化学传感器、化学传感器模块、生物分子检测装置及生物分子检测方法
【专利摘要】本发明涉及能够高精确度地检测生物分子的化学传感器、化学传感器模块、生物分子检测装置及生物分子检测方法，其中，所述化学传感器包括基板、片上透镜及平坦化层。多个光电二极管形成在所述基板上并布置成以平面的形式。所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管。所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
【专利说明】化学传感器、化学传感器模块、生物分子检测装置及生物分
子检测方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于根据荧光发射来检测生物分子的化学传感器、安装有该化学传感器的化学传感器模块、生物分子检测装置以及使用该生物分子检测装置的生物分子检测方法。
【背景技术】
[0002]近年来，在医药、生物化学和分子生物学等领域中，对诸如蛋白质、各种抗原分子、脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)和核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)等生物分子进行检测变得重要起来。特别地，这些生物分子的样品的量非常小，根据情况，样品的量从皮摩尔到飞摩尔级别，所以需要研制高灵敏度和高精确的检测方法。
[0003]对于高灵敏度的检测方法，最常用的是检测荧光的方法。在荧光检测方法中，例如，使用荧光标记来提前标记待检测的目标材料，且使用固定有探测材料的光学传感器来检测被固着至探测材料的目标材料发出的荧光，其中探测材料特定地与目标材料相互作用。
[0004]例如，专利文献I披露了一种有机模块检测半导体元件，在该有机模块检测半导体元件中，上面形成有有机模块探测布置区域的硅基板与固态摄像元件相互集成在一起。在该元件的结构中，通过固态摄像元件来检测通过使目标材料与布置在有机模块探测布置区域中的有机分子探测材料进行结合而生成的荧光。
[0005]此外，专利文献2披露了一种生物高聚物分析芯片，其中在由双栅极晶体管(光电转换元件)形成的点与探测材料之间设置有片上透镜。在该芯片上，由于探测材料与目标材料的结合而生成的荧光被片上透镜收集，并由双栅极晶体管检测。
[0006]专利文献1:日本专利申请特开号2002-202303
[0007]专利文献2:日本专利申请特开号2006-4991
【发明内容】
[0008]本发明所要解决的问题
[0009]然而，在专利文献I所披露的结构中，没有设置用于将从有机模块探测发射的各向同性的光引导至固态摄像元件的光学系统，所以不可能获得充足的光量。因此，灵敏度低，且精确度降低。另外，各向同性的光可能进入相邻的固态摄像元件，并且可能在检测信号中产生串扰。此外，没有界定与有机模块探测相结合的表面的材料，且通过将该有机模块探测均匀地结合在该表面上并没有提高检测精确度。
[0010]此外，在专利文献2所披露的结构中，在片上透镜的上表面上形成有透光顶部栅电极。这类顶部栅电极被认为由作为透光电极材料的铟锡氧化物(Indium Tin Oxide, ITO)和石墨烯(graphene)等形成。然而，为了获得低电阻，这些材料必须具有大的膜厚度。这可能降低该膜的透光率并使灵敏度下降。[0011]针对上述情况，本发明的目的在于提供能够高精确度地检测生物分子的化学传感器、化学传感器模块、生物分子检测装置及生物分子检测方法。
[0012]解决问题的技术方案
[0013]为了实现上述目的，根据本发明的实施例的化学传感器包括基板、片上透镜及平坦化层。
[0014]多个光电二极管形成在所述基板上并布置成以平面的形式。
[0015]所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管。
[0016]所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
[0017]通过这种结构，所述片上透镜收集通过使保持在所述探测保持表面上的所述探测材料与包含在测量目标物体中的目标材料结合而生成并进入所述光电二极管的光，所以能够提高所述光电二极管的光入射效率并防止相邻的二极管的光的泄漏(串扰)。
[0018]所述入射光可以是通过使所述探测材料与目标材料结合而引起的荧光。
[0019]通过这种结构，通过使用所述光电二极管来检测所述荧光，能够检测所述目标材料。
[0020]所述化学传感器还可包括光谱层，述光谱层由堆叠在所述基板与所述片上透镜之间或所述片上透镜与所述探测保持表面之间的光谱材料制成。
[0021]通过这种结构，即使具有检测目标之外的波长的光，例如引起荧光的激发光进入所述化学传感器，所述光也会被所述光谱层减弱，所以只有待检测的光被所述光电二极管检测到，即，能够高精确度地检测作为所述检测目标的光。
[0022]所述化学传感器还可包括表面层，所述表面层堆叠在所述平坦化层上，所述探测材料被固定至所述表面层。
[0023]通过这种结构，因为通过所述平坦化层使所述片上透镜平坦化，所以能够形成所述表面层，且能够将所述探测材料固定至所述表面层。
[0024]所述表面层可由金刚石制成，并通过在氨气环境下使用紫外线进行照射而受到表面处理。
[0025]通过在氨气环境下使用紫外线照射由金刚石制成的所述表面层，能够使所述金刚石胺化。因此，通过将羧酸(carboxylic acid)引入到所述探测材料中，能够在所述探测材料和所述金刚石之间产生氨基结合，并因而以化学方法将所述探测材料固定至所述表面层。
[0026]所述片上透镜的彼此相对的区域可受到所述表面处理。
[0027]通过这种结构，所述探测材料被固定至经过所述表面处理的所述区域，所以所述探测材料被固定所述表面层，且所述探测材料与每个所述片上透镜相对。即，从所述区域上的所述探测材料产生的光被相应的所述片上透镜收集，因此，所述光电二极管的光入射效率得到提升，且能够防止串扰。
[0028]可按照一一对应的方式为每个所述光电二极管设置所述片上透镜，且所述片上透镜将入射光收集到每个所述光电二极管。
[0029]通过这种结构，一个片上透镜用于为一个光电二极管收集光，所以与一个片上透镜为多个光电二极管收集光的情况相比，所述光电二极管的光入射效率得到提升，且能够防止串扰。
[0030]所述化学传感器还可包括光屏蔽墙，所述光屏蔽墙被设置在所述片上透镜之间。
[0031]通过这种结构，可通过所述光屏蔽墙完全地防止彼此相邻的光电二极管之间的串扰。
[0032]所述平坦化层可由如下材料制成，该材料的折射率与所述片上透镜的折射率之间的差值为0.4以上。
[0033]通过这种结构，能够将所述片上透镜的焦距设定为类似于所述平坦化层被空气替代的情况下的焦距，即，能够通过所述片上透镜有效地收集光。
[0034]所述化学传感器还可包括探测材料层，所述探测材料层由堆叠在所述平坦化层上的探测材料制成。
[0035]通过这种结构，如上所述地，能够高精确度地检测到在所述探测材料层上生成的光。
[0036]所述探测材料层 和所述光电二极管之间的距离可以是10 μ m以下。
[0037]通过这种结构，可充分地收集所述光电二极管的在所述探测材料层上生成的光。
[0038]所述探测材料层可被分割成分别面对所述片上透镜。
[0039]通过这种结构，针对所分割的探测材料层，使用不同的探测材料，从而可同时检测各种目标材料。
[0040]所述探测材料可以是DNA、RNA、蛋白质和抗原中的一者。
[0041]根据本发明的所述化学传感器，可使用这些生物分子作为所述探测材料。
[0042]为了实现上述目的，根据本发明实施例的化学传感器模块包括化学传感器和激发光源。
[0043]所述化学传感器包括基板、片上透镜及平坦化层。多个光电二极管形成在所述基板上并布置成以平面的形式。所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管。所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
[0044]所述激发光源使用激发光照射所述化学传感器，且所述激发光源被整体地设置到所述化学传感器。
[0045]为了实现上述目的，根据本发明实施例的生物监测装置包括化学传感器和信号处理电路。
[0046]所述化学传感器包括基板、片上透镜及平坦化层。多个光电二极管形成在所述基板上并布置成以平面的形式。所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管。所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
[0047]所述信号处理电路连接到所述化学传感器，并对所述光电二极管的输出信号进行处理。
[0048]为了实现上述目的，根据本发明实施例的生物分子检测方法包括制备化学传感器，所述化学传感器包括:基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式?’片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并用于将入射光收集到所述光电二极管；及平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
[0049]通过将探测材料堆叠在所述平坦化层上来形成探测材料层。
[0050]使测量目标物质与所述探测材料层接触，以使所述测量目标物质中包含的目标材料与所述探测材料结合。
[0051]移除不与所述探测材料结合的测量目标物质。
[0052]使用激发光照射所述化学传感器。
[0053]通过所述光电二极管检测由所述目标材料与所述探测材料的结合引起的荧光。
[0054]在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测到由所述目标材料与提前荧光标记的所述探测材料的相互作用引起的荧光的波长的变化和亮度的变化。
[0055]在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测提前荧光标记并与所述探测材料结合的目标材料的荧光。
[0056]在检测所述荧光的步骤中，对所述探测材料与所述目标材料的结合体进行荧光标记，并且通过所述光电二极管检测所述结合体的荧光。
[0057]本发明的效果
[0058]如上所述，根据本发明，可提供能够高精确度地检测生物分子的化学传感器、化学传感器模块、生物分子检测装置及生物分子检测方法。
【专利附图】
【附图说明】
[0059]图1是示出了根据本发明的第一实施例的生物分子检测装置的结构的示意图。
[0060]图2是示出了根据本发明的第一实施例的化学传感器的结构的剖面图。
[0061]图3是示出了根据本发明的第一实施例的化学传感器模块的结构的示意图。
[0062]图4是示出了根据本发明的第二实施例的化学传感器的结构的剖面图。
[0063]图5是示出了示例的结果的表。
【具体实施方式】
[0064]第一实施例
[0065]将对根据本发明的第一实施例的生物分子检测装置进行说明。
[0066](生物分子检测装置的整体结构)
[0067]图1是示出了根据本发明的第一实施例的生物分子检测装置I的结构的示意图。如图所示，生物分子检测装置I由设置在基板2上的化学传感器3以及用于驱动化学传感器3的外围电路组成。化学传感器3具有稍后所述的布置在基板2上的多个光电二极管21。
[0068]光电二极管21的数目及其布置不受限制并能够适当地进行改变。这里，光电二极管21在基板2的平面上布置成矩阵图案。将行方向设定为垂直方向，且将列方向设定为水平方向。
[0069]外围电路由垂直驱动电路4、列信号处理电路5、水平驱动电路6和系统控制电路7组成。此外，每行的光电二极管21与像素驱动线路8相连接，且每列的光电二极管21与垂直信号线路9相连接。像素驱动线路8与垂直驱动电路4相连接，且垂直信号线路9与列信号处理电路5相连接。[0070]列信号处理电路5与水平驱动电路6相连接，且系统控制电路7与垂直驱动电路
4、列信号处理电路5和水平驱动电路6相连接。应当注意的是，外围电路可例如布置成堆叠在像素区域上的位置处或布置在与基板2相对的位置处。
[0071 ] 垂直驱动电路4例如由移位寄存器形成。垂直驱动电路4选择像素驱动线路8，将用于驱动光电二极管21的脉冲提供至所选择的像素驱动线路8，并逐行地驱动光电二极管21。换句话说，垂直驱动电路4在垂直方向上逐行地顺序地对光电二极管21进行选择性扫描。然后，通过相对于像素驱动线路8垂直地接线的垂直信号线路9，垂直驱动电路4将基于信号电荷的像素信号提供至列信号处理电路5，其中信号电荷是根据在光电二极管21中接收的光量而生成的。
[0072]列信号处理电路5针对每个像素列对从一行光电二极管21输出的信号执行诸如噪声消除等信号处理。换句话说，列信号处理电路5执行诸如相关双采样(correlateddouble sampling,CDS)、信号放大和模数(analog/digital,AD)转换等信号处理，以去除像素特有的固定模式噪声(fixed pattern noise)。
[0073]水平驱动电路6例如由移位寄存器形成，并顺序地输出水平扫描脉冲，从而依次选择列信号处理电路5并使每个列信号处理电路5输出像素信号。
[0074]系统控制电路7接收输入时钟以及用于指定操作模式等的数据，并输出与化学传感器3的内部信息等相关的数据。即，基于垂直同步信号、水平同步信号和主时钟，系统控制电路7生成时钟信号和控制信号，以作为垂直驱动电路4、列信号处理电路5和水平驱动电路6等的操作的参考。然后，系统控制电路7将这些信号输出至垂直驱动电路4、列信号处理电路5和水平驱动电路6等。
[0075]如上所述，垂直驱动电路4、列信号处理电路5、水平驱动电路6、系统控制电路7和为光电二极管21设置的(稍后说明的)像素电路构成了用于驱动光电二极管21的驱动电路。
[0076](化学传感器的结构)
[0077]将对化学传感器3的结构进行说明。
[0078]图2是示出了根据本实施例的化学传感器3的结构的剖面图。如图所示，化学传感器3包括形成在基板2上的光电二极管21、形成在基板2上的保护绝缘层31、光谱层32、片上透镜33、防反射层34、平坦化层35、表面层36以及探测材料层37。
[0079]在基板2上堆叠保护绝缘层31，且在保护绝缘层31堆叠光谱层32。在光谱层32上形成片上透镜33，且片上透镜33覆盖防反射层34。在防反射层34上堆叠平坦化层35，且在平坦化层35上堆叠表面层36。在表面层36上堆叠探测材料层37。
[0080]基板2例如由单晶硅制成，并且在基板2的一个主表面侧上具有光接收表面。在该光接收表面侧的表面层上，形成均由杂质区域形成的光电二极管21。如图1所示，光电二极管21 二维地布置。
[0081]应当注意的是，光电二极管21可如图所示地仅设置在作为基板2的光接收表面侧的一个主表面侧上或可设置在一个主表面侧和另一主表面侧上。化学传感器3可具有互补金属氧化物半导体(Complementary Metal Oxide Semiconductor, CMOS)型或电荷稱合器件(Charge Coupled Device, (XD)型的元件结构。必要时，在化学传感器3中形成诸如浮动扩散部或元件隔离部(未图示)之类的另一杂质区域。[0082]此外，在设置有包括光电二极管21的杂质区域的基板2上，可布置有栅极绝缘膜(未图示)和栅电极(未图示)等。在此情况下，保护绝缘层31布置成覆盖栅极绝缘膜或栅电极。此外，包括栅极绝缘膜或栅电极的像素电路可布置在基板2的与光接收表面相对的一侧。
[0083]保护绝缘层31由绝缘材料制成，并使基板2与上层绝缘。保护绝缘层31需要至少使荧光波长穿过。
[0084]光谱层32用于使激发光波长衰减，并由使荧光波长穿过的光谱材料制成。光谱层32可以是使用颜料或染料的彩色滤光片或是使用多层膜干涉的彩色滤光片。应当注意的是，光谱层32可布置在不同的位置，例如布置在平坦化层35和表面层36之间。
[0085]片上透镜33用于将入射的荧光收集到光电二极管21。片上透镜33设置成与光电二极管21相对应，并能够具有半球形，该半球形相对于光入射方向是凸的。应当注意的是，可为多个光电二极管21设置一个片上透镜33，但是为一个光电二极管21设置一个片上透镜33能够有效地收集光。
[0086]此外，片上透镜33的形状不限于半球形并能够具有其他透镜形状。在下文中，将片上透镜33的折射率设定为n0。应当注意的是，折射率n0和下面所表示的折射率是针对可见光的中心附近的550纳米的波长λ (其是摄像波长)设定的折射率。
[0087]片上透镜33由至少在检测目标的荧光波长区域中具有透射性能的材料制成，并优选地由折射率与稍后说明的平坦化层35的折射率相比具有较大差异的材料制成。该材料的示例包括氮化娃(折射率η0=1.9)、氮氧化娃(silicon nitride oxide)(折射率η0=1.85)、氧化钦分散聚硅氧烷树月旨(titanium oxide dispersion polysiloxane resin)(折射率η0=1.8)及氧化钦分散丙烯酸树脂(titanium oxide dispersion acrylic resin)(折射率η0=1.8)等。
·[0088]防反射层34用于防止片上透镜33的表面上的反射，并能够沿片上透镜33以保形的方式形成。防反射层34能够由氮氧化硅等制成并能够具有如图所示的多层结构。
[0089]平坦化层35覆盖片上透镜33，并具有与基板2平行的探测保持表面35a。片上透镜33例如均形成为半球形的透镜形状，且平坦化层35掩埋该形状以形成用于保持探测材料的探测保持表面35a。平坦化层35由折射率与片上透镜33的折射率n0相比具有足够大的差异的材料制成，以至于能够维持由片上透镜33的相对于光电二极管21的光收集特性。在下文的说明中，将平坦化层35的折射率设定为折射率nl。
[0090]这里，由于片上透镜33具有凸透镜形状，所以平坦化层35由具有小的折射率的材料形成，并且片上透镜33的折射率n0与平坦化层35的折射率nl的关系满足nl〈n0。平坦化层35的厚度仅需要被设定为能够掩埋片上透镜33的透镜形状的厚度。
[0091]对于片上透镜33来说，将其焦距确定为小至如同平坦化层35被空气代替时的焦距，且为其选择满足折射率差值InO-nl I ^ 0.4的材料。在选择用于形成平坦化层35的材料时，不需要考虑增厚平坦化层35。
[0092]具体地，在片上透镜33由氮化硅(折射率η0=1.9)形成的情况下，期望平坦化层35由具有1.5以下的折射率nl的材料形成。这类材料的示例包括含氟聚硅氧烷树月旨(fluorine-containing polysiloxane resin)(折射率 nl=l.42)、含氟丙烯酸树月旨(fluorine-containing acrylic resin)(折射率 nl=l.42)及含中空二氧化娃颗粒的聚娃氧烧树月旨(hollow silica particles containing polysiloxane resin)(折射率nl=l.35)等。
[0093]表面层36是固定有探测材料的层。表面层36能够形成为平坦的层，这是因为片上透镜33由于平坦化层35而变平坦。表面层36可由金刚石、氮化硅或氧化硅等形成。当使用在这些材料之中的金刚石时，可通过稍后说明的表面处理在探测材料与表面层36之间形成牢固的结合。
[0094]能够对表面层36进行表面处理以提高与探测材料的相干性。在表面层36由金刚石制成的情况下，可在氨气环境下通过使用紫外线照射来进行胺化。因此，在将探测材料固定至表面层36时，羧酸被引入到探测材料中，从而在表面层36和探测材料之间产生氨基结合(amino bonding),因此,表面层36和探测材料彼此化学地固定。此外,在表面层36由氧化娃制成的情况下，通过娃烧偶联处理(silane coupling treatment)引入了官能团(functional group),从而能够执行与探测材料的结合。
[0095]应当注意的是，不是在整个表面层36上而是在表面层36的任意区域上进行表面处理。通过对与片上透镜33相对的每个区域进行表面处理，可针对每个片上透镜33将稍后说明的探测材料固定至表面层36。
[0096]在此状态下能够将化学传感器3提供给用户，且用户能够通过将任意探测材料固定至探测保持表面35a来使用该化学传感器。
[0097]探测材料层37均由探测材料(DNA、RNA、蛋白质或抗原)形成，并被固定至探测保持表面35a。在如上所述的对探测保持表面35a的与片上透镜33相对的区域进行表面处理的情况下，探测材料层37仅形成在经过表面处理的区域上。因此，探测材料层37的区域一对一地对应于片上透镜33和光电二极管21，从而可高精确度地检测荧光。
[0098]期望将探测材料层37与光电二极管21之间的距离设定成等于或小于10 μ m。如果该距离大于10 μ m，从探测材料层37发出的光则没有被充分地收集至光电二极管21，这可能导致灵敏度和精确度的下降。
[0099]按照上述方式形成化学传感器3。从探测材料层37生成的荧光被片上透镜33收集至光电二极管21并被检测。由于探测材料层37堆叠在平坦化层35上或堆叠在直接形成在平坦化层35上的表面层36上，所以可将探测材料层37到光电二极管21的距离设定成短，从而提闻突光的光收集效率。
[0100](制造化学传感器的方法)
[0101]将对制造化学传感器3的方法进行说明。
[0102]首先，在由单晶硅等制成的基板2的一个主表面侧上，光电二极管21均由通过在掩膜上方进行离子注入和热处理而形成的杂质区域形成。另外，在基板2内部，可形成另一杂质区域，且在基板上还可形成栅极绝缘膜和栅电极。
[0103]随后，在形成有光电二极管21的基板2上堆叠保护绝缘层31。此时，考虑到其后形成的片上透镜33的焦距，期望保护绝缘层31的厚度能够使片上透镜33的焦点(focalpoint)位于光电二极管21中。
[0104]另外，在保护绝缘层31上堆叠光谱层32。光谱层32能够通过旋转涂布(spincoating)等来进行堆叠。然后，在光谱层32上形成片上透镜33。片上透镜33能够通过形成由片上透镜33的结构性材料制成的膜(在下文中，被称为材料膜)并对该膜进行塑型来形成。
[0105]具体地，在材料膜上形成与光电二极管21相对应的岛状抗蚀剂图形。之后，通过熔化流动(melt flowing)使该抗蚀剂图形流动,且通过表面张力将每个抗蚀剂图形塑型为凸透镜形状。
[0106]在均具有凸透镜形状的抗蚀剂图形上，对材料膜以及抗蚀剂图形进行刻蚀，从而能够将抗蚀剂图形的曲面形状转移到材料膜上。因此，能够在光电二极管21之上分别形成凸的片上透镜33。在片上透镜33上，必要时可堆叠防反射层34。
[0107]随后，在片上透镜33上(或在防反射层34上)堆叠平坦化层35。平坦化层35可通过旋转涂布等来进行堆叠。这里，在平坦化层35的结构性材料的溶液(在下文中，被称为材料溶液)具有低粘度的情况下，限制了旋转涂布在片上透镜33上的溶液涂布厚度。
[0108]然而，仅需要掩埋片上透镜33的透镜形状并涂覆材料溶液，所以不需要增加涂布膜厚度。例如，可涂覆材料溶液使得从片上透镜33的顶部开始的涂布膜厚度约为I μ m。实际上，在材料溶液具有低粘度的情况下，片上透镜33的掩埋性能是期望的，于是可提供具有较少的由空隙引起的图像质量缺陷的期望图像质量。之后，通过热处理等使材料溶液固化，从而能够形成平坦化层35。
[0109]此外，必要时在平坦化层35上堆叠表面层36。表面层36能够通过化学气相沉积(Chemical Vapor Deposition, CVD)等形成。如上所述,能够对表面层36进行表面处理，以提高其与探测材料的结合性能。应当注意的是，仅能够在与片上透镜33相对的区域上进行表面处理。
[0110]最后，在表面层36上或在平坦化层35上堆叠探测材料层37。探测材料层37能够通过将探测材料滴在待结合的表面层36或平坦化层35上而形成。在表面层36经过表面处理的情况下，能够仅在经过表面处理的区域上堆叠探测材料层37。
[0111]如上所述地，能够制造化学传感器3。
[0112](使用化学传感器的生物分子检测方法)
[0113]将对使用上述化学传感器3的生物分子检测方法进行说明。
[0114]在目标材料的检测中，在DNA被用作探测材料的情况下，可使用5’ -荧光素标记DNA (5’-fluorescein labeled DNA)。对于5’-荧光素标记DNA，当在试样中包含具有互补序列的DNA时,发生杂交反应(hybridization reaction),且探测材料从单链DNA(ss-DNA)改变为双链DNA (ds-DNA)。在此变化的情况下，荧光分子周围的介电常数发生变化，从而使荧光的荧光波长和强度发生变化。光电二极管21检测该变化。
[0115]或者，在DNA用作探测材料的情况下，未被荧光标记的DNA用作探测材料，且例如，5’ -荧光素标记DNA用于试样。在此情况下，当在试样中包含相对于作为探测材料的DNA具有互补序列的DNA时，发生杂交反应，且该材料变成荧光标记的ds-DNA。通过光电二极管21来检测从荧光标记发射的荧光。
[0116]或者，在DNA用作探测材料的情况下，未被荧光标记的DNA用作探测材料，且荧光染料还没被引入到试样中。在此情况下，当在试样中包含相对于作为探测材料的DNA具有互补序列的DNA时，发生杂交反应，且该材料变成ds-DNA。然后，例如，通过使用(由分子探测制造的)核酸定量(PicoGreen)双链DNA定量试剂来仅使ds-DNA被选择性地染色，以进行荧光标记，从而将荧光标记引入ds-DNA部分。通过光电二极管21来检测从荧光标记发射的荧光。
[0117]由目标材料与探测材料的结合引起并在如上所述的探测材料层37上生成的荧光穿过表面层36和平坦化层35，并进入片上透镜33。此时，形成在片上透镜33上的防反射层34防止了荧光的反射。片上透镜33收集进入片上透镜33的荧光，光谱层32去除激发光，且由此获得的光穿过保护绝缘层31并然后到达光电二极管21。
[0118]通过由片上透镜33收集荧光，能够增大到达光电二极管21的荧光的强度，并且能够防止相邻的光电二极管21之间的串扰。
[0119](化学传感器模块)
[0120]化学传感器模块100能够形成具有激发光源的模块，该激发光源使用激发光照射化学传感器3。图3是示出了化学传感器模块100的示意图。如图所示，化学传感器模块100是通过将激发光源101连接到化学传感器3而整体地形成的。应当注意的是，在图3中，激发光源101紧密地连接到化学传感器3，但是也可以采用其他形式。可在化学传感器3和激发光源101之间留有一定程度的距离。
[0121]第二实施例
[0122]将对根据本发明的第二实施例的生物分子检测装置进行说明。根据此实施例的生物分子检测装置不同于化学传感器的结构中的根据第一实施例的生物分子检测装置。在下文中，在此实施例中省略对与根据第一实施例的生物分子检测装置相同的结构的说明。
[0123](化学传感器的结构)
[0124]将对根据此实施例的化学传感器的结构进行说明。图3是示出了根据此实施例的化学传感器200的结构的示意图。如图所示，除根据第一实施例的化学传感器3的结构之夕卜，化学传感器3还具有光屏蔽墙201。
[0125]光屏蔽墙201具有用于防止串扰的结构，即防止由与特定光电二极管21相对应的探测材料层37生成的荧光被相邻的光电二极管21检测到的结构。光屏蔽墙201可从平坦化层35延伸至保护绝缘层31并形成在片上透镜33之间。或者，光屏蔽墙201可在层结构的一部分中延伸，具体地，例如仅在平坦化层35中延伸，或从平坦化层35延伸至光谱层32。
[0126]能够以如下方式形成光屏蔽墙201。即，在形成平坦化层35之后，涂覆光致抗蚀齐U，且进行图形化，从而去除与形成有光屏蔽墙201的部分相对应的光致抗蚀剂。然后，通过干法刻蚀去除平坦化层35等，且也去除了光致抗蚀剂，且随后涂覆负性黑色抗蚀剂，以仅使形成有光屏蔽墙201的部分曝光。因此，能够掩埋由黑色抗蚀剂制成的光屏蔽墙201。
[0127]在根据此实施例的化学传感器200中，通过光屏蔽墙201对与特定光电二极管21相对应的探测材料层37进行光屏蔽。通过此结构，可防止光电二极管21之间的串扰，这能够获得高的检测精确度。
[0128]本发明不限于上述实施例并能够在不偏离本发明的主旨的情况下进行修改。
[0129](示例)
[0130]制造了下面的示例或比较例中所示的化学传感器，且对其荧光强度进行了测量。图4示出了测量结果。
[0131](化学传感器A)
[0132]在由单晶硅制成的基板的一个主表面侧上，通过在掩膜上进行的离子注入和随后的热处理来形成均由杂质区域形成的光电二极管，在基板内部形成另一杂质区域，且在基板上形成栅极绝缘膜和栅电极。之后，在基板上形成保护绝缘层。此时，考虑到稍后形成的片上透镜的焦距，保护绝缘层被设定成具有调整过的厚度，使得片上透镜的焦点位于光电
二极管中。
[0133]之后，在保护绝缘层上形成由(使具有550nm以上的波长的光穿过的)红色滤光片形成的光谱层。然后，在光谱层上形成由氮化硅(折射率nO=L9)制成的片上透镜。此时，首先在光谱层上形成氮化硅膜，且然后形成与每个光电二极管相对应的岛状抗蚀剂图形。
[0134]随后，熔化流动用于执行热处理，从而使该抗蚀剂图形流动并通过表面张力使该抗蚀剂图形的形状形成为凸透镜形状。之后，在具有该凸镜形状的抗蚀剂图形之上，沿抗蚀剂图形对氮化硅膜进行刻蚀，且将抗蚀剂图形的曲面形状转移到氮化硅膜上。因此，在每个光电二极管之上形成了由氮化硅制成的凸的片上透镜。
[0135]随后，使用熔化流动来执行热处理，由此使抗蚀剂图形流动，并通过表面张力使其形状形成为凸透镜形状。此后，在具有凸透镜形状的抗蚀剂图形上，蚀刻氮化硅膜以及抗蚀剂图形，从而使抗蚀剂图形的曲面形状转移到氮化硅膜上。于是，在每个光电二极管上形成由氮化硅制成的凸的片上透镜。
[0136]随后，形成平坦化层以掩埋片上透镜的透镜形状。在此情况下，使用了如下透明材料，该透明材料的折射率相对于用于形成片上透镜的氮化硅的折射率具有足够的差异。作为这类材料，在此情况下使用了含氟聚硅氧烷树脂(折射率nl=l.42)。旋转涂布用于形成平坦化层。
[0137]此时，将如下溶液旋转涂布于片上透镜上，该溶液是通过将含氟聚硅氧烷树脂溶入作为溶剂的丙二醇甲醚醋酸酯(propylene glycol monomethyl ether acetate,PEGMEA)而获得的。含氟聚硅氧烷树脂的饱和溶解度相对于PEGMEA为小，且该溶液具有极其低的粘稠度，但是所涂覆的溶液从片上透镜的顶部开始的厚度约为I μ m。
[0138]之后，进行120°C以及I分钟的热处理，以干燥并去除涂覆在片上透镜上的溶液中的溶剂。随后，进行230°C以及5分钟的热处理，以使含氟聚硅氧烷树脂充分地固化。因此，掩埋了片上透镜的透镜形状，且因而形成了由被塑型为平坦的含氟聚硅氧烷树脂制成的平坦化层。
[0139]接下来，通过使用由甲烷和氢气组成的混合气体并借助CVD来堆叠由金刚石制成的表面层。另外，通过在氨气环境下使用紫外线照射来使金刚石的表面胺化。如此制造的化学传感器的光电二极管与表面层的表面之间的距离为7 μ m。将如上所述制造的化学传感器称为化学传感器A。
[0140](化学传感器B)
[0141]表面层由氧化硅而不是由化学传感器A中的金刚石形成。具体地，在平坦化层上，通过CVD来堆叠氧化娃。另外,对由氧化娃形成的表面层进行氧灰化(oxygen ashing),且使用氨基娃烧偶合剂(aminosilane coupling agent)执行处理以使表面胺化。将如此制造的化学传感器称为化学传感器B。
[0142](化学传感器C)
[0143]在化学传感器A中，在形成平坦化层时，旋转涂布的膜厚度发生变化，且重复平坦化层的涂布四次，以使平坦化层变厚，从而将光电二极管与表面层的表面之间的距离设定为llym。将如此制造的化学传感器称为化学传感器C。
[0144](化学传感器D)
[0145]在化学传感器B中，在形成平坦化层时，旋转涂布的膜厚度发生变化，且重复平坦化层的涂布四次，以使平坦化层变厚，从而将光电二极管与表面层的表面之间的距离设定为llym。将如此制造的化学传感器称为化学传感器D。
[0146](化学传感器E)
[0147]在化学传感器A中，没有形成片上透镜，而是在片上透镜和平坦化层的位置处形成透明树脂(压克力型(acrylic type))，以使其具有与片上透镜和平坦化层相同的厚度。将如此制造的化学传感器称为化学传感器E。
[0148](化学传感器F)
[0149]在化学传感器B中，没有形成片上透镜，而是在片上透镜和平坦化层的位置处形成透明树脂(压克力型(acrylic type))，以使其具有与片上透镜和平坦化层相同的厚度。将如此制造的化学传感器称为化学传感器F。
[0150](化学传感器G)
[0151]在化学传感器A中，在形成平坦化层时，旋转涂布的膜厚度发生变化，且重复平坦化层的涂布四次，以使平坦化层变厚，从而将光电二极管与表面层的表面之间的距离设定为ΙΟμπι。将如此制造的化学传感器称为化学传感器G。
[0152](化学传感器H)
[0153]在化学传感器B中，在形成平坦化层时，旋转涂布的膜厚度发生变化，且重复平坦化层的涂布四次，以使平坦化层变厚，从而将光电二极管与表面层的表面之间的距离设定为ΙΟμπι。将如此制造的化学传感器称为化学传感器H。
[0154](荧光强度的测量)
[0155]对于如上所述制造的化学传感器A?H中的每者，按如下执行荧光强度的测量。
[0156]使用丁二酸(succinic acid)对每个化学传感器进行处理，以在表面上生成羧基(carboxyl group),于是被胺化的寡核苷酸(DNA)与5’ -端发生反应。该寡核苷酸为20mer,且其序列为AAAATAAAATAAAATAAAAT (缓冲溶液:PBS(磷酸钠:10mM ;氯化钠:0.1M))。将该缓冲溶液滴至化学传感器，以使其在50°C下保持I小时。
[0157]对于反应之后的清洗，使用了 PBS-Tween (磷酸钠:10mM ;氯化钠:0.1M ；0.65%(w/V)的 Tween20)。
[0158]相比之下，制备了具有荧光标记5’-端的寡核苷酸，作为试样DNA。应当注意的是，所制备的寡核苷酸的序列是的TTTTATTTTATTTTATTTTA (序列1，其是上面序列的互补序列)和CCCCGCCCCGCCCCGCCCCG (序列2，其不是上面序列的互补序列)。
[0159]将试样DNA的PBS缓冲溶液滴在化学传感器上，使杂交反应(I小时)发生，然后，使用PBS-Tween来清洗化学传感器。
[0160]通过使具有490nm的光激发来测量清洗之后的每个化学传感器的荧光强度。由于传感器的彩色滤光片的特性，从来自荧光素的荧光之中测量出具有550nm以上的波长的成分的强度。图4的表示出了所测量的强度。应当注意的是，“比值”是指序列I与序列2的强度比值。该比值越大，就越能够更多地减小误差检测。
[0161](关于检测结果)[0162]为了以足够的可靠度检测试样DNA，在此情况下使用的测量系统中，需要约200以上的亮度作为强度。从图5中可以明显地看出，如果化学传感器的光电二极管与表面层的表面之间的距离超出10 μ m，那么不可能获得足够的强度。另外，这同样适用于去除片上透镜的情况，且也不可能获得足够的强度。此外，根据序列I与序列2的强度比值，相比于表面层由氧化硅组成的情况，在表面层由金刚石组成的情况下获得了更大的值。即，通过使用金刚石作为表面层的材料，能够以较少的误差检测并以所期望精确度进行检测。
[0163]应当注意的是，本发明可采用下列构造。
[0164](I) 一种化学传感器，其包括:
[0165]基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式；
[0166]片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管；及
[0167]平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
[0168](2)如项(I)所述的化学传感器，其中，所述入射光是通过使所述探测材料与目标材料结合而引起的荧光。
[0169](3)如项(I)或(2)所述的化学传感器，其还包括光谱层，所述光谱层由堆叠在所述基板与所述片上透镜之间或所述片上透镜与所述探测保持表面之间的光谱材料制成。
[0170](4)如项(I)~(3)中任一项所述的化学传感器，其还包括表面层，所述表面层堆叠在所述平坦化层上，所述探测材料被固定至所述表面层。
[0171](5)如项(I)~(4)中任一项所述的化学传感器，其中，所述表面层由金刚石制成，并在氨气环境下受到使用紫外线照射的表`面处理。
[0172](6)如项(I)~(5)中任一项所述的化学传感器，其中，在与每个所述片上透镜相对的区域中执行所述表面处理。
[0173](7)如项(I)~(6)中任一项所述的化学传感器，其中，按照--对应的方式为每
个所述光电二极管设置所述片上透镜，且所述片上透镜将入射光收集到每个所述光电二极管。
[0174](8)如项⑴~(7)中任一项所述的化学传感器，其还包括:光屏蔽墙，所述光屏蔽墙被设置在所述片上透镜之间。
[0175](9)如项(I)~(8)中任一项所述的化学传感器，其中，所述平坦化层由如下材料制成，该材料的折射率与所述片上透镜的折射率之间的差值为0.4以上。
[0176](10)如项⑴~(9)中任一项所述的化学传感器，其还包括:探测材料层，所述探测材料层由堆叠在所述平坦化层上的探测材料制成。
[0177](11)如项(I)~(10)中任一项所述的化学传感器，其中，所述探测材料层和所述光电二极管之间的距离为ΙΟμπι以下。
[0178](12)如项(I)~(11)中任一项所述的化学传感器，其中，所述探测材料层被分割成分别面对所述片上透镜。
[0179](13)如项(I)~(12)中任一项所述的化学传感器，其中，所述探测材料是DNA、RNA、蛋白质和抗原中的一者。
[0180](14) 一种化学传感器模块,其包括:[0181]化学传感器，所述化学传感器包括:基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式；片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管；及平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面；以及
[0182]激发光源，所述激发光源被整体地设置到所述化学传感器，并使用激发光照射所述化学传感器。
[0183](15) 一种生物分子检测装置，其包括:
[0184]化学传感器，所述化学传感器包括:基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式；片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管；及平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面；以及
[0185]信号处理电路，所述信号处理电路连接到所述化学传感器，并用于处理所述光电二极管的输出信号。
[0186](16) 一种生物分子检测方法，其包括:
[0187]制备化学传感器，所述化学传感器包括:基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式；片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管；及平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面；
[0188]通过将探测材料堆叠在所述平坦化层上来形成探测材料层；
[0189]使测量目标物质与所述探测材料层接触，以使所述测量目标物质中包含的目标材料与所述探测材料结合；
[0190]移除不与所述探测材料结合的测量目标物质；
[0191]使用激发光照射所述化学传感器；以及
[0192]通过所述光电二极管检测由所述目标材料与所述探测材料的结合引起的荧光。
[0193](17)如项(16)所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测到由所述目标材料与提前荧光标记的所述探测材料的相互作用引起的荧光的波长的变化和亮度的变化。
[0194](18)如项(16)或(17)所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测提前荧光标记并与所述探测材料结合的目标材料的荧光。
[0195](19)如项(16)?(18)所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，对所述探测材料与所述目标材料的结合体进行荧光标记，并且通过所述光电二极管检测所述结合体的荧光。
[0196]符号说明
[0197]I 生物分子检测装置
[0198]2 基板
[0199]3 化学传感器
[0200]21光电二极管
[0201]31保护绝缘层
[0202]32光谱层[0203]33片上透镜
[0204]34防反射层
[0205]35平坦化层
[0206]35a探测保持表面
[0207]36表面层
[0208]37探测材料层
[0209]100化学传感器模块
[0210]101激发光源
[0211]200化学传感器
[0212]201光屏蔽墙
【权利要求】
1.一种化学传感器，其包括: 基板，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式； 片上透镜，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管；及 平坦化层，所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面。
2.如权利要求1所述的化学传感器，其中，所述入射光是通过使所述探测材料与目标材料结合而引起的荧光。
3.如权利要求1所述的化学传感器，其还包括: 光谱层，所述光谱层由堆叠在所述基板与所述片上透镜之间或所述片上透镜与所述探测保持表面之间的光谱材料制成。
4.如权利要求1所述的化学传感器，其还包括: 表面层，所述表面层堆叠在所述平坦化层上，所述探测材料被固定至所述表面层。
5.如权利要求4所述的化学传感器，其中，所述表面层由金刚石制成，并在氨气环境下受到使用紫外线照射的表面处理。
6.如权利要求5所述的化学传感器，其中，在与每个所述片上透镜相对的区域中形成所述表面处理。
7.如权利要求1所述的化学传感器，其中，按照对应的方式为每个所述光电二极管设置所述片上透镜，且所述·片上透镜将入射光收集到每个所述光电二极管。
8.如权利要求1所述的化学传感器，其还包括: 光屏蔽墙，所述光屏蔽墙被设置在所述片上透镜之间。
9.如权利要求1所述的化学传感器，其中，所述平坦化层由如下材料制成，该材料的折射率与所述片上透镜的折射率之间的差值为0.4以上。
10.如权利要求1所述的化学传感器，其还包括: 探测材料层，所述探测材料层由堆叠在所述平坦化层上的探测材料制成。
11.如权利要求10所述的化学传感器，其中，所述探测材料层和所述光电二极管之间的距离为IOym以下。
12.如权利要求10所述的化学传感器，其中，所述探测材料层被分割成分别面对所述片上透镜。
13.如权利要求1所述的化学传感器，其中，所述探测材料是DNA、RNA、蛋白质和抗原中的一者。
14.一种化学传感器模块，其包括: 化学传感器，所述化学传感器包括基板、片上透镜和平坦化层，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管，且所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面；以及 激发光源，所述激发光源被整体地设置到所述化学传感器，并使用激发光照射所述化学传感器。
15.一种生物分子检测装置，其包括: 化学传感器，所述化学传感器包括基板、片上透镜和平坦化层，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管，且所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面；以及 信号处理电路，所述信号处理电路连接到所述化学传感器，并用于处理所述光电二极管的输出信号。
16.—种生物分子检测方法，其包括: 制备化学传感器，所述化学传感器包括基板、片上透镜和平坦化层，多个光电二极管形成在所述基板上并布置成平面形式，所述片上透镜设置在所述基板上并将入射光收集到所述光电二极管，且所述平坦化层覆盖所述片上透镜并使所述片上透镜平坦化，以形成用于保持探测材料的探测保持表面； 通过将探测材料堆叠在所述平坦化层上来形成探测材料层； 使测量目标物质与所述探测材料层接触，以使所述测量目标物质中包含的目标材料与所述探测材料结合； 移除不与所述探测材料结合的测量目标物质； 使用激发光照射所述化学传感器；以及 通过所述光电二极管检测由所述目标材料与所述探测材料的结合引起的荧光。
17.如权利要求16所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测到由所述目标材料与提前荧光标记的所述探测材料的相互作用引起的荧光的波长的变化和亮度的变化。
18.如权利 要求16所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，通过所述光电二极管检测提前荧光标记并与所述探测材料结合的目标材料的荧光。
19.如权利要求16所述的生物分子检测方法，其中，在检测所述荧光的步骤中，对所述探测材料与所述目标材料的结合体进行荧光标记，并且通过所述光电二极管检测所述结合体的荧光。
【文档编号】C12M1/34GK103857997SQ201280050546
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月21日
【发明者】松泽伸行, 前田兼作, 守屋雄介, 小泽谦 申请人:索尼公司