含有活性物质的颗粒、其制备方法及其在人类食品或动物饲料中的用途与流程

本发明涉及含有活性物质的颗粒、其制备方法及其在人类食品或动物饲料中的用途。特别地，本发明涉及含有丁酸钠的颗粒。

背景技术：

1、衍生自丁酸的化合物具有许多有利的生物效应，特别是对消化系统，通过刺激肠壁的生长和肠道菌群微生物的发展。特别地，它们选择性地对消化系统的某些微生物菌株具有抗菌作用。例如，它们限制以下细菌的发展：丙酮丁醇梭菌(clostridiumacetobutylicum)、大肠杆菌(escherichia coli)、乳脂链球菌(streptococcuscremoris)、乳酸乳球菌(lactococcus lactis)和乳脂乳球菌(lactococcus cremoris)以及沙门氏菌(salmonella)菌株，而乳杆菌(lactobacillus)和牛链球菌(streptococcusbovis)菌株受这些影响较小。

2、然而，像丁酸一样，这些衍生的化合物具有强烈的腐臭的奶油气味，这使其生产和储存变得复杂。

3、在这些衍生自丁酸的化合物中，丁酸钠具有作为固态形式的优点，并且在高达250℃以上的温度下是稳定的。然而，丁酸钠对酸性环境敏感，如在胃中发现的酸性环境，在胃中它水解形成丁酸，而丁酸是易挥发性的或液体形式的，促进其在胃中的吸收。因此，丁酸钠微粒的直接口服吸收主要导致在胃中的溶解和吸收，这限制了丁酸钠被肠道摄入。

4、肠道由小肠和结束于结肠的大肠构成。在这些部分的每一个中，环境都在演变，并且特别地由于ph和酶的存在而不同。对丁酸钠微粒的保护措施应该使其能够沿着肠道溶解，而不仅仅是在小肠水平的生物利用度。特别地，需要一种保护措施，使丁酸钠微粒能够在大肠中，特别是在结肠中肠溶释放。

5、专利ep 2 352 386描述了一种在脂肪物质基质中制备含有丁酸钠微粒的颗粒的方法，其中将硫酸钙掺入基质中以提高颗粒的胃耐受性。

6、专利ep 2 727 472教导了一种通过挤出在脂肪物质中制备丁酸盐微粒的方法，该方法包括用胃保护层包衣。

7、pct申请wo 2018/033935描述了通过连续喷雾以获得穿过反刍动物胃屏障的丁酸钠、脂肪酸和矿物质的多层颗粒的方法。

8、需要保护丁酸钠微粒免受胃的酸性环境的影响，以便它们穿过胃屏障，同时保持它们沿肠道的生物利用度。

9、此外，本发明的目的之一是提供包含被保护在脂肪物质基质中的丁酸钠微粒的颗粒，所述颗粒的特征在于具有胃耐受性，从而在胃中提供保护，并允许在肠道中缓释。

10、本发明的另一个目的是提供一种包含丁酸钠微粒的颗粒群，该颗粒群为稳定的粉末形式，易于处理并适于所述颗粒的预期应用。

11、本发明的另一个目的是提供一种制备包含丁酸钠微粒的颗粒的方法，所述微粒具有胃耐受性和适当的肠道释放特性。

12、本发明的另一个目的在于提供包含这种颗粒的动物或人类食物组合物。

技术实现思路

1、本发明涉及一种颗粒，其包含：

2、-丁酸钠微粒，

3、-脂肪物质基质，其包含包封所述丁酸钠微粒的脂肪酸，

4、所述颗粒在体外胃和肠道消化模拟检测后保持其形态，

5、所述颗粒的特征在于对胃中的丁酸钠微粒提供保护的胃耐受性以及丁酸钠微粒在肠道中的缓释。

6、本发明人已经令人惊讶和出人意料地证明了在特定制备条件下获得的包含包封在含有脂肪酸的脂肪物质基质中的丁酸钠微粒的颗粒在胃和肠道消化介质中保持了其形态。在模拟胃、小肠和大肠环境的体外检测中进行消化后，这导致基质的结构抗性，这种结构抗性允许丁酸钠微粒在胃中的胃耐受性和丁酸钠微粒沿肠道的缓释。

7、与现有技术的颗粒相比，胃耐受性和缓释得到了改善。因此，由adisseo销售的编号为erp80的对应于市售产品precision的产品的特征在于仅在胃模拟步骤中丁酸钠的释放为85％，由novation销售的商品名为butirex c4的另一种包封的丁酸盐颗粒的特征在于丁酸盐在胃中完全释放。

8、“胃消化”应理解为胃酸和胃液对胃中摄入产品的降解。

9、胃消化可以在体外由具有接近胃液的成分的溶液来模拟。

10、胃分泌的胃液(gastric fluid)(或胃汁(gastric juice))含有如盐酸的物质和一些酶，如能裂解蛋白质的胃蛋白酶。

11、一般来说，可以用包含维持在1-4的酸性ph的水和蛋白水解酶(例如胃蛋白酶型)的溶液来模拟胃的条件，相对于溶液的总重量，所述酶以0.025-2.5重量％的含量存在。

12、胃蛋白酶通过水解氨基酸肽键来降解食物团蛋白。

13、所用的体外胃消化模拟检测是根据boisen方法(boisen等人,animal feedscience technology 68(1997),277-286)改进的。该检测包括在模拟胃环境的39℃下，在胃蛋白酶(例如25mg)存在下，将一定量的颗粒(例如1g)在ph＝2的溶液中孵育2小时。

14、“肠道消化”应理解为小肠和大肠中的肠道消化。

15、“小肠中的肠道消化”应理解为摄入的产品在小肠环境中的降解。

16、通常，小肠中的肠道消化在体外由溶液模拟，该溶液具有接近小肠中存在的液体的组成，特别地该溶液包含胰酶。

17、胰酶是一种衍生自胰液的酶。

18、所用的模拟小肠中肠道消化的体外检测由boisen方法改进。该检测包括在模拟小肠的肠道环境的39℃下，在胰酶(例如100mg)存在下，将一定量的颗粒(例如1g)在ph＝6.8的溶液中孵育4小时。

19、“大肠中的肠道消化”应理解为摄入的产品在大肠的肠道环境中的降解。

20、大肠中的肠道消化在体外由溶液模拟，该溶液具有接近大肠中存在的液体的组成，特别地该溶液包含脂肪酶。脂肪酶是由胰腺分泌的消化酶。

21、所用的模拟大肠中肠道消化的体外检测由boisen方法改进。该检测包括在模拟大肠的肠道环境的39℃下，在脂肪酶(例如100mg)存在下，将一定量的颗粒(例如1g)在ph＝7的溶液中孵育18小时。

22、“颗粒的形态”应该理解为颗粒的外部形状。

23、发明人惊奇地观察到，在根据boisen方法改进的消化检测后，本发明的颗粒保持了它们的形态。

24、颗粒形态的保持表明颗粒的脂肪物质基质的结构在模拟胃和肠道消化的三个检测中得以保留。

25、“胃耐受性”应理解为对颗粒在胃环境中降解的耐受性。这种“胃耐受性”通常由模拟胃通道后(例如在胃液介质中两小时后)颗粒中丁酸钠的残留量来确定。

26、“缓释”应理解为丁酸钠沿消化道从其包封的脂肪物质基质中逐渐释放，通常是通过消化酶、胆盐或微生物对包封的脂肪物质基质的消化或溶解。

27、这种“缓释”通常由模拟肠通道后从颗粒中释放的丁酸钠的量决定，例如在模拟小肠的液体中释放4小时和在模拟大肠的液体中释放18小时。

28、颗粒的形态分析可以通过使用光学或电子显微镜，优选使用扫描电子显微镜进行观察来进行。

29、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其包含：

30、-丁酸钠微粒，

31、-脂肪物质基质，其包含包封所述丁酸钠微粒的脂肪酸，

32、所述颗粒在体外胃和肠道消化模拟检测后保持其形态，

33、所述颗粒的特征在于对胃中的丁酸钠微粒提供保护的胃抵抗力以及丁酸钠微粒在肠道中的缓释，

34、并且其中丁酸水平低于丁酸钠总量的5％，特别是低于2％，特别是低于1％，

35、特别是低于0.5％，优选低于0.1％。

36、颗粒中可能存在的丁酸来自丁酸钠的水解。

37、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于50％。

38、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于65％。

39、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于70％。

40、“高于或等于50％”还应该理解为以下范围：50％至55％；55％至60％，60％至65％；65％至70％；70％至75％；75％至80％；80％至85％；85％至90％，90％至95％和95％至100％。

41、“高于或等于65％”还应该理解为以下范围：60％至65％；65％至70％；70％至75％；75％至80％；80％至85％；85％至90％，90％至95％和95％至100％。

42、“高于或等于70％”还应该理解为以下范围：70％至75％；75％至80％；80％至85％；85％至90％，90％至95％和95％至100％。

43、“trc1胃保护率”应理解为根据boisen方法在合适的胃环境中进行上述体外孵育检测后，被保护免受胃消化的丁酸钠的相对量。它相当于在胃消化过程中受到保护并可在肠道中释放的丁酸钠的百分比。

44、在胃环境中进行上述体外孵育检测后，根据以下公式计算丁酸钠的trc1胃保护率：

45、

46、其中qt代表丁酸钠的初始总量，qd代表胃消化过程中丁酸钠的溶解量。

47、trc1胃保护率由保留在颗粒中的丁酸钠的量与颗粒中丁酸钠的初始总量之间的比率来定义。

48、通过从丁酸钠的初始总量qt中减去在胃环境中进行上述体外孵育检测后溶解在溶液qd中的丁酸钠的量来评估保留的丁酸盐的量。

49、丁酸钠在溶液中的溶解量通过本领域技术人员已知的定量分析技术获得，如gc-ms或比色测定，例如使用结晶紫。

50、作为比较，现有技术的产品，如市场上可获得的precision，导致测得15％的胃保护率。ep 2 352 386中公开的产品报道了61％的胃保护作用。

51、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种如前定义的颗粒，其特征在于丁酸钠微粒在肠道的整个长度上缓释，

52、丁酸钠在小肠中的trc2肠溶释放率(enteric release rate)高于或等于25％，

53、丁酸钠在大肠中的trc3肠溶释放率高于或等于50％。

54、“高于或等于25％”还应该理解为以下范围：25％至30％；30％至35％；35％至40％；40％至45％；45％至50％；50％至55％；55％至60％，60％至65％；65％至70％；70％至75％；75％至80％；80％至85％；85％至90％，90％至95％和95％至100％。

55、所述trc2和trc3肠溶释放率在体外肠道消化检测后进行分析，所述体外肠道消化检测根据模拟上述肠道环境的boisen方法改进。

56、“trc2释放率”应理解为在小肠的肠道环境中进行上述体外孵育检测后，释放并溶解在溶液中的丁酸钠的相对量，所述体外孵育检测根据boisen方法改进。该trc2率表征了小肠中肠道消化期间丁酸钠的释放和可用量。

57、在小肠的肠道环境中进行上述体外孵育检测后，根据以下公式计算丁酸钠的trc2释放率：

58、

59、其中qt代表丁酸钠的初始总量，qd代表小肠中的肠道消化过程中丁酸钠的溶解量。

60、它由释放并溶解在颗粒溶液中的丁酸钠的量与颗粒的丁酸钠的初始总量之间的比率来定义。

61、作为比较，现有技术产品precision允许87％的trc2肠溶释放。

62、“trc3释放率”应理解为在大肠的肠道环境中进行上述体外孵育检测后，释放并溶解在溶液中的丁酸钠的相对量，所述体外孵育检测根据boisen方法改进。该trc3水平表征了大肠中肠道消化期间丁酸钠的释放和可用量。

63、在大肠的肠道环境中进行上述体外孵育检测后计算丁酸钠的trc3释放率。它由释放并溶解在颗粒溶液中的丁酸钠的量与颗粒的丁酸钠的初始总量之间的比率来定义。

64、溶解在溶液中的丁酸钠的量通过本领域技术人员已知的定量分析技术获得，如gc-ms或比色测定。

65、缓释可以通过测定trc2和trc3肠溶释放率来表征。

66、trc2和trc3率使得丁酸钠微粒与现有技术产品的释放能力能够进行比较。

67、trc2率高于25％表明丁酸钠初始总量的25％从颗粒中释放到小肠的肠道环境中。

68、trc3率高于50％表明丁酸钠初始总量的50％从颗粒中释放到大肠的肠道环境中。

69、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠在大肠中的trc3释放率高于或等于60％。

70、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠在大肠中的trc3释放率高于或等于70％。

71、作为比较，现有技术产品precision允许79％的trc3肠溶释放。

72、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于50％，特别是65％，优选70％，

73、和/或特征在于丁酸钠微粒在肠道的整个长度上缓释，

74、丁酸钠在小肠中的trc2肠溶释放率高于或等于25％，

75、丁酸钠在大肠中的trc3肠溶释放率分别高于或等于50％，特别是高于或等于65％，优选高于或等于70％。

76、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其包含：

77、-丁酸钠微粒，

78、-脂肪物质基质，其包含包封所述丁酸钠微粒的脂肪酸，

79、所述颗粒在体外胃和肠道消化模拟检测后保持其形态，

80、所述颗粒的特征在于对胃中的丁酸钠微粒提供保护的胃耐受性以及丁酸钠微粒在肠道中的缓释，和

81、其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于50％，特别是65％，优选70％，trc1胃保护率是在胃环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后保护免受胃消化的丁酸钠的相对量，

82、和/或

83、特征在于丁酸钠微粒在肠道的整个长度上缓释，

84、其中

85、-丁酸钠在小肠中的trc2肠溶释放率高于或等于25％，trc2释放率是在小肠的肠道环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后在溶液中释放和溶解的丁酸钠的相对量，

86、-丁酸钠在大肠中的trc3肠溶释放率分别高于或等于50％，特别是高于或等于65％，优选高于或等于70％，“trc3释放率”是在大肠的肠道环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后在溶液中释放和溶解的丁酸钠的相对量。

87、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其包含：

88、-丁酸钠微粒，

89、-脂肪物质基质，其包含包封所述丁酸钠微粒的脂肪酸，

90、所述颗粒在体外胃和肠道消化模拟检测后保持其形态，

91、所述颗粒的特征在于对胃中的丁酸钠微粒提供保护的胃耐受性以及丁酸钠微粒在肠道中的缓释，和

92、其中丁酸钠的胃保护率(trc1)高于或等于50％，特别是65％，优选70％，trc1胃保护率是在胃环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后保护免受胃消化的丁酸钠的相对量和/或

93、特征在于在肠道的整个长度上缓释丁酸钠微粒，其中：

94、-丁酸钠在小肠中的trc2肠溶释放率高于或等于25％，trc2释放率是在小肠的肠道环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后在溶液中释放和溶解的丁酸钠的相对量，

95、-丁酸钠在大肠中的trc3肠溶释放率分别高于或等于50％，特别是高于或等于65％，优选高于或等于70％，“trc3释放率”是在大肠的肠道环境中在根据boisen方法改进的体外孵育检测后在溶液中释放和溶解的丁酸钠的相对量，和

96、其中丁酸水平低于丁酸钠总量的5％，特别是低于2％，特别是低于1％，特别是低于0.5％，优选低于0.1％。

97、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述脂肪物质包含长链脂肪酸，该长链脂肪酸含有多于12个碳原子，特别是12至22个碳原子，优选含有12、14、16、18、20和22个碳原子，更优选16和18个碳原子。

98、“c16”应理解为含有16个碳原子链的脂肪酸。

99、类似地，“c18”应理解为含有18个碳原子链的脂肪酸。

100、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述脂肪物质包含含有16和18个碳原子的长链脂肪酸，特别是含量高于或等于脂肪物质总重量的70％。

101、“高于或等于70％”还应该理解为以下范围：70％至75％；75％至80％；80％至85％；85％至90％，90％至95％和95％至100％。

102、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中脂肪酸的c16/c18重量比为0.7至1.7。

103、“0.7至1.7”还应该理解为以下范围：0.7至0.8；0.8至0.9；0.9至1.0；1.0至1.1；1.1至1.2；1.2至1.3；1.3至1.4；1.4至1.5；1.5至1.6；1.6至1.7。

104、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其中脂肪物质包含：

105、-40％至65％的c16脂肪酸，

106、-和30％至60％的c18脂肪酸，

107、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

108、“40％至65％”还应该理解为以下范围：40％至45％；45％至50％；50％至55％；55％至60％和60％至65％。

109、“30％至60％”还应该理解为以下范围：30％至35％；35至40％；40％至45％；45％至50％；50％至55％和55％至60％。

110、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其中脂肪酸的c16:c18重量比为1.0至1.7；特别是1.1或1.6或1.7。

111、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其中脂肪物质包含：

112、-50％至60％的c16脂肪酸，

113、-和30％至45％的c18脂肪酸，

114、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

115、优选地，颗粒的脂肪物质包含57％的c16脂肪酸和36％的c18脂肪酸。

116、优选地，颗粒的脂肪物质包含59％的c16脂肪酸和35％的c18脂肪酸。

117、优选地，颗粒的脂肪物质包含55％的c16脂肪酸和41％的c18脂肪酸。

118、根据一个有利的实施方案，本发明涉及本发明的颗粒，其中脂肪酸的c16:c18重量比为0.7至1.0；特别是0.8或0.9。

119、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种颗粒，其中脂肪物质包含：

120、-40％至50％的c16脂肪酸，

121、-和50％至60％的c18脂肪酸，

122、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

123、优选地，颗粒的脂肪物质包含44％的c16脂肪酸和54％的c18脂肪酸。

124、优选地，颗粒的脂肪物质包含46％的c16脂肪酸和52％的c18脂肪酸。

125、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述脂肪物质包含含有多于12个碳原子，特别是12至22个碳原子的长链脂肪酸，特别是含有16和18个碳原子的长链脂肪酸，特别地所述c16和c18脂肪酸的含量高于或等于脂肪物质总重量的70％，特别地脂肪酸的c16:c18重量比是0.7至1.7。

126、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中形态是球形的。

127、“球形形态”在本发明的上下文中应该理解为纵横比接近1的规则形态。

128、“纵横比”在本发明的上下文中应该理解为颗粒的最大维度轴(所谓主轴)的尺寸与最小维度轴(所谓副轴)的尺寸之间的比率。主轴对副轴的比率低于1.1的微粒被认为是球形的。

129、该分析可以通过形状识别型工具、通过图像分析来进行，例如使用来自microvision instruments的版本6.0.2的ellix软件。它能够测量粒度、圆度和定位，并可用于表征为球形。该操作软件连接至用于图像捕获的照相机。

130、颗粒的球形赋予了粉末压实性能，使得储存和运输更容易。

131、颗粒的球形也使得颗粒与外界的交换表面最小化，从而限制了降解。

132、特别有利的是，本发明颗粒的球形形态允许比相同体积的细长或卵形形态的颗粒更低的交换表面。因此，通过限制交换表面，本发明的球形颗粒使得胃和肠的胃液或肠液的降解最小化，并保持其结构完整性，允许沿肠道缓释。

133、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中基质不包含任何矿物质。从成本角度来看，基质中没有矿物质是有利的。

134、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中基质包含一种或多种矿物质。

135、“矿物质”应该理解为无机物质。

136、矿物质可能有多种功能。它们可以在工艺中用作缓冲剂。它们也可以被掺入以产生或改善颗粒的性质。

137、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中基质包含占颗粒总重量的2％至10％的矿物质百分比。

138、“2％至10％”还应该理解为以下范围：2％至3％；3％至4％；4％至5％；5％至6％；6％至7％；7％至8％，8％至9％和9至10％。

139、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述矿物质选自碳酸钙、磷酸三钙(tcp)、硫酸钙、硅酸钙、硫酸镁、碳酸镁、磷酸铝、碳酸钴、碳酸锌及其混合物。

140、令人惊讶的是，与专利ep 2 352 386相比，用本发明获得的含有硫酸钙的颗粒表征为71％和73％的胃保护(trc1)，相比之下，产品precision表征为15％的保护。

141、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述矿物质是磷酸三钙(tcp)，特别是含量为颗粒总重量的2％至10％。

142、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，所述颗粒包含或不包含硫酸钙，特别是所述颗粒包含硫酸钙。

143、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述矿物质是磷酸钙，特别是含量为颗粒总重量的2％至10％。

144、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中基质包含一种或多种矿物质，特别是占颗粒总重量的2％至10％的矿物质百分比，优选地，所述矿物质选自碳酸钙、磷酸三钙、硫酸钙、硅酸钙、硫酸镁、碳酸镁、磷酸铝、碳酸钴、碳酸锌及其混合物，特别是磷酸三钙和硫酸钙。

145、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含：

146、-按重量计40％至80％的脂肪物质，

147、-和按重量计20％至60％的丁酸钠。

148、“40％至80％”还应该理解为以下范围：40％至50％；50％至60％；60％至70％；70％至80％。

149、“20％至60％”还应该理解为以下范围：20％至30％；30％至40％；40％至50％；50％至60％。

150、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含：

151、-按重量计50％至70％的脂肪物质，

152、-和按重量计30％至50％的丁酸钠。

153、“30％至70％”还应该理解为以下范围：30％至40％；40％至50％；50％至60％；60％至70％。

154、“30％至50％”还应该理解为以下范围：30％至35％；35％至40％；40％至45％；45％至50％。

155、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含80重量％的脂肪物质和20重量％的丁酸钠。

156、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含70重量％的脂肪物质、10重量％的矿物质和20重量％的丁酸钠。

157、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含70重量％的脂肪物质和30重量％的丁酸钠。

158、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含60重量％的脂肪物质、10重量％的矿物质和30重量％的丁酸钠。

159、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含50重量％的脂肪物质和50重量％的丁酸钠。

160、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中脂肪物质选自由氢化棕榈油、氢化葵花油、氢化菜籽油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、棕榈硬脂、硬脂酸或其混合物组成的组。

161、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中脂肪物质是氢化棕榈油。

162、氢化棕榈油可以商业上获得，例如由mosselman s.a.(比利时)或adm-sio(法国)提供。

163、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒包含：

164、-按重量计40％至80％的脂肪物质，优选50％至70％，

165、-和按重量计20％至60％的丁酸钠，优选30％至50％，

166、并且其中脂肪物质特别地选自由氢化棕榈油、氢化葵花油、氢化菜籽油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈、棕榈硬脂、硬脂酸或其混合物组成的组。

167、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述基质包含颗粒内部的气泡。

168、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，所述颗粒不含乳化剂。

169、“乳化剂”应理解为能产生稳定和均匀乳液的添加剂。要避免的乳化剂是，例如，聚乙二醇(peg)、聚山梨醇酯(吐温20或80)、向日葵、大豆或油菜籽卵磷脂、脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。

170、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其没有难闻的气味。

171、“难闻的气味”应该理解为向空气中释放有臭味的分子。

172、“没有难闻的气味”应该理解为在颗粒的生产、处理或储存过程中不会给使用者带来不便的低水平释放，特别是丁酸的释放。

173、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中所述颗粒不包含额外的外部保护包衣层。根据本发明的颗粒具有不必掺入胃保护层或防止其被空气降解的保护层的优点。事实上，由于其结构，本发明的颗粒不会释放丁酸，丁酸会产生强烈的腐臭气味，使其处理和储存变得复杂。颗粒的稳定性在安全性方面也有优势。事实上，reach法规(ec号1907/2006)建议工人的接触阈值为36.8mg/m3。关于产品的储存，应注意丁酸的爆炸下限为2体积％，即2,000ppm。根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中游离丁酸的水平低于5％，特别是低于2％，特别是低于1％，特别是低于0.5％，优选低于0.1％。

174、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中游离丁酸的水平是零。

175、“游离丁酸水平”应理解为颗粒中以游离形式存在的丁酸水平。该速率可以通过在有机溶剂(如己烷)中研磨后提取颗粒来确定，其中丁酸是可溶的，并且其中丁酸钠是不溶的。提取到有机溶剂中的丁酸的量可以通过分析技术(如气相色谱)来确定。游离丁酸的水平由从丁酸中提取的该摩尔量与来自颗粒的丁酸钠和丁酸的初始总摩尔量之间的比率来定义。

176、“低于5％”应理解为以下范围：低于5％、4％、3％、2％、1％。

177、“低于0.5％”应理解为以下范围：低于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％。

178、“低于0.1％”应理解为以下范围：低于0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.001％。

179、“零水平”应理解为不能通过气相色谱分析检测的水平。

180、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒，其中酯化程度低于15％，优选低于10％，特别是低于1.0％。

181、“酯化水平”应理解为结合到脂肪酸或脂肪酸甘油三酯的丁酸水平。该水平被定义为结合的丁酸的摩尔量与丁酸盐的总初始摩尔量之间的比率。

182、该水平可以在研磨颗粒和水提取后通过离子色谱法的反滴定来确定。事实上，离子色谱法允许测定丁酸钠和丁酸的总量，而不区分酸形式和碱形式，这是由于在水相中提取。在脂肪酸或脂肪酸甘油三酯的存在下，丁酸钠可以通过酯化作用形成丁酸酯。这些酯在离子色谱中不具有与丁酸钠和丁酸相同的光谱。

183、“低于15％”应理解为以下范围：低于15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％。

184、“低于1.0％”应理解为以下范围：低于0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％。

185、对admix@precision产品的分析表明酯化水平高于16％。通过在碱性介质中进行的相变分析，证实了在admix@precision中存在丁酸酯，该碱性介质能够使与脂肪酸结合的丁酸酯皂化并释放。

186、丁酸的形式(即游离丁酸的形式、丁酸钠的形式或与脂肪酸或脂肪酸甘油三酯结合的酯的形式)是决定其在肠道中的生物利用度的一个因素。

187、本发明还涉及颗粒群，所述颗粒如前定义。

188、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中颗粒的粒度从200μm至1.5mm，优选从400μm至1,000μm，优选从600至800μm变化。根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中平均粒度dv(0.5)是600至800μm，特别是630μm。

189、adimix@precision产品的平均粒度dv(0.5)测量值约是990μm。

190、平均粒度dv(0.5)应理解为平均粒度直径，使得所述群的50％的颗粒的直径大于所述平均直径，并且所述组合物中50％的微粒的直径小于所述平均直径。

191、至于卵形微粒，平均直径考虑了微粒的宽度和长度。

192、平均粒度直径可以通过激光衍射或筛分来测量。

193、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中丁酸钠微粒的平均尺寸从50至1,200μm，特别是从100至800μm，优选从200至300μm变化。

194、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中丁酸钠微粒是致密颗粒的形式。

195、“致密颗粒”应理解为通过使用压实造粒机型设备，例如alexanderwerk wp120，压实丁酸钠细粉末形成的颗粒。

196、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中颗粒的span值低于或等于1.0；特别是低于或等于0.8；优选低于或等于0.5；所述span值根据以下公式计算：

197、

198、其中d(90％)、d(50％)和d(10％)分别代表直径，颗粒群的90％、50％和10％具有小于该值的直径。

199、颗粒群的span值是群体中颗粒尺寸的分散指数。

200、在span值低于0.5的情况下，所述群体被认为是单分散的。

201、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中形成粉末的颗粒群的流动指数为4至7[flodextm指数]，特别是4或5。

202、方法(dow-lepetit)测量粉末的流动性(或流动能力)。将样品置于底部具有不同尺寸(从4至34)的圆形孔的光滑圆筒中。填充过程中孔被密封。一旦引入全部量的粉末，孔就被打开。具有良好流动性的粉末通过小截面孔流动，而具有不良流动性的粉末需要大截面孔以从圆筒中出来。flodextm流动指数等于粉末连续三次下落通过的最小孔的直径，单位为毫米。

203、4至7的流动指数被认为表示优秀的流动。

204、8至12的流动指数被认为表示良好的流动。

205、14至18的流动指数被认为表示平均的流动。

206、20至28的流动指数被认为表示普通的流动。

207、28至34的流动指数被认为表示不良的流动。

208、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中颗粒群的表观密度为0.45至0.65g/cm3。

209、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中颗粒群的堆积密度为0.50至0.71g/cm3。

210、表观密度和堆积密度的测量根据afnor nf v 04-344标准进行。

211、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中24小时后，吸湿值为3％至10％，特别是5％至10％。

212、在密封的干燥器中测量吸湿量，干燥器用饱和nacl溶液将相对湿度保持在75％，并保持在25℃。在预先校准的杯子中称量2g粉末。

213、杯子在这种湿度受控的环境中保持24小时。在5小时内每小时测量一次吸湿量，然后在24小时测量一次。

214、吸湿量以相对于初始湿度的吸湿量％来测量。

215、吸湿量反映了粉末的吸湿性，或粉末吸收水分并随后溶解的能力。通过延伸，这种方法间接表明了粉末化合物的溶解速率。

216、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，

217、·其中颗粒的粒度从200μm至1.5mm，优选从400μm至1,000μm，优选从600至800μm变化，特别是其中丁酸钠微粒的尺寸从50至1,200μm，特别是从200至300μm变化；

218、·其中颗粒的span值低于或等于1；特别是低于或等于0.8；优选低于或等于0.5；所述span值根据以下公式计算：

219、

220、其中d(90％)、d(50％)和d(10％)分别代表直径，颗粒群的90％、50％和10％具有小于该值的直径，

221、·或者其中形成粉末的颗粒群的流动指数为4至7[flodextm指数]，特别是4或5，

222、·或者其中吸湿值为3至10％，特别是5至10％。

223、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中至少90重量％的颗粒具有球形形态。

224、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其为无味的。

225、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的颗粒群，其中所述颗粒不包含额外的外部保护包衣层。根据本发明的颗粒群相对于在空气中降解具有稳定性的优点，无需使用保护层，从而能够在没有气味带来的不便的情况下处理和储存。

226、本发明涉及一种制备颗粒群的方法，所述颗粒包括：

227、-丁酸钠微粒，

228、-脂肪物质基质，其包含包封所述丁酸钠微粒的脂肪酸，

229、所述颗粒在体外胃和肠道消化模拟检测后保持其形态，

230、所述颗粒的特征在于对胃中的丁酸钠微粒提供保护的胃耐受性以及丁酸钠微粒在肠道中的缓释，

231、所述方法包括：

232、-制备固体状态的丁酸钠微粒在熔融状态的所述脂肪物质的液体中的混合物以获得悬浮液的步骤，

233、-由所述悬浮液形成颗粒的步骤，可能随后以微粒在结晶脂肪物质中的分散体的形式固化，

234、其中在前述形成颗粒的步骤之前，由丁酸钠微粒在脂肪物质的熔融液体中的混合物组成的悬浮液的粘度低于8,000mpa.s，优选低于5,000mpa.s，更优选低于2,500mpa.s，特别是10至8,000mpa.s。

235、使用brookfield digital dv-e粘度计如下测量粘度：通过将10ml量的待分析产品引入brookfield digital dv-e粘度计的恒温控制测量室来分析粘度。粘度计在恒温控制测量室中配置有共轴圆筒，使用参考s31旋转轴。粘度测量温度为85℃，由恒温控制的水浴维持。粘度是在轴的转速为10rpm时测定的。

236、发明人已经观察到，在制备该方法的悬浮液的步骤中，在将丁酸钠微粒引入液体脂肪物质的过程中，液体脂肪物质的粘度增加。在低于8,000mpa.s的粘度下，可以获得根据本发明的颗粒，其具有之前在本发明说明书中报道的胃保护和肠溶缓释的性质。

237、“10至8,000mpa.s”还应该理解为以下范围：10至100mpa.s；10至200mpa.s；10至300mpa.s；10至500mpa.s；10至1,000mpa.s；10至1,500mpa.s；10至2,000mpa.s；10至2,500mpa.s；10至3,000mpa.s；10至4,000mpa.s；10至5,000mpa.s；10至6,000mpa.s；10至7,000mpa.s；10至8,000mpa.s。

238、在前述形成颗粒的步骤之前，由丁酸钠微粒在脂肪物质的熔融液体中的混合物构成的悬浮液的粘度可以低于8,000mpa.s、7,000mpa.s、6,000mpa、5,000mpa.s、4,000mpa.s、3,000mpa.s、2,500mpa.s、2,000mpa.s、1,500mpa.s、1,000mpa.s、900mpa.s、800mpa.s、700mpa.s、600mpa.s、500mpa.s、400mpa.s、300mpa.s、250mpa.s、200mpa.s。

239、在本发明方法的优选实施方案中，混合物以上述悬浮液的形式保持短于或等于15分钟的时段，特别是2秒至10分钟的时段。

240、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种方法，其中液态形式的熔融状态的脂肪物质的温度比脂肪物质的熔点高5℃至30℃。

241、“5℃至30℃”还应该理解为以下范围：5℃至10℃、10℃至15℃、15℃至20℃、20℃至25℃、25℃至30℃。

242、根据一个有利的实施方案，本发明涉及一种方法，其中液态形式的熔融状态的脂肪物质的温度为50℃至120℃，特别是65℃至110℃，优选65℃至95℃。

243、“50℃至120℃”还应该理解为以下范围：50℃至60℃、60℃至70℃、70℃至80℃、80℃至90℃、90℃至100℃、100℃至110℃、110℃至120℃。

244、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其包含：

245、-制备丁酸钠微粒粉末在液态形式的熔融状态的脂肪物质中的混合物以获得悬浮液的步骤，

246、-从所述悬浮液形成液滴的步骤，

247、-将上述液滴冷却成颗粒的步骤，使得脂肪物质固化，形成包封所述丁酸钠微粒的基质。

248、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其包含：

249、-制备丁酸钠微粒粉末在液态形式的熔融状态的脂肪物质中的混合物的步骤，通过适当的方式，特别是使用混合器，通过将所述粉末引入液态形式的熔融状态的所述脂肪物质中，以获得悬浮液，

250、-通过喷洒上述悬浮液形成液滴的步骤，

251、-在温度为-20℃至30℃的冷却室中冷却所述液滴的步骤，特别是在空气流下。

252、“-20℃至30℃”还应该理解为以下范围：-20℃至-10℃、-10℃至0℃、0℃至10℃、10℃至20℃和20℃至30℃。

253、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在装置中进行，如静态或动态混合器，特别是混合器、挤出机和没有内部部件的混合器，如超声波混合器。

254、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在静态混合器中进行。

255、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在动态混合器中进行。

256、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在挤出机中进行。

257、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其包含：

258、-制备丁酸钠微粒粉末和粉末形式的脂肪物质的混合物的步骤，随后升高所述混合物的温度以熔化包含丁酸钠微粒的所述脂肪物质，从而获得悬浮液，

259、-形成上述悬浮液的液滴的步骤，

260、-在温度为-20℃至30℃的冷却室中冷却所述液滴的步骤，特别是在空气流下。

261、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在挤出机中进行。

262、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在具有0.5至5升容量的小尺寸恒温控制罐中进行。

263、根据一个有利的实施方案，所述制备混合物的步骤在动态混合器中进行，该动态混合器包括用于预先熔化为液态的脂肪物质进入反应器的入口和用于添加丁酸盐粉末的入口。

264、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其包含：

265、-制备丁酸钠微粒粉末和粉末形式的脂肪物质的混合物的步骤，随后升高所述混合物的温度以熔化包含丁酸钠微粒的所述脂肪物质，从而获得悬浮液，

266、-冷却所述悬浮液以获得微粒在结晶脂肪物质中的分散体的步骤，

267、-从所述分散体形成颗粒的步骤，

268、-冷却所述颗粒的步骤。

269、根据一个有利的实施方案，所述由粉末制备混合物的步骤在挤出机中进行。

270、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，

271、·其包括：

272、-制备丁酸钠微粒粉末在液态形式的熔融状态的脂肪物质中的混合物以获得悬浮液的步骤，

273、-从所述悬浮液形成液滴的步骤，

274、-将所述液滴冷却成颗粒的步骤，使得脂肪物质固化，形成包封所述丁酸钠微粒的基质；

275、·或包括：

276、-制备丁酸钠微粒粉末在液态形式的熔融状态的脂肪物质中的混合物的步骤，通过适当的方式，特别是使用混合器，通过将所述粉末引入液态形式的熔融状态的所述脂肪物质中，以获得悬浮液，

277、-通过喷洒上述悬浮液形成液滴的步骤，

278、-在温度为-20℃至30℃的冷却室中冷却所述液滴的步骤，特别是在空气流下；

279、·或包括：

280、-制备丁酸钠微粒粉末和粉末形式的脂肪物质的混合物的步骤，随后升高所述混合物的温度以熔化包含丁酸钠微粒的所述脂肪物质，从而获得悬浮液，

281、-形成上述悬浮液的液滴的步骤，

282、-在温度为-20℃至30℃的冷却室中冷却所述液滴的步骤，特别是在空气流下；

283、·或包括：

284、-制备丁酸钠微粒粉末和粉末形式的脂肪物质的混合物的步骤，随后升高所述混合物的温度以熔化包含丁酸钠微粒的所述脂肪物质，从而获得悬浮液，

285、-冷却所述悬浮液以获得微粒在结晶脂肪物质中的分散体的步骤，

286、-从所述分散体形成颗粒的步骤。

287、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述脂肪物质包含长链脂肪酸，该长链脂肪酸含有多于12个碳原子，特别是12至22个碳原子。

288、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述脂肪物质包含含有16和18个碳原子的长链脂肪酸，特别地其含量高于或等于总脂肪物质重量的70％。

289、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪酸的c16:c18重量比为0.7至1.7。

290、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述脂肪物质包含含有16和18个碳原子的长链脂肪酸，特别地其含量高于或等于脂肪物质总重量的70％，优选脂肪酸的c16:c18重量比是0.7至1.7。

291、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质包含：

292、-40％至65％的c16脂肪酸，

293、-和30％至60％的c18脂肪酸，

294、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

295、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪酸的c16:c18重量比为1.0至1.7；特别是1.1或1.6或1.7。

296、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质包含：

297、-50％至60％的c16脂肪酸，

298、-和30％至45％的c18脂肪酸，

299、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

300、优选地，如前定义的方法的脂肪物质包含57％的c16脂肪酸和36％的c18脂肪酸。

301、优选地，如前定义的方法的脂肪物质包含59％的c16脂肪酸和35％的c18脂肪酸。

302、优选地，如前定义的方法的脂肪物质包含55％的c16脂肪酸和41％的c18脂肪酸。

303、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪酸的c16:c18重量比为0.7至1.0；特别是0.8或0.9。

304、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质包含：

305、-40％至50％的c16脂肪酸，

306、-和50％至60％的c18脂肪酸，

307、其中c16和c18脂肪酸的百分比总和小于1。

308、优选地，如前定义的方法的脂肪物质包含44％的c16脂肪酸和54％的c18脂肪酸。

309、优选地，如前定义的方法的脂肪物质包含46％的c16脂肪酸和52％的c18脂肪酸。

310、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述脂肪物质包含含有16和18个碳原子的长链脂肪酸，特别地其含量高于或等于脂肪物质总重量的70％，优选脂肪酸的c16:c18重量比是0.7至1.7。

311、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质基质不包含任何矿物质。

312、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质基质不包含任何矿物质，并且其中悬浮液的粘度低于5,000mpa.s，特别是10至5,000mpa.s。

313、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质基质包含至少一种矿物质。

314、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质包含矿物质，并且其中形成的悬浮液的粘度低于8,000mpa.s，特别是10至8,000mpa.s。

315、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质基质包含至少一种矿物质，其量为颗粒总重量的2％至10％。

316、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述矿物质是碳酸钙，特别地其含量为颗粒总重量的2至10％，优选5％或10％。

317、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述矿物质是磷酸三钙(tricalcium phosphate)，特别地其含量为颗粒总重量的2％至10％。

318、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述矿物质是磷酸三钙，含量为5％。

319、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述矿物质是磷酸钙，特别地其含量为颗粒总重量的2至10％。

320、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中硫酸钙的含量为颗粒总重量的2至10％，并且其中脂肪酸的c16:c18重量比为1.0至1.7；特别是1.1或1.6或1.7。

321、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中硫酸钙的含量为颗粒总重量的2％，碳酸钙的含量为颗粒总重量的5％，并且其中脂肪物质基质包含57％的c16脂肪酸和36％的c18脂肪酸。

322、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中脂肪物质基质包含至少一种矿物质，其量为颗粒总重量的2％至10％，所述矿物质特别是磷酸三钙或硫酸钙。

323、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中通过已知的方法(特别是通过添加无机或有机添加剂)来调节粘度。

324、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其中所述方法在不存在乳化剂的情况下实施。

325、“乳化剂”应理解为能产生稳定和均匀乳液的添加剂。要避免的乳化剂是，例如，聚乙二醇(peg)、聚山梨醇酯(吐温20或80)、向日葵、大豆或油菜籽卵磷脂、甘油一酯或甘油二酯。

326、根据一个有利的实施方案，本发明涉及如前定义的方法，其不包含对颗粒进行包衣的附加步骤。

327、本发明还涉及含有丁酸钠微粒的液体脂肪物质的悬浮液，其具有低于8,000mpa.s的粘度。

328、根据一个有利的实施方案，本发明涉及上文所述的悬浮液，其中脂肪物质是氢化棕榈油。

329、本发明还涉及可根据如前定义的方法获得的颗粒群。

330、本发明的另一个目的涉及一种动物或人类食用组合物，其包含如前定义的颗粒或颗粒群。