胎龄小的早产婴儿的认知功能的改善的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及婴儿营养物领域，涉及向早产出生的且胎龄小（SGA)的婴儿提供营养 物，具体地，本发明涉及这种早产-SGA婴儿的长期有益的认知作用。
【背景技术】
[0002] 随着新生儿重症监护的进步，极度早产的（妊娠期〈32周出生）和极低出生体重 (VLBW;体重<1500g)的儿童的存活率得到明显改善。然而，与早产和低出生体重有关的许 多风险因素一一包括新生儿感染和炎症应答一一对这些儿童的正常大脑成熟过程有不利 影响。因此，与足月出生的婴儿相比，发现上述婴儿在大脑发育方面具有广泛的差异，如通 过核磁共振成像（MRI)所测量的灰质和白质体积的总体减少所显示的以及通过弥散张量 成像（DTI)所测量的白质完整性降低所显示的。不幸的是，这些大脑发育中不利的差异似 乎涉及儿童期和青春期，增加极度早产/VLBW儿童的运动、认知和行为发育不良的风险。
[0003] 可在市场上获得许多用于足月婴儿的婴儿配方物。然而，这些婴儿配方物不是给 予早产婴儿或低出生体重的婴儿的最佳选择，因为快速生长的早产婴儿的完全营养需求未 被满足。同样，母乳的组成也不能完全满足所述营养需求。对这些婴儿的肠内营养物供应 的主要目的是实现与胎儿生长相似的生长和令人满意的功能发育。因此，低出生体重的婴 儿的优选食物是经强化的人乳，或者，专门设计用于这些婴儿的配方物。人乳强化剂（HMF) 和早产婴儿配方物是可商购的。通常，除包含蛋白质外，HMF还包含碳水化合物或脂肪、矿 物质和维生素。通常，早产婴儿配方物含有更高的蛋白质浓度。极低出生体重（VLBW)的婴 儿和胎龄小的婴儿的肠道喂养是一个挑战，这是因为其代谢需求高且给予肠道营养物受胃 肠道发育不成熟的限制。
[0004] 氨基酸谷氨酰胺已被用在早产婴儿的营养组合物中。VandenBerg等，2005,Am JClinNutr81:1397-1404公开了补充谷氨酰胺降低VLBL婴儿的传染病患病率。Van denBerg等，2007,Arch.Pediatrics&AdolescentMedicine, 161:1095-1101 公开了补充 谷氨酰胺降低出生后第1年和6岁时发生特应性皮炎的风险。VanZwol等，2008,Acta Paediatrica，97:562-567报道了为VLBW婴儿补充谷氨酰胺不会影响其在2岁时的神经发 育结果。
[0005] 已发现较小的总大脑体积、白质和灰质体积以及较小的小脑、海马体和胼 胝体体积与较低的IQ结果有关，见Allin等，Brain2001，1:60 - 6;Taylor等，Dev Neuropsychol2011，1:96-117;Parker等，Brain2008, 5:1344 - 51;Allin等，Arch Pediatr Adolesc Med2007, 12:1183 - 9;Martinussen等，JPediatr2009,6:848 - 53; Narberhaus等，Neuropsychologia2008, 1:111 _6;Reiss等，JPediatr2004,2:242 - 9; Yung等，Pediatr Res2007, 6:732 - 6;Northam等，Ann Neurol2011,4:702 - 11。TO 2011/047107公开了使用精氨酸-谷氨酰胺二肽支持新生儿视网膜、肠道和/或神经系统的 发育。
【发明内容】
[0006] 发明人发现，在极度早产和/或VLBW婴儿出生后第一个月喂养富含谷氨酰胺的食 物对其大脑发育的测量结果具有长期效应。总计52名极度早产和/或VLBW儿童在学龄期 参与了此项跟踪研究，他们的平均年龄为8. 6岁（SD= 0. 3岁），所述极度早产和/或VLBW 儿童最初在出生后3至30天内参加了关于肠内补充谷氨酰胺的随机对照试验。大脑发育 的测量结果包括多种大脑结构的体积结果以及主要白质纤维束各向异性分数（FA)值，分 别使用核磁共振成像（MRI)包括弥散张量成像（DTI)技术。
[0007] 与没有接受L-谷氨酰胺的早产婴儿对照组相比，在早产并在出生后第一个月补 充L-谷氨酰胺的儿童中观察到增加的皮质脑体积和皮质下脑体积。具体地，观察到显著增 加的白质体积、脑干体积和海马体体积。
[0008] 令人惊讶地发现，出生时胎龄小的早产婴儿在出生后第一个月喂养富含谷氨酰胺 的食物对改善认知功能有长期效应。具体地，与没有接受富含谷氨酰胺的食物的出生时胎 龄小的早产婴儿对照组相比，接受富含谷氨酰胺的食物的出生时胎龄小的早产婴儿中测得 生命后期的提尚的IQ。
【具体实施方式】
[0009] 因此，本发明涉及改善出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能的方法，包括向所述 出生时胎龄小的早产婴儿给予富含谷氨酰胺的营养组合物。
[0010] 本发明还涉及改善出生时胎龄小的早产婴儿的IQ的方法，包括向所述出生时胎 龄小的早产婴儿给予富含谷氨酰胺的营养组合物。
[0011] 在一个实施方案中，本发明被认为是用于改善认知功能和/或改善IQ的非治疗方 法。
[0012] 优选地，在所述出生时胎龄小的早产婴儿出生后最初的6个月、优选最初的4个 月、更优选最初的2个月、最优选至少第一个月内给予所述富含谷氨酰胺的营养组合物。
[0013] 优选地，认知功能的改善和/或IQ的改善在所述婴儿的生命后期、优选在大于4 岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄确定。
[0014] 本发明还可被描述为包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于改善出生时胎龄小的早 产婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能。
[0015] 本发明还可被描述为包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于改善出生时胎龄小的早 产婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。
[0016] 优选地，所述包含谷氨酰胺的营养组合物用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营 养。在一个实施方案中，所述包含谷氨酰胺的营养组合物优选地用于向出生时胎龄小的极 度早产婴儿提供营养。
[0017] 更特别地，本发明涉及包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于向出生时胎龄小的早 产婴儿提供营养，用于改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄 的认知功能性IQ。
[0018] 而且，更特别地，本发明涉及包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于向出生时胎龄小 的早产婴儿提供营养，用于改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的 年龄的IQ。
[0019] 本发明还可被描述为谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物的用途，用于制备用于向 出生时胎龄小的早产婴儿提供营养的富含谷氨酰胺的营养组合物，用于改善生命后期的、 优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能性IQ。
[0020] 此外，本发明还可被描述为谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物的用途，用于制备 用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养的富含谷氨酰胺的营养组合物，用于改善生命后 期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。
[0021] 根据本发明，对出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能的改善和/或IQ的改善是相 对于没有被给予所述富含谷氨酰胺的营养组合物的出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能 和/或IQ而言的。
[0022] 出生时胎龄小的早产婴儿
[0023] 本发明涉及喂养出生时胎龄小的早产婴儿的方法。早产婴儿是在妊娠期37周结 束前出生的婴儿。极度早产婴儿是在妊娠期32周结束前出生。胎龄小（SGA)的婴儿是其 出生体重为该胎龄体重的第10个百分数以下的婴儿。这与低出生体重（LBW)或极低出生 体重（VLBW)儿童是不同的（亚）组，后两组还包括胎龄适当（AGA)的儿童。
[0024] 本发明的一个实施方案中，所述出生时胎龄小的早产婴儿是出生时胎龄小的极度 早产婴儿。
[0025] 谷氨酰胺
[0026] 本发明的营养组合物包含谷氨酰胺。在本说明书中，这也被称为包含谷氨酰胺的 营养组合物或富含谷氨酰胺的营养组合物。本发明中的谷氨酰胺指L-谷氨酰胺。谷氨酰 胺是血浆和人乳中含量最丰富的氨基酸之一，并被认为是早产婴儿条件性必需的。在所有 快速分裂细胞（例如如肠道衬层细胞和某些免疫细胞）中，谷氨酰胺作为能量来源并用于 核苷酸合成。在大脑中，谷氨酰胺是神经递质的底物，也是神经系统的重要的能量来源。由 于在出生后最初的几周