKBKE的引物、P4HB的引物、S0CS2的引物、GMIP的引物、DDRl的引物、EPS8L2的引物，和PPP1R16A的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物ACAA1的引物、AP1M2的引物、CGN的引物、P2RX4的引物、PPFIBP2的引物、RASSF7的引物、RNF183的引物、TJP3的引物、和DCN的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物EFEMP2的引物、SIRT6的引物、PHKG2的引物、和FASTKD1的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸针对IKBKE的探针、针对 P4HB的探针、针对S0CS2的探针、针对GMIP的探针、针对DDRl的探针、针对EPS8L2的探针、 和针对PPP1R16A的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸针对ACAAl的探针、针对 AP1M2的探针、针对CGN的探针、针对P2RX4的探针、针对PPFIBP2的探针、针对RASSF7的探针、针对RNF183的探针、针对TJP3的探针、和针对DCN的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸针对EFEMP2的探针、针对FASTKD1的探针、针对SIRT6的探针、针对GMIP的探针、和针对PHKG2的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对本发明1 20种生物标记物的两种或多种探针的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对本发明1 20种生物标记物中两种或多种生物标记物的引物的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体针对IKBKE的抗体、针对 P4HB的抗体、针对S0CS2的抗体、针对GMIP的抗体、针对DDRl的抗体、针对EPS8L2的抗体、 和针对PPP1R16A的抗体，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体针对ACAAl的抗体、针对 AP1M2的抗体、针对CGN的抗体、针对P2RX4的抗体、针对PPFIBP2的抗体、针对RASSF7的抗体、针对RNF 183的抗体、针对TJP3的抗体、和针对DCN的抗体，用于诊断子宫内膜癌和 /或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体针对EFEMP2的抗体、针对FASTKD1的抗体、针对SIRT6的抗体、针对GMIP的抗体、和针对PHKG2的抗体，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对表1中两种或更多种生物标记物的抗体的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，本发明提供了用于获取子宫液体的试剂盒，用于通过测定表1中1 20种生物标记物的水平来诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明2种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明3种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明4种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明5种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明5种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面， 该体外诊断方法包含测定本发明7种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明10种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明15种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明20种生物标记物的水平。除非另有限定，否则本文使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然下面描述了合适的方法和材料，但类似于或等效于本文描述的那些的方法和材料也可以用于本发明的实施或测试。如有冲突，以包括定义的本发明说明书为准。另外，该材料、方法和实例仅为说明性的，而非限制性的。通过下面的详细描述和权利要求，本发明的其它特征和优点变得明显。


图1示出包括本发明生物标记物在内的生物标记物在原发肿瘤和子宫液体中的表达水平的关联性。详见实例3。图2A和2B是盒须图，表示通过RT-PCR测得的，针对每种基因，存在于子宫内膜癌患者的抽吸物样本中的RNA与对照样本中比较的相对量(RQ)。该图表中考虑了 30个肿瘤样本和M个对照。盒表示每种基因的四分位距，须从针对每种基因的RQ值的10%延伸到 90%。该盒中的横条表示中位RQ。白色盒表示针对每种基因的肿瘤样本值，划上阴影线的盒表示对照样本的值。详见实例4。图3示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(RNF183_T)、处于分泌期的正常者(RNF183_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(RNF183_N)以及所有正常者 (RNF183_Nt)获取的抽吸物中RNF183的表达水平的实例。图4示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(AP1M2_T)、处于分泌期的正常者(AP1M2_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(AP1M2_N)以及所有正常者(APlM2_Nt) 获取的抽吸物中AP1M2的表达水平的实例。图5示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(CGN_T)、处于分泌期的正常者(CGN_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(CGN_N)以及所有正常者(CGN_Nt)获取的抽吸物中CGN的表达水平的实例。图6示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(FASTKD1_T)、处于分泌期的正常者(FASTKD1_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(FASTKD1_N)以及所有正常者 (FASTKDl_Nt)获取的抽吸物中FASTKD1的表达水平的实例。图7示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(IKBKE_T)、处于分泌期的正常者(IKBKE_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(IKBKE_N)以及所有正常者(IKBKE_Nt) 获取的抽吸物中IKBKE的表达水平的实例。图8示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(P4HB_T)、处于分泌期的正常者(P4HB_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(P4HB_N)以及所有正常者(P4HB_Nt)获取的抽吸物中P4HB的表达水平的实例。图9示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(S0CS2_T)、处于分泌期的正常者(S0CS2_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(S0CS2_N)以及所有正常者(S0CS2_Nt) 获取的抽吸物中S0CS2的表达水平的实例。图10示出利用抗本发明生物标记物P4HB的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图11示出利用抗本发明生物标记物AP1M2的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括来自四个不同人的4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图12示出利用抗本发明生物标记物IKBKE的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图13示出利用抗本发明生物标记物EPS8L2的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括来自3个不同人的3个正常组织(N)和3个肿瘤组织(T)。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系的总蛋白提取物。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。参见实例6。图14示出利用抗本发明生物标记物DDRl的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图15示出利用抗本发明生物标记物CGN的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括来自4个不同人的4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图16示出利用抗本发明生物标记物TJP3的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(western blot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。图17示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本利用ACAAl、AP1M2、EPS8L2、 IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6、EFEMP2 计算得到的癌症风险。参见实例 5。图18示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本使用FASTKD1、GMIP, P4HB、 EFEMP2、SIRT6和PHKG2计算得到的癌症风险。参见实例5。图19示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本使用FASTKD1、GMIP, P4HB、 EFEMP2、DDR1和SIRT6计算得到的癌症风险。参见实例5。
具体实施例方式本发明基于表1所列生物标记物在患有子宫内膜癌的患者样本中的表达水平与对照值相比(例如，正常组织(未患病组织)或值)发生变化这一发现。因而这些生物标记物代表子宫内膜癌的生物标记物。另外，发明人惊讶地发现，从子宫内膜癌患者子宫液体中获取的样本展示出表1所列生物标记物的表达图谱，该表达图谱一般与来自原发肿瘤的表达图谱相关。此外，预期发明人所发现的许多标记物可以在细胞表面上和/或作为基于血液的标记物在血液中找到(或在其它体液如子宫液体中找到)。如图6所示，已证明与正常未患病组织相比，原发组织中表1所列上调生物标记物在蛋白质水平上过表达。例如，P4HB 的蛋白质水平的蛋白质免疫印迹(western blot)分析，也揭示这种生物标记物在蛋白质水平上过表达。图11 图16表明，AP1M2、IKBKE、EPS8L2、DDR1、CGN和TJP3在蛋白质水平上过表达。此外，P4HB、PPP1R16A和EPS8L2在所有癌组织学类型和级别的肿瘤细胞内都呈现特异性细胞质表达，正常上皮腺内的细胞质不染色或染色非常浅，如通过组织微阵列(TMA) 免疫组织化学(IHC)测得的。
这些研究提供了具有优良预测价值的单独或组合形式的子宫内膜癌诊断生物标记物，该生物标记物可以利用较现行治疗理标准侵入性小的方法检测到。此外，发明人已鉴定出能够在子宫内膜抽吸物样本中区分出子宫内膜癌患病患者和不同亚群的未患病患者的特定生物标记物子集。下面简要地描述鉴定(表达微阵列)和验证(RT-PCR)本发明生物标记物的数个研究，并将在实例部分对此进行更详细的描述。更具体地，发明人对表达微阵列进行基因表达分析从而检测相比正常组织在子宫内膜癌中差异化表达的基因。本文公开的基因表达微阵列研究揭示，子宫内膜癌样本中的许多基因较正常子宫内膜组织中的过表达。利用微阵列实验策略发现，与在正常子宫内膜组织中的相应水平相比，ACAAU AP1M2、CGN、DDRU EPS8L2、FASTKDU GMIP, IKBKE, P2RX4、 P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6 和 TJP3 在子宫内膜癌样本中过表达，而EFEMP2、S0CS2和DCN在子宫内膜癌样本中低表达。这些结果汇总在表1中，表1列出该基因的常见缩写、ENSMBL登录号(对应于该基因、一种转录物(或多种转录物)，和与本发明生物标记物有关的蛋白质的ENSMBL登录号)、倍数变化值和有关统计学显著性的ρ 值。表1 与对照值(从未患病组织库中获得的，参见实例1)相比子宫内膜癌生物标记物在原发肿瘤中的差异化表达。
权利要求
1.ー种用于诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含(1)检测来自患者的样本中，选自 P4HB、GMIP, IKBKE, FASTKDU DDRU SIRT6、PHKG2、ACAAl、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、 PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183和TJP3的1到17种生物标记物的水平，其中所述1到17种生物标记物的水平与对照值相比増大，指示存在子宮内膜癌，和/或⑵检测选自EFEMP2、 S0CS2和DCN的1到3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、S0CS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示存在子宮内膜癌。
2.根据权利要求1所述的体外诊断方法，包含检测P4HB的水平。
3.根据权利要求1所述的体外诊断方法，包含检测EFEMP2的水平。
4.根据权利要求1所述的体外方法，包含检测IKBKE的水平。
5.根据权利要求1所述的体外诊断方法，包含检测GMIP的水平。
6.根据权利要求2所述的体外诊断方法，进ー步包含检测GMIP、IKBKE或EFEMP2中的 ー种或多种的水平。
7.根据权利要求3所述的体外诊断方法，进ー步包含检测P4HB、IKBKE或GMIP中的一种或多种的水平。
8.根据权利要求4所述的体外诊断方法，进ー步包含检测GMIP、EFEMP2或P4HB中的 ー种或多种的水平。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的体外诊断方法，进ー步包含检测FASTKD1的水平。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的体外诊断方法，进ー步包含检测DDRl的水平。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的体外诊断方法，进ー步包含检测SIRT6的水平。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的体外诊断方法，进ー步包含检测PHKG2的水平。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的体外诊断方法，进ー步包含检测选自ACAAl、 AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、S0CS2 和 DCN 的 1 到 12种生物标记物的水平。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的体外诊断方法，其中所述患者具有患子宮内膜癌的危险因素或正在接受子宮内膜癌筛查。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的体外诊断方法，其中来自所述患者的所述样本(取自)来自异常子宮出血患者，或者其中所述患者患子异常宫出血。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的体外诊断方法，其中来自所述患者的所述样本(取自)来自子宫内膜增厚患者，或者其中所述患者患有子宮内膜增厚。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的体外诊断方法，其中来自所述患者的所述样本(取自)来自绝经前、围绝经期或绝经后患者，或者其中所述患者是绝经前、围绝经期或绝经后患者。
18.根据权利要求17所述的体外诊断方法，其中所述患者是绝经前患者。
19.根据权利要求17所述的体外诊断方法，其中所述患者是围绝经期患者。
20.根据权利要求17所述的体外诊断方法，其中所述患者是绝经后患者。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的体外诊断方法，其中所述样本选自组织样本、血液和/或血清、以及子宮液体。
22.根据权利要求21所述的体外诊断方法，其中所述样本是子宫液体样本。
23.根据权利要求22所述的体外诊断方法，其中所述子宫液体样本通过抽吸获取。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的体外诊断方法，其中所述生物标记物的水平利用抗体測定。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的体外诊断方法，其中所述生物标记物的水平通过RT-PCR測定。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的体外诊断方法，其中所述标记物选自P4HB、 IKBKE, EFEMP2、S0CS2、FASTKDU GMIP, DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、以及 PPP1R16A、P2RX4、 RASSF7、和 TJP3。
27.根据权利要求1至沈中任一项所述的体外诊断方法，其中所述标记物选自P2RX4、 P4HB、PHKG2、PPFIBP2 和 S0CS2。
28.根据权利要求1至沈中任一项所述的体外诊断方法，其中所述标记物选自P4HB、 RASSF7、RNF183 和 IKBKE。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的体外诊断方法，其中检测2到20种标记物。
30.根据权利要求1至四中任一项所述的体外诊断方法，其中检测到下列标记物的组合P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP, FASTKD1 和 DDRl。
31.根据权利要求1至四中任一项所述的体外诊断方法，其中检测下列标记物的組合 P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP, FASTKD1 和 PHKG2。
32.根据权利要求1至四所述的体外诊断方法，其中检测下列标记物的組合P4HB、 EFEMP2、SIRT6、ACAAl、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2 禾ロ PPP1R16A。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的体外诊断方法，其中检测ー种或多种另外的生物标记物。
34.根据权利要求33所述的体外诊断方法，其中所述ー种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宮内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宮内膜癌的辅助生物标记物。
35.根据权利要求33或34所述的体外诊断方法，其中ー种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物。
36.根据权利要求33或34所述的体外诊断方法，其中一种或多种辅助生物标记物选自预后标记物。
37.根据权利要求33或34所述的体外诊断方法，其中一种或多种辅助生物标记物选自子宮内膜癌分类标记物。
38.一种选自以下的核酸IKBKE mRNA、cDNA,或其互补物；P4HB mRNA、cDNA,或其互补物；S0CS2mRNA、cDNA,或其互补物；GMIP mRNA、cDNA,或其互补物；DDRl mRNA、cDNA,或其互补物；EPS8L2 mRNA、cDNA，或其互补物；和PPP1R16A mRNA、cDNA,或其互补物， 用于诊断子宮内膜癌。
39.一种选自以下的核酸 针对IKBKE的引物； 针对P4HB的引物；针对S0CS2的引物； 针对GMIP的引物； 针对DDRl的引物； 针对EPS8L2的引物；和针对PPP1R16A的引物， 用于诊断子宮内膜癌。
40.一种选自以下的核酸 针对IKBKE的探针； 针对P4HB的探针；针对S0CS2的探针； 针对GMIP的探针； 针对DDRl的探针； 针对EPS8L2的探针；和针对PPP1R16A的探针， 用于诊断子宮内膜癌。
41.ー种试剂盒，包含根据权利要求40所述的两种或多种探针，用于诊断子宮内膜癌。
42.ー种试剂盒，包含针对根据权利要求39所述的两种或多种引物对的引物，用于诊断子宮内膜癌。
43.一种选自以下的抗体 针对IKBKE的抗体； 针对P4HB的抗体；针对S0CS2的抗体； 针对GMIP的抗体； 针对DDRl的抗体； 针对EPS8L2的抗体；和针对PPP1R16A的抗体， 用于诊断子宮内膜癌。
44.ー种试剂盒，包含针对根据权利要求43所述的两种或多种抗体的抗体，用于诊断子宮内膜癌。
45.ー种用于获取子宮液体的试剂盒，用于通过测定权利要求1所述的1到20种生物标记物的水平来诊断子宮内膜癌。
46.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定2种生物标记物的水平。
47.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定3种生物标记物的水平。
48.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定4种生物标记物的水平。
49.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定5种生物标记物的水平。
50.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定7种生物标记物的水平。
51.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定10种生物标记物的水平。
52.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定15种生物标记物的水平。
53.根据权利要求1至37中任一项所述的体外诊断方法，包含測定20种生物标记物的水平。
54.ー种用于诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包含获取具有子宮内膜癌症状或危险因素的患者的子宮液体抽吸物样本，和測定与代表未患子宮内膜癌的个体的对照值相比在子宮内膜癌中差异化表达的1到100种生物标记物的水平，其中(1)如果1到100种生物标记物在患者子宮内膜抽吸物样本中的水平与对照值相比上调，则所述患者患子宮内膜癌的可能性増大，和其中( 如果1到100种生物标记物在所述抽吸物样本中的水平下调，则所述患者患子宮内膜癌的可能性増大。
55.一种选自以下的核酸 ACAAl mRNA、cDNA,或其互补物； AP1M2 mRNA、cDNA，或其互补物； CGN mRNA、cDNA，或其互补物； FASTKD1 mRNA、cDNA，或其互补物； P2RX4 mRNA、cDNA,或其互补物； RASSF7 mRNA、cDNA,或其互补物； RNF183 mRNA、cDNA,或其互补物； PHKG2 mRNA、cDNA,或其互补物； PPFIBP2 mRNA、cDNA,或其互补物， SIRT6 mRNA、cDNA,或其互补物， TJP3 mRNA、cDNA,或其互补物； EFEMP2 mRNA、cDNA,或其互补物；和 DCN mRNA、cDNA,或其互补物，用于诊断子宮内膜癌。
56.一种选自以下的核酸 针对ACAAl的引物； 针对AP1M2的引物； 针对CGN的引物；针对FASTKD1的引物；针对P2RX4的引物； 针对RASSSF7的引物； 针对RNF183的引物； 针对SIRT6的引物； 针对PPFIBP2的引物； 针对PHKG2的引物； 针对TJP3的引物； 针对EFEMP2的引物；和针对DCN的引物； 用于诊断子宮内膜癌。
57.一种选自以下的核酸 针对ACAAl的探针； 针对AP1M2的探针； 针对CGN的探针；针对FASTKD1的探针； 针对P2RX4的探针； 针对RASSF7的探针； 针对RNF183的探针； 针对SIRT6的探针； 针对PPFIBP2的探针； 针对PKHG2的探针； 针对TJP3的探针； 针对EFEMP2的探针；和针对DCN的探针， 用于诊断子宮内膜癌。
58.一种选自以下的抗体 针对ACAAl的抗体； 针对AP1M2的抗体； 针对CGN的抗体；针对FASTKD1的抗体； 针对P2RX4的抗体； 针对RASSF7的抗体； 针对RNF183的抗体； 针对SIRT6的抗体； 针对PPFIBP2的抗体； 针对PKHG2的抗体； 针对TJP3的抗体； 针对EFEMP2的抗体；和针对DCN的抗体，用于诊断子宮内膜癌。
59.ー种用于诊断子宮内膜癌的体外诊断方法，包括提供或获取具有妇科癌症症状或危险因素的人患者的子宮液体样本，和通过定量PCR测定选自P4HB、EFEMP2、GMIP, IKBKE, DDRU FASTKDU SIRT6、PKHG2，和S0CS2的2到9种生物标记物的RNA表达水平，其中与对照相比，选自P4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、和PKHG2的1到7种生物标记物的水平增大和/或EFEMP2或S0CS2的水平减小，指示存在子宮内膜癌。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述妇科癌症为子宫内膜癌。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述标记物是选自P4HB、EFEMP2、GMIP, IKBKE, DDR1、FASTKD1、SIRT6、和 PKHG2 的 2 到 8 种生物标记物。
62.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述标记物是选自P4HB、GMIP,IKBKE, DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2、和 S0CS2 的 2 到 8 种生物标记物。
63.根据权利要求1至37、46至M以及59至62中任一项所述的方法，其中所述检测所述水平包括使所述ー种或多种生物标记物与能够特异性地扩增所述ー种或多种生物标记物的引物和试剂接触，以及利用与所述扩增的生物标记物杂交的一种探针或多种探针检测所述扩增的ー种或多种生物标记物的水平。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述探针特异性地与所述扩增的生物标记物杂交。
65.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测P4HB和 EFEMP2。
66.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测P4HB和 IKBKE。
67.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测P4HB和 GMIP。
68.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测EFEMP2 和 IKBKE。
69.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测EFEMP2 禾ロ P4HB。
70.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测P4HB、 GMIP 禾ロ IKBKE0
71.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测P4HB、 GMIP 禾ロ IKBKE。
72.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含IKBKE和P4HB ；IKBKE和S0CS2 ；P4HB和S0CS2 ；GMIP和IKBKE ； GMIP 禾ロ P4HB ；GMIP 禾ロ S0CS2 ；GMIP、S0CS2 禾ロ IKBKE ；GMIP、S0CS2 禾ロ P4HB ；GMIP、IKBKE 禾ロ P4HB ；IKBKE、P4HB 和 S0CS2 ；GMIP、IKBKE、P4HB 和 S0CS2 ；GMIP、S0CS2、IKBKE 和 EPS8L2 ； GMIP、S0CS2、P4HB 和 EPS8L2 ；GMIP、IKBKE、P4HB 和 EPS8L2 ;IKBKE、P4HB、S0CS2 和 EPS8L2 ； GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 禾Π DDRl ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2 禾Π PPP1R16A ；GMIP、 IKBKE、P4HB、S0CS2、PHKG2 禾Π RASSF7 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2 禾Π DDRl ；GMIP、 IKBKE、P4HB、S0CS2、EPS8L2、PPP1R16A 禾P DDRl ；DDRU EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3 和 S0CS2 ；或者 DDRl、EPS8L2、GMIP, IKBKE, P2RX4、 P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183 和 S0CS2。
73.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含 GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 和 DDRl;GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 和 PHKG2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2 和 SIRT6 ；GMIP、IKBKE、 P4HB、S0CS2 和 ACAAl ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 EPS8L2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 P2RX4 ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 PPFIBP2 ；GMIP、 IKBKE、P4HB、S0CS2 和 PPP1R16A ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、ACAA1 和 FASTKD1 ；GMIP,IKBKE, P4HB、S0CS2、PHKG2 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE、P4HB、S0CS2、SIRT6 和 FASTKD1 ；ACAA1、AP1M2、 EPS8L2、IKBKE, P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6 禾P EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB 和P EFEMP2 ；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、S0CS2、GMIP、IKBKE、P4HB 和 EFEMP2 ；DDRl、FASTKD1、 PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE, P4HB 和 EFEMP2 ；或者 P4HB、EFEMP2、IKBKE, GMIP 和 FASTKD1。
74.根据权利要求1至37、46至M和59至64中任一项所述的方法，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含 GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE, P4HB、 EFEMP2 和 DDRl ；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2 和 PHKG2 ；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2 和 SIRT6 ； GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 ACAAl ；GMIP、IKBKE, P4HB、S0CS2 和 EFEMP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 EPS8L2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 P2RX4 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 PPFIBP2 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2 和 PPP1R16A ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2、ACAAl 和 FASTKD1 ；GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2、PHKG2 和 FASTKD1 ；或者 GMIP、IKBKE, P4HB、EFEMP2、 SIRT6 和 FASTKD1。
75.根据权利要求1至37、46至M和59至74中任一项所述的方法，包括提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宮液体样本，其中所述患者具有子宮内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR測定所述样本中，对应于所述1到20种标记物和一种或多种内源基因的mRNA表达水平；利用所述ー种或多种内源基因对所述1到 20种生物标记物的表达水平进行标准化；将所述1到20种生物标记物的所述标准化水平与对照值进行比较，其中所述生物标记物中的1到20种差异化表达，指示存在子宮内膜癌或患子宮内膜癌的可能性増大。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述ー种或多种内源基因选自P0IR2A、B2M、 PFNl、HMBS、G6PD 和 PABPNl。
全文摘要
本发明涉及一个惊人的发现对应于ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD 1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的生物标记物在对照样本与取自子宫内膜癌患者的样本中差异化表达，因此对于检测子宫内膜癌有用。特别地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性、和/或将患病个体与未患病个体区别开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发性子宫内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宫液体样本中的表达水平相关。因而这些生物标记物是很有效的，因为发现它们在取自患病个体的多种不同类型的样本中差异化表达。
文档编号C12Q1/68GK102549169SQ201080042678
公开日2012年7月4日 申请日期2010年7月23日 优先权日2009年7月24日
发明者伊丽莎贝·罗塞尔, 克里斯帝娜·佩雷斯, 塔玛拉·马埃斯, 安东尼奥·吉尔莫雷诺, 安德烈亚斯·多尔, 米格尔·阿巴尔波萨达, 豪梅·雷维托斯普伊赫简尔 申请人:吉第克生物技术有限公司