本发明涉及一种改善睡眠的保健品组合物，属于保健食品技术领域。该组合物通过改善睡眠，有效预防老年痴呆。
技术背景
阿尔茨海黙病（alzheimer’sdisease，简称ad）又叫老年痴呆病，是世界性老年人的常见病，据估计，全球约有1700万～2500万人患有此病。国内统计资料表明，我国60岁以上的老年人中本病的发病率约为0.21%，65岁以上为0.31%。它给家庭和社会带来巨大的经济和护理负担，占人类死亡原因的第4位。老年痴呆病是一种中枢神经系统变性病，临床主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。
老年痴呆病的发病机制至今尚未明确。但其发病机制有多种学说，如：β淀粉样蛋白（aβ）学说、tau蛋白过度磷酸化学说等。（1）在正常情况下，大脑与脑脊液（cerebrospinalfluid，csf）都可以释放aβ，但是释放量少且利于清除，当睡眠不足，神经元受到损伤时候，可溶性aβ释放量过大，而清除力度却不够，可溶性的aβ蛋白就会慢慢沉积变成垃圾，并聚集成为aβ纤维，进而诱发老年痴呆病。（2）tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，过度磷酸化后会导致细胞维管系统丧失功能，破坏神经元微管结构，造成脑神经退行性病变，从而导致老年痴呆。
现有的预防老年痴呆的药物也很多，例如cn201510162432.7公开的一种治疗老年痴呆的中药组合物，又如cn201310299893.x一种预防老年痴呆的营养麦片及其制备方法、cn201210586523.x一种预防老年痴呆症的银杏叶保健品及其制备方法等等，但是现有的这些组合物或者保健品，效果不理想，究其原因可能是没有从老年痴呆病的发病机理上去解决根本。
技术实现要素：
本发明要提供一种改善睡眠的保健品组合物，通过改善睡眠实现对老年痴呆的早期预防。
从β淀粉样蛋白（aβ）学说出发，发现改善睡眠或增加深睡眠（rem）时间可以提高aβ清除率；
从tau蛋白过度磷酸化学说，发现ad患者睡眠出现障碍时，许多睡眠调节区域（例如蓝斑，中缝核，结节乳头核，臂旁核和基底前脑）中均出现异常tau蛋白磷酸化，揭示了睡眠障碍与tau蛋白磷酸化密切相关，也即与老年痴呆有关。
推测通过改善睡眠健康可早期干预或减轻ad发病的有效手段。
本发明采用如下的技术方案：
一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物25-40份、白果提取物22-45份、太子参提取物3-15份、五味子提取物5-15份、黄精提取物5-15份、甘露寡糖3-10份、b61-5份。
优选，一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物30份、白果提取物30份、太子参提取物10份、五味子提取物10份、黄精提取物10份、甘露寡糖8份、b62份。
优选，所述白果提取物的制备方法如下：a.取含水量在15%以下的干燥白果仁，粉碎，用乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，回收提取溶剂，得白果浸膏；b.将白果浸膏混悬于水中，分别用依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，分别合并各部分萃取液，减压回收溶剂，得各部位白果浸膏；c.取乙酸乙酯部位白果浸膏，采用高效逆流色谱进行分离纯化，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到白果提取物。
优选，步骤c中，溶剂体系为氯仿-甲醇-水=4:3:2(v:v:v)或正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=4:5:3:5(v:v:v:v)。
优选，所述核桃提取物的制备方法如下：a.将核桃仁干燥，充分粉碎，再取核桃仁粉末，采用冷浸法提取3次，提取时间分别为48h、48h、24h，合并提取液，浓缩，得到核桃浸膏；b.将核桃浸膏混悬于水中，用等体积的石油醚萃取3次，取石油醚层，减压浓缩，得到石油醚相浸膏；c.水层再用等体积的乙酸乙醋萃取3次，取乙酸乙酯层，减压浓缩，得到乙酸乙酷相浸膏；d.石油醚部位浸膏和乙酸乙酷相浸膏合并，采用高效逆流色谱进行分离纯化，溶剂体系为正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=1:10:1:10(v:v:v:v)，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到核桃混合提取物。
优选，冷浸法的提取溶剂为甲醇，核桃仁粉末与甲醇的混合比为1:4。
优选，所述甘露寡糖为从瓜儿豆胶中提取的甘露寡糖。
通过实施上述技术方案，本发明的技术效果如下：该保健品组合物可有效的改善睡眠、改善老年痴呆病情，预防老年痴呆的发生。该配方以天然植物原料，白果提取物和核桃提取物采用上述技术进行提取，有效保持了产品中有效物质的活性。
具体实施方式
通过以下实例对本发明做进一步具体说明，进一步描述本发明的各个方面，但应该理解，以下实例并不用于限制本发明的范围。
实施例1：
一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物40份、白果提取物35份、太子参提取物3份、五味子提取物15份、黄精提取物12份、甘露寡糖3份、b65份。
实施例2：
一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物30份、白果提取物30份、太子参提取物10份、五味子提取物10份、黄精提取物10份、甘露寡糖8份、b62份。
所述白果提取物的制备方法如下：a.取含水量在15%以下的干燥白果仁，粉碎，用乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，回收提取溶剂，得白果浸膏；b.将白果浸膏混悬于水中，分别用依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，分别合并各部分萃取液，减压回收溶剂，得各部位白果浸膏；c.取乙酸乙酯部位白果浸膏，采用高效逆流色谱进行分离纯化，溶剂体系为氯仿-甲醇-水=4:3:2(v:v:v)或正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=4:5:3:5(v:v:v:v)，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到白果提取物。
实施例3：
一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物25份、白果提取物45份、太子参提取物13份、五味子提取物5份、黄精提取物15份、甘露寡糖8份、b61份，甘露寡糖为从瓜儿豆胶中提取的甘露寡糖.
所述核桃提取物的制备方法如下：a.将核桃仁干燥，充分粉碎，再取核桃仁粉末，采用甲醇冷浸法提取3次，甲醇，核桃仁粉末与甲醇的混合比为1:4，提取时间分别为48h、48h、24h，合并提取液，浓缩，得到核桃浸膏；b.将核桃浸膏混悬于水中，用等体积的石油醚萃取3次，取石油醚层，减压浓缩，得到石油醚相浸膏；c.水层再用等体积的乙酸乙醋萃取3次，取乙酸乙酯层，减压浓缩，得到乙酸乙酷相浸膏；d.石油醚部位浸膏和乙酸乙酷相浸膏合并，采用高效逆流色谱进行分离纯化，溶剂体系为正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=1:10:1:10(v:v:v:v)，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到核桃混合提取物。
实施例4：
一种改善睡眠的保健品组合物，由如下重量份的组分组成：核桃提取物30份、白果提取物22份、太子参提取物15份、五味子提取物5份、黄精提取物6份、甘露寡糖10份、b64份，甘露寡糖为从瓜儿豆胶中提取的甘露寡糖.
所述白果提取物的制备方法如下：a.取含水量在15%以下的干燥白果仁，粉碎，用乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，回收提取溶剂，得白果浸膏；b.将白果浸膏混悬于水中，分别用依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取3次，分别合并各部分萃取液，减压回收溶剂，得各部位白果浸膏；c.取乙酸乙酯部位白果浸膏，采用高效逆流色谱进行分离纯化，溶剂体系为氯仿-甲醇-水=4:3:2(v:v:v)或正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=4:5:3:5(v:v:v:v)，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到白果提取物。
所述核桃提取物的制备方法如下：a.将核桃仁干燥，充分粉碎，再取核桃仁粉末，采用甲醇冷浸法提取3次，甲醇，核桃仁粉末与甲醇的混合比为1:4，提取时间分别为48h、48h、24h，合并提取液，浓缩，得到核桃浸膏；b.将核桃浸膏混悬于水中，用等体积的石油醚萃取3次，取石油醚层，减压浓缩，得到石油醚相浸膏；c.水层再用等体积的乙酸乙醋萃取3次，取乙酸乙酯层，减压浓缩，得到乙酸乙酷相浸膏；d.石油醚部位浸膏和乙酸乙酷相浸膏合并，采用高效逆流色谱进行分离纯化，溶剂体系为正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水=1:10:1:10(v:v:v:v)，上相为固定相，下相为流动相，进行分离得到核桃混合提取物。
对实施例4所得到的组合物进行改善睡眠、改善记忆试验测试
改善睡眠实验
1试验例1：改善睡眠功能动物试验
2实验目的：通过实验验证产品是否具有改善睡眠的功能。依据卫生部《保健品检验与评价技术规范》中改善睡眠检测方法进行。
3实验材料：
3.1样品：实施例4，人体口服推荐量为每日2次，每次0.2g。成人体重按照60kg，折合小鼠剂量约0.6mg/次。
3.2实验动物：spf级icr小鼠，240只，体重（20±2）g。
3.3主要试剂：戊巴比妥纳、巴比妥钠。
3.4实验环境：清洁级试验动物环境设施，饲养温度20℃-22℃，相对湿度55%-65%。
4实验方法与结果
4.1样品配置和剂量选择：取实施例4适量，加蒸馏水使溶解，配置成剂量分别为低剂量300mg/kg.bw、中剂量600mg/kg.bw、高剂量900mg/kg.bw（分别相当于人体推荐摄入量的10倍、20倍、30倍）的受试样品。灌胃容量为0.2ml/20g.bw
4.2直接睡眠试验
取小鼠48只，随机分为四组，分别为高、中、低剂量受试组和阴性对照组，受试组分别对应剂量的受试溶液，阴性对照组给予同等容积的蒸馏水，每日经口灌胃给予受试物1次，连续给予30天，末次给予受试物后，以翻正反射消失时间记为睡眠潜伏时间，以翻正反射消失的持续时间记为睡眠时间，观察在1个小时内各剂量组及阴性对照组小鼠是否出现睡眠现象，记录阴性对照组与各受试组入睡小鼠数量及睡眠时间。
结果分析：由上表可知阴性对照组及各受试组，试验过程中均未发生直接睡眠现象。表明受试样品对小鼠无直接睡眠作用。
4.3戊巴比妥钠延长小鼠睡眠时间试验
实验动物的分组及给药同4.2，动物末次给受试溶液予及蒸馏水后，给各组动物腹腔射戊巴比妥钠，戊巴比妥钠剂量为45mg/kgbw，注射量为0.2ml/20gbw，按上述实验方法，观察受试能否延长戊巴比妥钠睡眠时间。
结果分析：由上表可知中剂量受试组和高剂量受试组分别与阴性对照组对比，两个受试组的睡眠时间均延长有显著性差异。表明受试样品能够延长戊巴比妥钠的睡眠时间。
4.4戊巴比妥钠阂下剂量催眠试验
小鼠的分组方式和给药方式同4.1，正式试验前先进行预试验，确定戊巴比妥钠最大阈下催眠剂量为26mg/kgbw，即85%小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥钠最大阈下剂量。动物末次给予受试物后，各组动物腹腔注射0.2ml/20g的戊巴比妥钠最大阈下催眠剂量，记录30分钟内入睡(翻正反射消失达1分钟以上者)动物数。
结果分析：由上表可知高剂量组与阴性对照组相比，睡眠发生率提高（p<0.05）。
4.5巴比妥钠睡眠潜伏期试验
实验动物的分组及给药同4.1，做正式试验前先进行预试验，确定动物100%
入睡，但又不使睡眠时间过长的巴比妥钠的剂量(260mg/kgbw，以此剂量正式试验。动物末次给受试溶液予及蒸馏水10分钟后，给各组动物腹腔注射0.2ml/20g的巴比妥钠，按上述实验方法，观察受试物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。
结果分析：睡眠潜伏期有组间差异（p<0.05）。与阴性对照组相比，高剂量组小鼠睡眠潜伏期明显缩短（p<0.05），中、低剂量组小鼠睡眠潜伏期无显著性差异。
4.6体重试验
实验动物的分组同4.2，给药前称量小鼠体重，按4.2项下方法给药30天，给药结束以后称量各小鼠的体重，小鼠体重在各剂量组与阴性对照组间进行比较。
结果分析：给药前小鼠重量无明显差异，给药后各剂量组小鼠体重与阴性对照组间进行比较亦无显著性差异，表明受试样品对小鼠的体重无影响。
改善记忆小鼠实验
选用体重18-22g昆明种小鼠，在恒温（21-23℃），恒湿（45-65%），各12小时明暗周期的饲养室，同性别5只小鼠同笼饲养的条件下进行实验。将用颗粒饲料喂养，自由饮水。
1试验例1：改善记忆功能动物试验
2实验目的：通过实验验证产品是否具有改善睡眠的功能。依据卫生部《保健品检验与评价技术规范》中改善睡眠检测方法进行。
3实验材料：
3.1样品：人体口服推荐量为每日2次，每次2g。成人体重按照60kg，折合剂量约6mg/次。
3.2实验动物：健康昆明种正常小鼠20只，东东莨菪碱所致记忆获得障碍模型小鼠(简称：“ad小鼠”)80只，体重（20±2）g。
3.3主要试剂：吡拉西坦
3.4实验环境：清洁级试验动物环境设施，饲养温度20℃-22℃，相对湿度55%-65%。
4实验方法与结果
4.1样品配置和剂量选择：取实施例组合物，加蒸馏水使溶解，配置成剂量分别为低剂量300mg/kg.bw、中剂量600mg/kg.bw、高剂量900mg/kg.bw（分别相当于人体推荐摄入量的10倍、20倍、30倍）的受试样品。灌胃容量为0.2ml/20g.bw
跳台法
各组小鼠分别放置在跳台仪上，电压维持在36v，训练时平衡操作，先适应环境3分钟，后通电，小鼠受电击后，多数跳上跳台，逃避电击。跳下的视为错误反应，训练5分钟，记录5分钟内错误次数。24小时后重新测试，记录小鼠第一次跳下时间（潜伏期），记录5分钟内跳下次数（即错误次数），并作为记忆指标。
水迷宫法
将小鼠y型水迷路箱中水温维持在25-27℃，水深约10厘米。将各组小鼠分别分组放入水迷路中进行训练，训练时将小鼠从长臂端尾对y型叉口轻轻放入水面以其在15秒内抵达平台为正确反应，小鼠抵达平台后休息15秒后再重复训练，连续训练3次。记录小鼠从入水到抵达平台游出时间及正确反应次数。24小时候测试其记忆保持情况，48小时后测试记忆巩固情况。
通过小鼠跳台、水迷宫实验观察，本发明固体饮料长期喂养小鼠，可明显改善ad小鼠的症状，本发明组合物具有保护、巩固和再现记忆的功能。