4-氧代-2-戊烯酸和皮肤色素沉着的制作方法
【专利摘要】本发明概括而言涉及改善皮肤外观的领域。本发明的一个方面旨在提供用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。本发明还涉及用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物的化妆美容应用。
【专利说明】4-氧代-2-戊烯酸和皮肤色素沉着
[0001] 描沭
[0002] 本发明概括而言涉及改善皮肤外观的领域。本发明的一个方面旨在提供用于减少 或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。本发明还涉 及用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物的 化妆美容应用。
[0003] 皮肤是人身体最大的器官，是我们防御环境的首道防线，保护身体免于遭受致病 的微生物并防止过度的水分损失。由于其组织结构和多样性的组成细胞，皮肤确保了广泛 范围的生物学功能，包括伤口愈合、免疫应答、体温调节和维生素 D生成。皮肤还通过生成 黑色素（皮肤中的棕色色素）的黑素细胞涉及防晒。
[0004] 皮肤颜色主要由黑色素的量和类型决定。黑色素的量越少皮肤越白，量越多皮肤 颜色越深。皮肤中的色素沉着过度由皮肤中黑色素的过度表达或积累而引起。因此，黑色 素产生所涉及的途径，已经成为许多抑制剂的靶点，从而降低黑色素产生水平。在黑色素途 径中所涉及的主要的酶之一是酪氨酸酶，其通过氧化从酪氨酸催化黑色素的生成。
[0005] 黑色素的合成是一个受激素控制的过程，包括由前体阿黑皮素原产生的促黑素细 胞激素和促肾上腺皮质激素肽。通过UVB照射经酪氨酸酶的转录调节也可刺激该过程。
[0006] 当今许多社会非常期望改变皮肤中色素含量表达，来促进均匀的皮肤色调或较浅 的皮肤色调的能力。共同关注的问题涉及具有与周围皮肤不匹配的色素沉着（例如痣、胎 记、雀斑、老年斑（age spots)或白斑（vitiligo))的皮肤区域。其他的人希望减少由于暴 露于阳光导致的皮肤颜色变深。为满足这些需求，已进行了许多尝试以开发减少或预防皮 肤色素沉着的组合物，但到目前为止已开发的组合物往往功效低、具有不期望的副作用或 具有这两者。已出版了已知引起色素减退（皮肤颜色损失）的不同活性剂的综述（F. Solano 等，Pigment Cell Research, I9155O-57I (2〇〇6))。
[0007] 已知当氢醌应用于皮肤时减少色素沉着已经超过50年。氢醌通过抑制酪氨酸酶 的作用等抑制黑色素的生成。不幸的是，氢醌可能具有缺点，原因是其细胞毒性和副作用、 诸如皮肤刺激。在许多国家氢醌被禁止用于一般化妆品用途。
[0008] 其它的旨在减少皮肤色素沉着的外用制剂包括了曲酸、抗坏血酸、过氧化氢、胶体 硫（colloidal sulphur)和莫诺苯宗。莫诺苯宗是氢醌的单节基醚。然而，这些活性剂由 于可能的稳定性和/或安全性问题是不合需要的。曲酸像氢醌一样是酪氨酸酶抑制剂，但 也可能具有不期望的副作用、诸如变态反应和皮肤刺激，且在化妆品制剂中经常不稳定。抗 坏血酸，有时用于预防或减少色素沉着，可容易地被氧化，且在具有高含水量的组合物、诸 如化妆品中经常不稳定。抗坏血酸还可引起副作用，因为当存在微量金属离子时其可以诱 导自由基的大量增加。过氧化氢溶液可具有保存稳定性和安全性的问题。胶体硫具有独特 的气味，且可能难以用作皮肤美白剂的成分。莫诺苯宗可引起黑素细胞的破坏和永久的色 素脱失。不推荐单苄基用于除白斑外的皮肤状况。
[0009] 有人提出使用局部类视色素和局部皮质类固醇作为色素减轻剂，还有人提 出了激光疗法和化学去皮法（chemical peels)，但这些方法常常达不到所需的响应。 W02010/066639中已描述了具有乙酰胆碱酯酶抑制剂的皮肤美白组合物。
[0010] 几个世纪以来在亚洲和欧洲天然物质已经被尝试用于使皮肤变白或用于增强白 皙皮肤的外观。这些尝试包括柠檬、橙、黄瓜、银杏、角豆、玫瑰果（rose fruit)、老鹳草 (geranium herb)、肉桂、甜马郁兰（sweet marjoram)和迷迭香的使用。
[0011] 为了对抗与异常色素沉着有关的病症或者为了使皮肤色调变浅，已提出使用多种 当局部涂抹在皮肤上时降低酪氨酸酶活性的化合物。不幸的是，所述目前可以采用的处置 方法不能完全令人满意，特别是在副作用方面，诸如使用某些局部活性剂可能发生的皮肤 刺激。
[0012] 因此，非常合乎需要的是可获得的减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域而 没有一些现有技术的缺点的另外的组合物，以拓宽可获得的治疗选项并因此增加选择和适 合个人需要。特别是，希望发现有效的组合物，其活性成分获自天然来源。
[0013] 本发明的目的是改善现有技术水平、特别是提供用于减少或预防具有较深的色素 沉着的皮肤区域、克服至少一些上文描述的缺点的组合物。
[0014] 本发明人惊讶地发现本发明的目的能够通过独立权利要求的主题实现。从属权利 要求进一步发展了本发明的构思。
[0015] 本发明人令人惊讶地发现4-氧代-2-戊烯酸有效地抑制黑色素的生成。本发明 人还发现4-氧代-2-戊烯酸减少酪氨酸酶（牵涉于黑色素合成的第一个步骤的酶）的产 生。
[0016] 本发明人还惊讶地发现4-氧代-2-戊烯酸可从一些菌株获得。例如，当在90°C加 热6小时时，短双歧杆菌（Bifidobacterium breve)CNCM 1-3865和短双歧杆菌ATCC 15700? 的细菌制剂均产生4-氧代-2-戊烯酸。在将热处理的细菌制剂离心并过滤后在溶解的级 分中发现了 4-氧代-2-戊烯酸。
[0017] 短双歧杆菌CNCM 1-3865在2007年11月15日保藏于国立微生物保藏中心，巴斯 德研究所，25，R0UX博士路，F-75724 巴黎 15 区，法国（COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICR00RGANISMES(CNCM) ,INSTITUT PASTEUR, 25rue du Docteur Roux, F-75724PARIS Cedex 15, France)〇
[0018] 短双歧杆菌ATCC 15700?可以例如以商品名ATCC 15700购自例如美国模式培养 物保藏所，马纳萨斯，弗吉尼亚，美国（American type Culture Collection (ATCC) ,Manass as, Virginia, USA) 〇
[0019] 因此，本发明的一部分涉及包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物，其用于减少或预防 具有较深的色素沉着的皮肤区域。
[0020] 本发明还涉及4-氧代-2-戊烯酸在制备用于减少或预防具有较深的色素沉着的 皮肤区域的组合物中的应用。
[0021] 具有深色素沉着的皮肤区域可由与损伤或炎症有关的皮肤状况、切口、烧伤或痤 疮突破（acne breakouts)引起，因此减少深的皮肤色素沉着可被认为是治疗措施的一个恢 复步骤。
[0022] 皮肤的深色素沉着通常是局部区域黑色素的累积（被称为色素沉着过度的状况） 的结果。色素沉着过度与多种疾病相关，包括艾迪生病、库欣病、黑棘皮病、甲状腺疾病和黑 斑病。因此预防色素沉着过度是本发明的一种预防性应用。
[0023] 因此，本发明的组合物可用于治疗性应用。包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物可用 于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域，其由选自以下的病症引起：斑驳病、白斑、 与损伤或炎症有关的皮肤状况、艾迪生病、库欣病、黑棘皮病和甲状腺疾病。白斑是引起皮 肤区段色素脱失的病症。在白斑的情况中，根据本发明的具有较深的色素沉着的皮肤区域 可以是未受影响的区域。
[0024] 4-氧代-2-戊烯酸具有CAS编号4743-82-2和以下结构式：
[0025]
【权利要求】
1. 包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物，其用于减少或预防由选自以下的病症导致的具有 较深的色素沉着的皮肤区域：斑驳病、白斑、与损伤或炎症有关的皮肤状况、艾迪生病、库欣 病、黑棘皮病和甲状腺疾病。
2. 依据权利要求1的用于所述应用的组合物，其中4-氧代-2-戊烯酸可从短双歧杆菌 (Bifidobacterium breve) CNCM 1-3865 或短双歧杆菌 ATCC 15700 获得。
3. 依据前述权利要求中的一项的用于所述应用的组合物，其包含至少lmg/kg组合物、 优选至少l〇mg/kg组合物、例如50mg至50g/kg组合物的量的4-氧代-2-戊烯酸。
4. 依据前述权利要求中的一项的用于所述应用的组合物，其以相当于2 μ g至20mg的 4_氧代-2-戊烯酸/kg体重、优选20 μ g至2mg的4-氧代-2-戊烯酸/kg体重、例如40 μ g 至Img的4-氧代-2-戊烯酸/kg体重的日剂量被施用。
5. 依据前述权利要求中的一项的用于所述应用的组合物，其中所述组合物选自食品组 合物、药物组合物、食品添加剂、功能性食品、饮料、宠物食品组合物、粉末、霜剂、洗剂或凝 胶剂。
6. 用于减少或预防具有较深的色素沉着的皮肤区域的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合 物的化妆美容应用。
7. 依据权利要求6的应用，其用于皮肤美白。
8. 依据权利要求6或7中任意一项的应用，其中具有较深的色素沉着的皮肤区域选自 痣、胎记、黑斑病、雀斑、老年斑或其组合。
9. 依据权利要求6至8中任意一项的应用，其中4-氧代-2-戊烯酸从天然来源获得。
10. 依据权利要求6至9中任意一项的应用，其中4-氧代-2-戊烯酸可从短双歧杆菌 CNCM 1-3865或短双歧杆菌ATCC 15700获得。
11. 依据权利要求6至10中任意一项的应用，其中组合物包含至少lmg/kg组合物、优 选至少10mg/kg组合物、例如50mg至50g/kg组合物的量的4-氧代-2-戊烯酸。
12. 依据权利要求6至11中任意一项的应用，其中所述组合物以相当于2 μ g至20mg 的4-氧代-2-戊烯酸/kg体重、优选20 μ g至2mg的4-氧代-2-戊烯酸/kg体重、例如 40 μ g至Img的4-氧代-2-戊烯酸/kg体重的的日剂量被施用。
13. 依据权利要求6至12中任意一项的应用，其中局部施用所述组合物。
14. 依据权利要求6至12中任意一项的应用，其中口服施用所述组合物。
15. 依据权利要求6至12中任意一项的应用，其中组合物选自食品组合物、食品添加 齐?、饮料、宠物食品组合物、化妆品组合物、粉末、霜剂、洗剂或凝胶剂。
【文档编号】C12R1/00GK104220055SQ201380017890
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】F·J·阿尔塞维拉, B·布尔其, T·布特勒, S·杜布克斯, F·法塔, M·吉塔尔, P·A·盖, N·帕日, S·A·D·莱兹 申请人:雀巢产品技术援助有限公司