心血管疾病和血栓形成的治疗与预防的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月11日提交的美国临时专利申请61/658, 208的优先权，该 个专利申请W全文引用的方式并入。
技术领域
[0003] 本文提供了用于治疗和/或预防屯、血管疾病（CVD)的组合物，W及其应用和使用 方法。详细地说，本发明提供了使用抑制肠道中的TMA产生的化合物（如3, 3-二甲基-1-了 醇值MB))或由式I表示或图中所示的其它化合物治疗和/或预防屯、血管疾病。
[0004] 发明背景
[0005] 屯、血管疾病（CVD)是屯、脏和血管疾病的通用术语，包括动脉粥样硬化、冠状动脉 屯、脏病、脑血管疾病、主骼动脉疾病和外周血管疾病。患有CVD的受试者可能发展出许多并 发症，包括（但不限于）屯、肌梗塞、中风、屯、绞痛、短暂性缺血性发作、充血性屯、脏衰竭、主动 脉瘤和死亡。CVD导致美国每两例死亡中的一例，并且是头号致命性疾病。因此，屯、血管疾 病的预防是重大公共卫生重要性的领域。
[0006] 推荐低脂肪膳食和锻炼来预防CVD。另外，医学专业人员可W向据知处于患有CVD 的风险下的那些个体开立许多治疗剂。该些治疗剂包括降低胆固醇和=酸甘油醋的血液 水平的脂质降低剂、使血压正常的试剂、如阿司匹林（aspirin)的试剂，或防止血小板活化 并且减少血管炎症的血小板ADP受体括抗剂（例如，氯化格雷（clopidogrel)和唾氯匹定 (ticlopidine))，W及多效剂，如过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR)激动剂，其具有减 少炎症、促进膜岛素增敏、改善血管功能W及纠正脂质异常的广泛范围的代谢作用。更侵袭 性的疗法（如施用多种药物）或手术干预可W用于处于患有CVD的高风险下的那些个体。 因为CVD疗法可能具有不良副作用，所W需要具有鉴别处于近期经历不良屯、脏事件的风险 下的那些个体、特别是处于高风险下的那些个体的方法。
[0007] 屯、血管疾病的主要风险因子包括年龄、高血压、过早CVD的家族病史、吸烟、高总 胆固醇、低皿L胆固醇、肥胖和糖尿病。CVD的主要风险因子是相加的，并且通常被医师一 起用于风险预测算法中W祀向最有可能受益于CVD治疗的那些个体。CVD的可测试标志包 括：主动脉斑块形成的水平、总血液胆固醇水平、血液=酸甘油醋水平、血液低密度脂蛋白 水平、血液高密度脂蛋白水平、泡沫细胞的形成，W及胆碱相关=甲胺（TMA)和含=甲胺化 合物（如S甲胺N-氧化物（TMA0))的水平。 发明概要
[000引本文提供了用于治疗和/或预防屯、血管疾病（CVD)的组合物，W及其应用和使用 方法。详细地说，本发明提供了使用W下化合物治疗和/或预防屯、血管疾病；抑制肠道中的 TMA产生的化合物，如3,3-二甲基-l-了醇值MB)、N，N-二甲基己醇胺值MEA)、N-甲基己 醇胺（MEA)、己醇胺（EA)、S甲基甲娃烧基己醇和P，P，P-S甲基己醇麟；或由式I表示的其 它化合物。式I如下：
[0009] 式 I ;
[0010]
【主权项】
1. 一种治疗和/或预防心血管疾病和/或血栓形成的方法，其包括： a) 鉴别具有增加的血小板凝集和/或升高的TMAO水平的受试者，以及 b) 向所述受试者施用：i)包含选自由以下组成的群组的化合物的组合物：N，N-二甲基 乙醇胺（DMEA)、N-甲基乙醇胺（MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基 乙醇膦；和/或ii)包含由式I表示的化合物的组合物：
其中n为整数，或n为0,指示012不存在； 其中Y为C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X为0或S并且相应键存在或不存在或为双键， 其中R为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z为C、CH2、CH、0 或S， 其中XR为酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三个式之一：
其中R'为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'为0或S。
2. 如权利要求1所述的方法，其进一步包括将益生元、益生素和/或纤维施用于所述受 试者。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述鉴别包括观察对来自所述显示增加的血小板凝 集的受试者的样品进行的血小板凝集试验的结果。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述鉴别包括观察对来自所述显示升高的TMA或 TMAO水平的受试者的样品或呼出气进行的TMA或TMAO试验的结果。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I具有选自由以下组成的群组的式：
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I具有选自由以下组成的群组的式：
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I具有选自由以下组成的群组的式：
8. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I当施用于受试者时诱导以下一者或多者： 降低的三甲胺水平、降低的TMAO水平、降低的总胆固醇水平、降低的LDL水平、增加的HDL 水平、降低的三酸甘油酯水平、降低的葡萄糖水平和降低的血红蛋白A1C水平。
9. 如权利要求1所述的方法，其中所述二甲基丁醇和/或其衍生物当施用于受试者时 降低心血管疾病和/或血栓形成的风险。
10. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I具有选自由以下组成的群组的式：
11. 如权利要求1所述的方法，其中所述式I具有选自由以下组成的群组的式：
、
12. -种治疗和/或预防心血管疾病和/或血栓形成的方法，其包括向受试者施用：i) 包含选自由以下组成的群组的化合物的组合物：N，N-二甲基乙醇胺（DMEA)、N-甲基乙醇胺 (MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基乙醇膦；和/或ii)包含由式I 表示的化合物的组合物：
其中n为整数，或n为0,指示012不存在； 其中Y为C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X为0或S并且相应键存在或不存在或为双键， 其中R为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z为C、CH2、CH、0 或S， 其中XR为酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三个式之一：
其中R'为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'为0或S。
13. 如权利要求11所述的方法，其中所述受试者已经被确定为具有增加的血小板凝 集。
14. 如权利要求11所述的方法，其中所述受试者已经被确定为具有升高的TMAO水平或 升高的TMA水平，如通过呼吸测试所指示。
15. 如权利要求13所述的方法，其中所述施用是以使得所述心血管疾病和/或所述血 栓形成的至少一个症状减轻或消除为条件。
16. 如权利要求11所述的方法，其进一步包括将益生素、益生元和/或纤维施用于所述 受试者。
17. 如权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含二甲基丁醇。
18. 如权利要求11所述的方法，其中所述组合物与一种或多种为心血管疾病提供治疗 的试剂共同施用。
19. 如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种试剂包含一种或多种靶向肠道菌 群的抗生素。
20. -种食物或饮料，其包含：i)选自由以下组成的群组的化合物：N，N-二甲基乙醇胺 (DMEA)、N-甲基乙醇胺（MEA)、乙醇胺（EA)、三甲基甲硅烷基乙醇和P，P，P-三甲基乙醇膦； 和/或ii)由式I表示的化合物：
其中n为整数，或n为0,指示012不存在； 其中Y为C、Si、P、S、Ge、Sn、Pb、P、As、Sb或Bi; 其中X为0或S并且相应键存在或不存在或为双键， 其中R为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基； 其中Z为C、CH2、CH、0 或S， 其中XR为酯、硫酯或硫羰酸酯；甘油，或以下三个式之一：
其中R'为H、烷基、烯基、炔基、苯基或苯甲基；并且 其中X'为0或S。
【专利摘要】本文提供了用于治疗和/或预防心血管疾病(CVD)的组合物，以及其应用和使用方法。详细地说，本发明提供了使用抑制肠道中的TMA产生的化合物如3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)或由式I表示或如图20-23中所示的其它化合物治疗和/或预防心血管疾病。
【IPC分类】A23L1-30, A61K31-4164, A61K31-045
【公开号】CN104582507
【申请号】CN201380040581
【发明人】S·L·黑曾, B·利维森, Z·王
【申请人】克利夫兰诊所基金会
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年6月11日
【公告号】CA2876177A1, EP2858517A2, US20130345171, WO2013188417A2, WO2013188417A3