本发明涉及一种肠溶软胶囊的制备方法，属于软胶囊制备技术领域。
背景技术：
目前，软胶囊制剂在国内发展很快，各类软胶囊制剂多达数百种，其中包括ve软胶囊、月见草软胶囊、卵磷脂软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等等。常用的品种和各种类型的保健品制剂软胶囊如vd3软胶囊、橄榄油软胶囊等等。许多油状、液体状、混悬类的液体等膏状原药液可加工成软胶囊。虽然软胶囊制剂在国内发展很快，但是同时也出现了许多技术问题。例如，软胶囊的外壳现在主要以动物明胶为原料、甘油为增塑剂，其具有增塑和保湿的作用，会出现崩解时间不合格、保质期不稳定、胶囊的内容物出现颜色变化等问题。软胶囊内容物一般包含纯油活性成分以及亚麻籽油、橄榄油、月见草油一种或几种的组合。不包衣的软胶囊人体服用后会在胃部快速崩解这时候会引起反胃、恶心等情况发生。
鱼油是从海中鱼类动物体中提炼出来的不饱和脂肪酸，具有丰富的epa(二十碳五烯酸)和dha(二十二碳六烯酸)，对人体大有益处。但由于鱼油具有很大的鱼腥味，会让人感到不舒适引起恶心、呕吐等情况。为此，需要对鱼油软胶囊进行包衣。例如，cn102614153a公开了一种天然肠溶软胶囊及其制备方法，所述天然肠溶软胶囊包括软胶囊和肠溶包衣层；其制备方法是先将内容物和胶皮压成软胶囊，再在包衣锅内将软胶囊表面喷上一层包衣层。现有技术中，软胶囊包衣技术传统工艺是，先制备出胶囊然后配置包衣浆液，通过包衣设备将浆液喷洒到软胶囊上面形成一层膜。这种方法制备的软胶囊只在胶囊表面形成包衣层，在内容物(鱼油)与胶皮之间没有包衣层，长期存放内容物药液容易浸蚀胶皮，而且单层薄膜包衣的软胶囊抗挤压抗碰撞的能力本就有限，尤其是当内容物药液浸蚀胶皮后更容易出现漏油等情况。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种肠溶软胶囊的制备方法，特别是纯油类的肠溶软胶囊的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种肠溶软胶囊的制备方法，包括：
-提供内容物，所述内容物为鱼油，或鱼油与大蒜油、vd3油、亚麻籽/油、橄榄油、月见草油之一或组合的混合物，
-提供包衣液，所述包衣液的质量百分比组份如下：丙烯酸树脂聚合物10-20％、柠檬酸三酯1-5％、丙二醇0.5-3％、滑石粉1-5％、无水乙醇0-2％、水余量；
-提供胶皮组份，用于与包衣液一起形成软胶囊壳，
所述胶皮质量百分比组份为：明胶25％-50％，增塑剂10％-30％，水余量；
步骤如下：
(1)按胶皮组份的配比，将所述的水、增塑剂加入化胶罐中，于温度65-80℃时加入所述的包衣液，搅拌均匀后加入明胶，所述包衣液占明胶质量的1％-3％，抽真空至压力为-0.05～-0.1mpa，保压溶胶40-60分钟，然后再抽真空使胶液无气泡，将胶液静置于65-70℃保温1.5-2.5h；所得胶液用于形成软胶囊壳；
(2)将步骤(1)制得的胶液打入压丸机的胶液盒中，将内容物打入压丸机的药液盒中，通过压丸机将内容物包裹在胶液形成的软胶囊壳内，制得肠溶软胶囊。
本发明制得的所述肠溶软胶囊经干燥后得到肠溶软胶囊成品，在其内外面形成含有包衣成分的表层。软胶囊壳的壁厚通过压丸机调节，优选壁厚为80mm-90mm。软胶囊的制备过程未有特别限定的均按现有技术，例如，上述胶液流经胶皮轮通过冷却到达油滚成胶皮，再通过模具将内容物包裹在内制成软胶囊壳。
根据本发明优选的，步骤(1)保压溶胶后抽真空的压力为-0.08～-0.1mpa。
根据本发明优选的，步骤(1)所得胶液粘度为12000-14000pa﹒s；所述胶液粘度是采用恩氏粘度计在65℃时测得的。
根据本发明优选的，所述内容物与胶皮的质量比为1:0.4～0.5。
优选的，所述内容物是下列之一：
a.大蒜油1～2％、鱼油98～99％质量百分比的组合；
b.维生素d3(vd3)油1～3％、鱼油97～99％质量百分比的组合；
c.鱼油100％。
根据本发明优选的，所述鱼油是18/12鱼油或50/25鱼油。所述8/12鱼油或50/25鱼油的功效成分为二十二碳六烯酸(dha)、二十碳五烯酸(epa)；在产品规格中，8/12鱼油记为epa18/dha12，50/25鱼油记为epa50/dha25。市场可购。
根据本发明优选的，所述包衣液的质量百分比组份为：丙烯酸树脂聚合物13-15％、柠檬酸三酯2-4％、丙二醇1-2％、滑石粉1.5-3％、无水乙醇0-2％、水余量。其中，
本发明所述丙烯酸树脂聚合物为适用于肠溶软胶囊的任一种。优选的，所述丙烯酸树脂聚合物为聚丙烯酸树脂ii或聚丙烯酸树脂iii。进一步优选数均分子量为2000-4000。
根据本发明优选的，胶皮组成质量百分比为：明胶30％-35％，增塑剂15％-20％，水余量。其中，所述胶皮增塑剂选自甘油、丙二醇、尼泊尔金乙酯、乙二醇、结晶山梨醇或/和聚乙二醇。
本发明的配料中，所述水为纯化水、去离子水或饮用水；所述明胶为可食用明胶。明胶的原料选自牛、马、羊等动物的脚料、皮明胶的一种或者组合物。明胶可市购或按现有技术制备。
本发明所述压丸机是国产的250型全自动软胶囊压丸机。市购产品。
本发明制得的肠溶软胶囊，在胶囊中含有包衣组分，使得在内容物与胶皮之间增设防护层避免胶囊被内容物药液侵蚀，另外在胶皮的外层有包衣组分,能使胶囊服用后胃部不溶解而在肠道被溶解吸收，又不会引起反胃、呕吐等不良反应，并且可增加胶囊的保质期。
与现有技术相比本发明的优良效果：
1、本发明方法在在化胶过程中先将水、增塑剂于温度65-75℃与包衣液混合，加入明胶后抽真空至压力为-0.05～-0.1mpa，保压溶胶40-60分钟，设定该化胶温度、真空度和保压溶胶时间一方面保证了上述原料化胶充分、均匀并使软胶囊具有适宜的韧性和柔软度，然后再抽真空使胶液无气泡，将胶液静置于65-70℃保温1.5-2.5h；保压溶胶时间与静置保温时间总的不超过3.5小时，保证了不至于因为化胶时间过大而使得原料胶粘而影响胶囊皮的韧性和柔软度。最佳的方案是恩氏粘度胶液粘度不超过14000pa﹒s。使得本发明肠溶包衣软胶囊的富有韧性，长期储存中稳定性好。
2、本发明的方法是在化胶过程中加入包衣液，在软胶囊内外表面起到包衣作用。制得的软胶囊服用后其崩解时间得以增加，在胃部不会崩解，在肠道中崩解被肠道吸收，没有任何不舒适的反应。
3、本发明的软胶囊产品抗压抗撞性能好，产品质量明显提高，避免因受到碰撞或撞击等出现问题。克服了传统外包衣膜在受到碰撞或撞击时破裂脱落问题。
4、本发明的软胶囊能很好地防止被内容物药液浸蚀，使得胶囊保质期增加，不会出现漏油、渗油的现象。
5、本发明的肠溶软胶囊的制备方法，直接在胶液配置的时候加入包衣液，减少了繁琐的传统包衣工序。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步修改，实施例中所用原料均为市购产品。
实施例中丙烯酸树脂聚合物为聚丙烯酸树脂ii。实施例中的水为纯化水。实施例中所述胶液粘度是采用恩氏粘度计在65℃时测得的。
实施例中肠溶软胶囊的规格为1000mg/粒，其中1000mg为内容物。
实施例1、
一种肠溶软胶囊的制备方法，各组原料的质量百分比如下：
内容物：大蒜油2％、鱼油98％；在配药罐中搅拌混合均匀；
包衣液：丙烯酸树脂聚合物15％、柠檬酸三酯2.25％、丙二醇1.05％、滑石粉1.7％、纯化水80％；在容器中混合均匀。
胶皮组分：明胶50％、甘油17％、水33％。
制备步骤如下：
按配比称取甘油和水，投入化胶罐中，开启加热化胶罐升温至75℃,之后加入配置好的包衣液，搅拌均匀后加入明胶，真空压力-0.06～-0.7mpa,保压溶胶，之后抽真空使胶液无气泡(真空压力-0.8mpa)；然后，使胶液在65℃静置保温2h左右，得粘度在12000pa﹒s的胶液，恩氏粘度计65℃测。所得胶液用于在压丸机中形成软胶囊壳。
内容物的配置：大蒜油2％、鱼油98％在配药罐中搅拌混合均匀。
软胶囊的制备：利用250型全自动软胶囊压丸机，将制得的胶液打入压丸机的胶液盒中，将内容物打入压丸机的药液盒，调节胶皮厚度85mm，将内容物包裹在由胶液形成的软胶囊壳(胶皮)内，制得规格为1000mg/粒的肠溶软胶囊，压好的软胶囊置于转笼中定型，再置于干燥托盘中干燥，制得鱼油肠溶软胶囊。
实施例2
一种肠溶软胶囊的制备方法，各组原料的质量百分比如下：
软胶囊内容物:18/12鱼油(epa18/dha12)100％
包衣液：丙烯酸树脂聚合物13％、柠檬酸三酯3.25％、丙二醇1.05％、滑石粉2％、纯化水80.7％、无水乙醇1％。
胶皮组分:明胶45％、甘油17％、水38％。
制备步骤如下：
胶液的配置：按配比称取甘油和水，投入化胶罐中，开启加热化胶罐升温至70℃,之后加入配置好的包衣液，搅拌均匀后加入明胶，真空压力-0.07～-0.8mpa,保压溶胶，之后抽真空(真空压力-0.9mpa)使胶液无气泡，使胶液在65℃静置保温2.5h，得粘度在13000pa﹒s的胶液。所得胶液用于在压丸机中形成软胶囊壳。
软胶囊的制备：利用250型全自动软胶囊压丸机，将制得的胶液打入压丸机的胶液盒中，将内容物打入压丸机的药液盒，调节胶皮厚度80mm，将内容物包裹在胶皮内，制得1000mg/粒的肠溶软胶囊，压好的软胶囊置于转笼中定型，再置于干燥托盘中干燥，制得鱼油肠溶软胶囊。
实施例3
一种肠溶软胶囊的制备方法，各组原料的质量百分比如下：
内容物：vd3油3％、50/25鱼油97％；在配药罐中搅拌混合均匀。
包衣液：丙烯酸树脂聚合物14％、柠檬酸三酯2.75％、丙二醇1.55％、滑石粉2.7％、纯化水80％。
胶皮组分：明胶40％、甘油19％、水41％。
制备步骤如下：
胶液的配置：按配比称取甘油和水，投入化胶罐中，开启加热化胶罐升温至75℃,之后加入配置好的包衣液，搅拌均匀后加入明胶，真空压力-0.07～-0.8mpa,保压溶胶，之后抽真空(真空压力-0.85mpa)使胶液无气泡，使胶液在65℃静置保温2h，得粘度为12500pa﹒s的胶液。
软胶囊的制备：利用250型全自动软胶囊压丸机，将制得的胶液打入压丸机的胶液盒中，将内容物打入压丸机的药液盒，调节胶皮厚度82mm，将内容物包裹在胶皮内，制得1000mg/粒的肠溶软胶囊，压好的软胶囊置于转笼中定型，再置于干燥托盘中干燥，制得鱼油肠溶软胶囊。
对比例1：传统包衣工序鱼油肠溶软胶囊的制备
采用与实施例2相同的内容物及胶皮成分制备鱼油肠溶软胶囊。所不同的是，先将内容物鱼油和胶皮压制成软胶囊，再在包衣锅内将软胶囊表面喷上一层包衣层。
制备步骤如下：
(1)取18/12鱼油在配药罐中搅拌混合均匀，运行软胶囊设备，调节胶皮的厚度及内容物的装量，通过软胶囊机将内容物和胶皮压成规格为1000mg/粒的软胶囊，压好的软胶囊置于转笼中定型，再置于干燥托盘中干燥，制得鱼油软胶囊；
(2)包衣液成分与实施例2相同。将制好得鱼油软胶囊用包衣液进行包衣，进风温度40-60℃、出风温度40-50℃、加热45-70℃、负压值(-75±30)pa、转速5-6转/min、温度20-25℃，湿度50％以下，得到有外包衣薄膜的肠溶包衣软胶囊。
肠溶软胶囊效果实验
将实施例1-3所制得的肠溶软胶囊，以及对比例1传统包衣工序产品在相同的实验条件下，进行长期留样模仿人工胃液以崩解时间作为考察指标。
实验条件：温度30℃，胃蛋白酶、水浴锅、人工模仿胃液环境。
实验结果：如表1所述。
表1案例样品与包衣工序样品崩解时间对比
实验结果表明，样品崩解时间大于60分钟属于合格，使用本发明方法的制得的鱼油肠溶软胶囊崩解时间均合格，比现有传统的包衣工序所制得的样品的崩解时间久，表明本发明产品在胃中不溶解，在肠道中被溶解吸收。