专利名称：Il-12/p40结合蛋白的制作方法
技术领域：
本发明涉及IL_12p40结合蛋白，具体来说，涉及其在预防和/或治疗急性和慢性炎性疾病中的应用。
背景技术：
人白介素-12(IL_12)是具有独特结构和多向作用(Kobayashi，等人(1989) JExp Medl7O:827-845 ；Seder,等人(1993) Proc.Natl.Acad.Sd.90:10188-10192, Ling,等人(1995) J Exp Medl54:116-127 ;Podlaski，等人(1992) Arch.Biochem.Biophys.294:230-237)。IL-12在与涉及免疫和炎性反应的几种疾病有关的病理学中起作用。有关IL-12、其生物活性和其在疾病中的作用的综述可参见Trinchieri，G.(2003)Nat.Rev.1mmun.3:133-146。在结构上，IL-12是异二聚体蛋白(称为“p70”蛋白)，其包括35kDa亚单位(p35)和40kDa亚单位(p40),这两个亚单位是通过二硫桥连接在一起的。异二聚体蛋白主要是通过抗原呈递细胞例如单核细胞、巨噬细胞和树状细胞产生的。相对于P70亚单位，这些类型细胞还分泌过量P40亚单位。p40和p35亚单位在基因上是无关的，并且没有报道具有生物活性，虽然P40同二聚体可以起IL-12拮抗剂的作用。在功能上，IL-12在调控抗原特异性T辅助细胞I型(Thl)与2型(Th2)淋巴细胞之间的平衡中起关键作用。Thl和Th2细胞控制自身免疫性病症的开始和发展，并且IL-12在Thl-淋巴细胞分化和成熟的调控中起关键作用。通过Thl细胞释放的细胞因子是炎性的，并且包括Y干扰素(IFN-y)、IL-2和淋巴毒素(LT)。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13以帮助体液免疫、变态反应和免疫抑制。与自身免疫性疾病中Thl反应占优势以及IFN- Y的促炎活性相一致的是，IL-12可以在与很多自身免疫性疾病和炎性疾病例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、牛皮癣(PS)和局限性回肠炎(CD)有关的病理学中起主要作用。已经证实患有MS的人类患者具有IL-12表达提高，这是通过在急性MS斑中的p40mRNA 水平证实的(Windhagen 等人，(1995) J Exp.Med.182:1985-1996)。此外，与对照 T细胞相比，具有得自MS患者的CD40L表达T细胞的抗原呈递细胞的外体内刺激导致IL-12生成增加，这与⑶40/⑶40L相互作用是IL-12的有效诱导剂的观测相一致。已经观测到，与健康对照相比，在RA患者的滑液中具有增高水平的IL-12p70 (Morita等人(1998)Arth.and Rheumat.41:306-314)。RA滑液中的细胞因子信使核糖核酸(mRNA)表达状况主要鉴定出了 Thl 细胞因子(Bucht 等人(1996)Clin.Exp.1mmunol.103:347-367)。IL-12 似乎还在与局限性回肠炎有关的病理学中起关键作用。已经在患有该疾病的患者的肠粘膜中观测到 EMF-Y 和 IL-12 表达的增加(Fais 等人(1994) J Interferon Res.14:235-238 ；Parronchi 等人(1997) Am.J.Path.150:823-832 ；Monteleone 等人(1997) Gastroent.112:1169-1178，and Berrebi 等人(1998)Am.J Pathl52:667-672)。来自 CD 患者的固有层的T细胞的细胞因子分泌的特征在于主要是Thl反应，板块大大增加大IFN-Y水平(Fuss，等人(1996) J Immunol.157:1261-1270)。此外，得自⑶患者的结肠组织切片表明富含表达IL-12的巨嗜细胞和表达IFN-Y的T细胞(Parronchi等人，(1997) Am.J.Path.150:823-832)。IL-23也是异二聚细胞因子，并且属于由5个这样的异二聚细胞因子组成的家族，5个这样的异二聚细胞因子包括IL-12和IL-27 (Trinchieri等人，(2003) Immunity 19:641-644)。IL-23与IL-12具有相同的p40亚单位，但是与pl9亚单位经由二硫键结合。pl9亚单位在结构上与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)以及IL-12的p35亚单位有关，IL-23是通过与JLL-12类似大细胞类型产生的，并且其受体是在T细胞、NK细胞以及吞噬和树状造血细胞上表达的。IL-23通过与由BL-23R和IL-12 0 I组成的异二聚受体结合而介导信号传递。IL-12受体也具有EL-12 β I亚单位，IL-12受体是由IL-12 β I和IL-12 β 2组成的。DL-23与IL-12有重叠功能(通过诱导IFN-Y生成、Thl细胞分化以及激活树状细胞的抗原呈递功能)，然而，其选择性地诱导记忆T细胞的增殖(Oppmann等人(2000)Immunity 13:715-725, Parham,等人(2002) J.1mmunol.168:5699-5708)。IL-23在自身免疫炎症中的作用已经通过用pl9剔除的小鼠进行的试验而得到了部分探明(Murphy 等人 J Exp Medl98: 1951-1957 ；Cua 等人(2003) Nature421:744-748)。研究已经证明IL-23调节对于感染的免疫反应(参见例如Pirhonen，等人(2002) J.1mmunol.169:5673-5678 ;Broberg,等人(2002) J.1nterferon Cytokine Res.22:641-651 ；Elkins,等人(2002) Infection Immunity70: 1936-1948 ；Cooper,等人(2002)J.1mmunol.168:1322-1327)。据信IL-23在免疫介导的炎性疾病中起作用(Langrish等人，(2004)Immunological Reviews202:96-105)。由于人IL-12在多种人类病症中的作用，已经设计了治疗策略来抑制或抵抗IL-12活性。特别是，已经 寻找了与IL-12结合并中和IL-12的抗体来作为抑制IL-12活性的手段。某些较早发现的抗体是鼠单克隆抗体(mAb)，由用IL-12免疫接种的小鼠淋巴细胞制得的杂交瘤分泌的(参见例如Strober等人，PCT公开W097/15327 ；Gately等人，W09937682A2 ；Neurath 等人，J Exp.Medl82:1281-1290(1995) ；Duchmarm 等人，JImmunol.26:934-938 (1996))。这些鼠IL-12抗体在体内应用方面是有限的，因为把小鼠抗体施用给人类会带来一些问题，例如短的血清半存留期，不能够引发一些人类效应子功能，以及在人类中引起抗小鼠抗体的不希望的免疫反应(“人抗小鼠抗体”(HAMA)反应)。克服在人类中使用全鼠抗体带来的问题的一种方法是产生全人抗体，例如Salfeld等人，PCT公开W000/56772A1中描述的方法。克服在人类中使用全鼠抗体带来的问题的其他方法已经涉及对抗体进行基因工程处理，使得其更“类似人”。例如，已经制备了嵌合型抗体，其中抗体链的可变区是源自鼠，并且抗体链的恒定区是源自人(Junghans，等人(1990)Cancer Res.50:1495-1502 ;Brown 等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sc1.88:2663-2667 ;Kettleborough 等人(1991) Prot.Engineer.4:773-783)。这样的抗 IL-12 的嵌合型抗体还公开在Peritt等人PCT公开W02002097048A2中。然而，由于这些嵌合型抗体仍然保留着鼠可变链序列，当长时间施用时，他们仍然有可能引起不希望的免疫反应，尤其是人抗嵌合抗体(HACA)反应。本领域需要能够结合IL-12的p40亚单位(IL_12p40)的改进的抗体。这样的抗体优选结合IL-12和/或IL-23。这样的抗体优选能够结合IL-12和/或IL-23。本发明提供了一个新家族的结合蛋白、CDR接枝抗体、人源化抗体及其片段，其能够结合IL-12p40，以高亲合力结合，以及结合并中和IL-12和/或IL-23。发明概述本发明涉及IL_12p40结合蛋白，特别是能够结合人IL-12的p40亚单位和人IL-23的p40亚单位的抗体。此外，本发明提供了制备和使用IL-12p40结合蛋白的方法。本发明的一个 方面涉及包括能够结合IL-12的p40亚单位的抗原结合结构域的结合蛋白。在一个实施方案中，抗原结合结构域包括至少一个包含选自下列的氨基酸序列的CDR:CDR-H1.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:55)，其中父1是0、1(、1'或S;X2 是 Y、S 或 T ;父3是丫、￥、6、胃、5或？；X4 是 I 或 M ;X5 是 H、G、E 或 V ;X6是V，或者不存在；且X7是S，或者不存在；CDR-1X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xic1-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20 (SEQID NO:56)，其中父1是!1、0、6、胃、5、￥或1 ;X2 是 I 或 F ;X3 是 Y、W、L、S、N、D 或G ;X4是 W、P、H、T 或S ;X5 是0、63、八或 I ;X6 是D、G、S、T 或N;父7是0、6、3或P;X8 是K、N、S、E、T 或H;X9 是 Y、T、P、I 或N;Xltl 是 Y、N、T、H、K、S 或G ;X11 是 N 或 Y ;
X12是P、N,A 、D或S ;X13是S、E、D或 P;X14是L.K.D.T或Y ;X15是K.F.V.M.R或A;X16是S.K.Q.P或者不存在；X17是D.G.R或者不存在；X18是F，或者不存在；X19是Q，或者不存在；且X2Q是D，或者不存在；CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (SEQ ID N0:57)，其中Xi 是 R、N 或 W ;X2 是6、1\1 、？或H ;X3 是 I、R、F、Y 或Q ;X4 是 R、V、Y、F 或 A ;X5是5、队6、六或R;X6 是 A、Y、L、F 或 M ;X7 是 M、A、D、L 或F ;X8是D.M.Y或F
X9 是 Y、D 或 N ;X10是Y、A,或者不存在；Xn是M，或者不存在；X12是0，或者不存在；且X13是Y，或者不存在；CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15(SEQ ID N0:58)，其中Xi 是 K 或 R ;X2 是 A ;X3 是 S ;X4 是 Q 或 E ;X5 是 S 或 N ;X6 是 V 或 I ;X7 是 S、G 或 D;父8是队1'或1(;X9 是D、N或 Y;X1Q 是 V、G 或 L ;Xn 是 A、I 或 H ;父12是5，或者不存在；父13是？，或者不存在；X14是M，或者不存在；且X15是N，或者不存在；
CDR-L2.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO:59)，其中X1 是 Y 或 S ;x2是八或Τ;X3 是 S 或 A ;X4 是 N、H、S 或 Q ;X5 是 R、N 或 S ;X6 是 Y、Q 或 I ;X7 是 T、S 或 G ;且X8是S，或者不存在；和CDR-L3.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID Ν0:60)，其中X1 是 Q ;X2 是0;X3 是 D、Y 或 S ;X4 是 Y、N、K 或 I ;父5是队1\3或Ε;X6 是 S、Y、V或 W;X7 是 P ;X8 是胃、？、￥、1^ 或P ;且X9 是 T 或 S。优选地，抗原结合结构域包括至少一个包含选自下列的氨基酸序列的⑶R:SEQ IDN0.:35 的残基 31-37 ；SEQ ID N0.:35 的残基 52-67 ；SEQ ID N0.:35 的残基 100-108 ；SEQID N0.:36 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:36 的残基 50-56 ;SEQ ID N0.:36 的残基 89-97 ;SEQID N0.:37 的残基 31-37 ；SEQ ID N0.:37 的残基 52-67 ；SEQ ID N0.:37 的残基 100-109 ；SEQ ID N0.:38 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:38 的残基 50-56 ;SEQ ID N0.:38 的残基89-97 ；SEQ ID N0.:39 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:39 的残基 50-66 ;SEQ ID N0.:39 的残基99-106 ；SEQ ID N0.:40 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:40 的残基 50-56 ;SEQ ID N0.:40 的残基 89-97 ；SEQ ID N0.:41 的残基 31-35 ；SEQ ID N0.:41 的残基 50-66 ；SEQ ID N0.:41 的残基 99-106 ;SEQ ID N0.:42 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:42 的残基 50-56 ;SEQ ID N0.:42的残基 89-97 ;SEQ ID JNU.:43 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:43 的残基 50-66 ;SEQ ID N0.:43 的残基 99-106 ;SEQ ID N0.:44 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:44 的残基 50-56 ;SEQ IDN0.:44 的残基 89-97 ;SEQ ID N0.:45 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:45 的残基 50-66 ;SEQ IDN0.:45 的残基99-101 ;SEQ ID N0.:46 的残基24-34 ;SEQ ID N0.:46 的残基50-56 ;SEQ IDN0.:46 的残基 89-97 ;SEQ ID N0.:47 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:47 的残基 50-66 ;SEQ IDN0.:47 的残基99-106 ;SEQ ID N0.:48 的残基24-34 ;SEQ ID N0.:48 的残基50-56 ;SEQ IDN0.:48 的残基 89-97 ;SEQ ID N0.:49 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:49 的残基 50-66 ;SEQ IDN0.:49 的残基99-111 ;SEQ ID N0.:50 的残基24-38 ;SEQ ID N0.:50 的残基53-60 ;SEQ IDN0.:50 的残基93-101 ;SEQ ID N0.:51 的残基31-37 ;SEQ ID N0.:51 的残基52-67 ;SEQ IDN0.:51 的残基 100-109 ；SEQ ID N0.:52 的残基 24-34 ；SEQ ID N0.:52 的残基 50-56 ；SEQID N0.:52 的残基 89-97 ;SEQ ID N0.:53 的残基 31-35 ;SEQ ID N0.:53 的残基47-66 ;SEQID N0.:53 的残基 99-107 ;SEQ ID N0.:54 的残基 24-34 ;SEQ ID N0.:54 的残基 50-56 ;和SEQ ID N0.:54的残基89-97。在优选的实施方案中，结合蛋白包括至少3个选自上述序列的⑶R。更优选地，所选择的3个⑶R来自选自下列的可变区⑶R组:
权利要求
1.编码结合蛋白的氨基酸序列的经分离的核酸，其中所述的结合蛋白包含抗原结合结构域，所述结合蛋白能够结合人IL-12的P40亚单位，所述抗原结合结构域具有6个CDR:CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2,和 CDR-L3，其中:CDR-Hl 是:K-S-V-M-G-V-S (SEQ ID NO: 35 的第 31-37 位残基)，CDR-H2 是:H-1-Y-W-D-D-D-K-Y-Y-N-P-S-L-K-S (SEQ ID NO: 35 的第 52-67 位残基)，CDR-H3 是:R-G-1-R-S-A-M-D-Y(SEQ ID NO:35 的第 100-108 位残基)，CDR-Ll 是:K-A-S-Q-S-V-S-N-D-V-A (SEQ ID NO: 36 的第 24-34 位残基)，CDR-L2 是:Y-A-S-N-R-Y-T (SEQ ID NO: 36 的第 50-56 位残基)， CDR-L3 是:Q-Q-D-Y-N-S-P-W-T(SEQ ID NO:36 的第 89-97 位残基)。
2.权利要求1的经分离的核酸，所述结合蛋白具有选自下述的重链可变区结构域(VH)序列和轻链可变区结构域(VL)序列:VH:SEQ ID NO:35，和 VL:SEQ ID NO:36 ；VH:SEQ ID NO:61，和 VL:SEQ ID NO:62 ；VH:SEQ ID NO:63，和 VL:SEQ ID NO:64 ；VH:SEQ ID NO:65，和 VL:SEQ ID NO:66 ；VH:SEQ ID NO:65，和 VL:SEQ ID NO:36 ；VH:SEQ ID NO:35，和 VL:SEQ ID NO:62 ；VH:SEQ ID N0:80，和 VL:SEQ ID NO:81 ；VH:SEQ ID NO:82，和 VL:SEQ ID NO:83 ；VH:SEQ ID N0:84，和 VL:SEQ ID NO:85 ；VH:SEQ ID NO:86，和 VL:SEQ ID NO:87。
3.权利要求2的分离的核酸，其中所述的重链可变区结构域(VH)序列是SEQIDNO:82，所述轻链可变区结构域序列是SEQ IDNO:83。
4.权利要求1-3任一项的分离的核酸，其中所述的结合蛋白能结合选自人IL-12和人IL-23的靶。
5.权利要求4的分离的核酸，其中所述的结合蛋白能调节选自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
6.权利要求4的分离的核酸，其中所述的结合蛋白能中和选自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
7.载体，其包含权利要求1-6中任一项所述的分离的核酸。
8.权利要求7的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
9.包含权利要求7或8的载体的宿主细胞。
10.权利要求9的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
11.权利要求10的宿主细胞,其中所述宿主细胞是大肠杆菌细胞。
12.权利要求9的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
13.权利要求12的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
14.权利要求13的宿主细胞，其中所述真核细胞是酵母细胞。
15.权利要求13的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
16.权利要求15的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞或COS细胞。
17.制备能够结合人IL-12的p40亚基的结合蛋白的方法，所述方法包括在足以产生所述结合蛋白的条件下在培养基中培养权利要求9-16任一项的宿主细胞。
18.结合蛋白在制备用于治疗其中IL-12活性是有害的疾病或病症的药物中的用途，其中，所述结合蛋白具有抗原结合结构域，所述结合蛋白能够结合人IL-12的p40亚基，所述抗原结合结构域具有6个⑶R:⑶R-H1,⑶R-H2,⑶R-H3,⑶R-L1,⑶R-L2,和⑶R-L3，其中:CDR-Hl 是:K-S-V-M-G-V-S (SEQ ID NO: 35 的第 31-37 位残基)，CDR-H2 是:H-1-Y-W-D-D-D-K-Y-Y-N-P-S-L-K-S (SEQ ID NO: 35 的第 52-67 位残基)，CDR-H3 是:R-G-1-R-S-A-M-D-Y(SEQ ID NO:35 的第 100-108 位残基)，CDR-Ll 是:K-A-S-Q-S-V-S-N-D-V-A (SEQ ID NO: 36 的第 24-34 位残基)，CDR-L2 是:Y-A-S-N-R-Y-T (SEQ ID NO: 36 的第 50-56 位残基)， CDR-L3 是:Q-Q-D-Y-N-S-P-W-T(SEQ ID NO:36 的第 89-97 位残基)。
19.权利要求18所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，所述结合蛋白具有选自下述的重链可变区结构域(VH)序列和轻链可变区结构域(VL)序列:VH:SEQ ID N0:35，和 VL:SEQ ID NO:36 ； VH:SEQ ID N0:61，和 VL:SEQ ID NO:62 ；VH:SEQ ID N0:63，和 VL:SEQ ID NO:64 ；VH:SEQ ID N0:65，和 VL:SEQ ID NO:66 ；VH:SEQ ID NO:65，和 VL:SEQ ID NO:36 ；VH:SEQ ID NO:35，和 VL:SEQ ID NO:62 ；VH:SEQ ID NO:80，和 VL:SEQ ID NO:81 ；VH:SEQ ID NO:82，和 VL:SEQ ID NO:83 ；VH:SEQ ID NO:84，和 VL:SEQ ID NO:85 ；VH:SEQIDNO: 86，和 VL: SEQIDNO: 87。
20.权利要求19所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中所述的重链可变区结构域(VH)序列是SEQ ID NO:82，所述轻链可变区结构域序列是SEQ ID NO:83。
21.权利要求18-20中任一项所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中所述的结合蛋白能结合选自人IL-12和人IL-23的靶。
22.权利要求21所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中所述的结合蛋白能调节选自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
23.权利要求21所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中所述的结合蛋白能中和选自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
24.权利要求18-23任一项所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中，IL-12活性是有害的疾病或病症选自:类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身红斑狼疮、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变态反应疾病、牛皮癣、皮炎、硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排异、与器官移植相关的急性免疫疾病、与器官移植相关的慢性免疫疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、传播性血管内凝血、Kawasaki’s病、Grave’s病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、Wegener’s肉芽肿病、Henoch-Schoenlein紫癜、肾微小性血管炎、慢性活性肝炎、眼色素层炎、脓毒性休克、中毒休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、传染病、由寄生虫引起的疾病、急性横向骨髓炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、早老性痴呆、中风、原发胆汁性肝硬化、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗塞、Addison’s病、散发性I型多腺缺乏、II型多腺缺乏，(Schmidt’s综合征)、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑形脱发、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter s病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠关节病、肠病性滑膜炎、衣原体(Chlamydia)-、鼠疫(Yersinia) —和沙门氏菌(Salmonella) —相关关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫大疱病、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、类天疱疮、线性IgA病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性性恶性贫血、少年恶性贫血、肌痛性大脑炎/Royal Free病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞关节炎、原发性硬化性肝炎、起因不明自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、乙肝、丙肝、普通各式各样的免疫缺陷(普通各式各样的血丙种球蛋白减少症)、膨胀心肌病、女性不孕症、卵巢衰竭、早产卵巢衰竭、纤维变性肺病、起因不明的纤维组织形成牙槽炎、炎后间质性肺病、间质性肺炎、与间质性肺病相关的结缔组织疾病、与肺病相关的混合结缔组织疾病、与间质性肺病相关的全身硬化、与间质性肺病相关的类风湿性关节炎、与肺病相关的全身红斑狼疮、与肺病相关的皮肤肌炎/多肌炎、与肺病相关的Sjogren’s病、与肺病相关的僵硬脊椎炎、结节性血管炎弥散肺病、与肺病相关的含铁血黄素沉着病、药物引起的间质性肺病、纤维化、辐射纤维化、闭塞性毛细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、传染病后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1-型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性或狼疮样肝炎)、2-型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、具有黑色棘皮症的B型胰岛素抗性、甲状旁腺机能减退、骨关节炎、原发性硬化性胆管炎、I型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫中性 白细胞减少、肾病N0S、肾小球肾炎、莱姆病、盘形红斑狼疮、特发性男性不孕症或N0S、精液自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感神经眼炎、结缔组织疾病继发性高血压、Goodpasture’s综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿性发烧、类风湿性脊椎炎、Still’s病、全身硬化、Sjogren’s综合征、Takayasu’ s病/动脉炎、自身免疫性血小板减少、特发性血小板减少、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺机能减退(Hashimoto’ s病)、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体原性眼色素层炎、原发性血管炎、白癜风、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精引起的肝损伤、choleosatatis、特应性肝病、药物引起的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应、B族链球菌(GBS)感染、精神病(例如抑郁症和精神分裂症)、Th2型和Thl型介导的疾病，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾衰竭、腺癌、空异位搏动、AIDS痴呆综合征、酒精诱导的肝炎、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、同种移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角质细胞变性、抗-CD3治疗、抗磷脂综合征、抗-受体过敏反应、主动脉和周围动脉瘤、主动脉切开、动脉高血压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维性颤动(持续或阵发性的)、心房扑动、房室阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt’s淋巴瘤、烧伤、心脏心律不齐、心脏震颤综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺旁路炎症反应、软骨移植排斥、脑皮层变性、混乱或多灶性心房性心博过速、与化疗有关的病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病变、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水杨酸中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺原性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、与细胞因子治疗有关的病症、拳击手痴呆、脱髓鞘性疾病、登革热出血热、皮肤病症、糖尿病、糖尿病症、糖尿病性动脉粥样疾病、弥散性雷维小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年Down’s综合征、阻断CNS多巴胺的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、爱-巴病毒感染、红斑性肢痛症、锥体束外和脑病症、家族性噬红细胞细胞淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich's共济失调、功能性周围动脉病症、真菌脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、肾小球性肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、由于细胞内生物体导致的肉芽肿、毛细胞白血病、Hallerrorden-Spatz疾病、桥本氏甲状腺炎、 枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血尿毒症综合征/溶血栓血小板生成紫癜、出血、肝炎(A)、希斯束心律失常、EQV感染/HIV神经病、Hodgkin’s病、运动机能允进病症、过敏反应、过敏性肺炎、高血压、运动机能减退病症、海马-垂体-肾上腺轴评估、特发性Addison’s病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、衰弱、婴儿脊髓肌肉萎缩、主动脉炎症、甲型流感、离子辐射暴露、虹膜睫状体炎/眼色素层炎/视神经炎、缺血-再灌注损伤、缺血性中风、幼年类风湿性关节炎、幼年脊髓肌肉萎缩、Kaposi’s肉瘤、肾移植排斥、军团菌病、利什曼病、麻风病、皮质脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝脏移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、软膜蛛网膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性偏头痛、特发性偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织疾病、单克隆Y _球蛋白病、多骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Sh1-Drager和Machado-Joseph)、重症肌无力、细胞内鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌、脊髓发育不良综合征、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I型肌肉萎缩、粒细胞缺乏性发热、非何杰氏淋巴瘤、腹部主动脉及其分枝闭塞、闭塞性动脉病症、0KT3治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除述逆向操作、器官巨大症、骨质疏松、胰腺移植排斥、胰腺癌、肾瘤形成综合征/恶性高钙血症、甲状旁腺移植排斥、骨盆炎症疾病、常年性鼻炎、心包病、周围动脉粥样硬化疾病、周围血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫肺炎、肺炎、POEMS综合征(多精神病、器官巨大症、内分泌病、单克隆Y-球蛋白病和皮肤改变综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心脏切开术后综合征、子痫前期、进行性核上性麻痹、原发性肺动脉高血压、放疗、Raynaud’s现象、Raynoud’ s病、Ref sum’s病、规律性窄QRS心搏过速、肾血管高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、老年舞蹈病、雷维小体型老年痴呆、血清反应阴性关节病、休克、镰状细胞性贫血、皮肤同种移植物排斥、皮肤改变综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特异性心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、昏厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身性炎性反应综合征、全身性发作型幼年类风湿性关节炎、T-细胞或FAB ALL、毛细管扩张、闭塞性血栓血管炎、血小板减少症、中毒、移植、创伤/出血、III型过敏反应、IV型过敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒症、荨麻疹、瓣性心脏病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、与病毒有关的噬血细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson’s病、任何器官或组织的异种移植排斥。
25.权利要求18-24任一项所述的、结合蛋白在制备药物中的用途，其中所述的药物适合于选自下述的方式施用:胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、腹腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑液内、胸内、子宫内、膀胱内、快速浓注、 经阴道、经直肠、颊、舍下、鼻内和经皮。
全文摘要
本申请包括IL-12p40结合蛋白，特别是结合人白介素-12(hIL-12)和/或人IL-23(hIL-23)的抗体。具体来说，本发明涉及的抗体是嵌合型抗体、CDR接枝抗体和人源化抗体。优选的抗体对于hIL-12和/或hIL-23具有高亲和力，并且在体外和天内中和hIL-12和/或hIL-23活。本发明抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。本发明还提供了制备和使用本发明抗体的方法。本发明抗体或抗体部分可用于检测hIL-12和/或hIL-23和抑制hIL-12和/或hIL-23活性，例如在患有其中hIL-12和/或hIL-23活性是有害的病症的人个体中。
文档编号C12N15/13GK103146708SQ20131005235
公开日2013年6月12日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年6月30日
发明者S.E.莱西, E.冯, J.P.贝尔克, R.W.迪克松, M.罗古斯卡, P.R.辛顿, S.库马 申请人:Abbvie 公司