用于控制糖尿病或前驱糖尿病的组合物和方法
【技术领域】
[0001 ] 本申请要求2012年5月23日的美国申请61650769、2012年9月14日的澳大利亚申请 2012904029以及2013年4月12日的澳大利亚申请2013204801的优先权。
[0002] 本发明涉及改进的饮料配方，所述饮料配方供患有糖尿病或通常称为前驱糖尿病 (pre-diabetes)的糖耐量受损（IGT)的人群使用。特别是，本发明涉及功能饮料，所述功能 饮料随餐饮用、或随口服药物饮用，并且例如通过降低餐后峰值血糖水平、或降低相对于时 间而言的血糖水平曲线下的餐后血糖面积(AUC)来缓和餐后血糖水平。实施方式还涉及对 糖尿病和IGT进行治疗的方法、以及用于对糖尿病和IGT进行治疗的试剂盒、以及组合物在 制备用于治疗糖尿病和IGT的药物中的用途。
【背景技术】
[0003] 糖耐量受损（IGT)是与胰岛素耐受性和增高的心血管病变风险有关的血糖代谢障 碍的前驱糖尿病症状。IGT可早于2型糖尿病许多年。IGT也是死亡率的危险因素。根据世界 卫生组织和美国糖尿病协会的标准，将糖耐量受损定义为在75g 口服葡萄糖耐量测试中2小 时的糖水平为140mg/dl至199mg/dl(7.8mmol至ll.Ommol)。当患者在2小时后具有中度升高 的葡萄糖水平，但不足以满足2型糖尿病时，认为患者处于IGT状态。空腹葡萄糖可能正常或 轻度升高。
[0004] 糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
[0005] 1型糖尿病:是由于身体不能产生胰岛素而造成的，目前需要人为注射胰岛素。（也 称为胰岛素依赖型糖尿病(简称IDDM)和青少年糖尿病）。
[0006] 2型糖尿病:是由胰岛素耐受引起的，在该状况下细胞无法正常使用胰岛素，有时 结合着胰岛素绝对缺乏。（以前称为非胰岛素依赖型糖尿病(简称NIDDM)和成年型糖尿病）。
[0007] 妊娠糖尿病：是指之前从未患过糖尿病的孕妇在怀孕期间具有高的血糖水平。它 可能发生在2型糖尿病之前。
[0008] 其它形式的糖尿病包括先天性糖尿病(归因于胰岛素分泌的遗传缺陷）、囊性纤维 化相关的糖尿病、由高剂量糖皮质激素引起的类固醇糖尿病、以及多种形式的单基因糖尿 病。
[0009] 1型和2型糖尿病为通常不能治愈的慢性病症。
[0010] 已进行了大量的研究，从而对膳食补充剂、尤其是高纤维补充剂对健康受试者和 糖尿病受试者的餐后葡萄糖控制的作用进行检查。
[0011] Chandal ia 等在 "Beneficial Effects of High Dietary Fiber Intake in Patients with Type 2Diabetes Mellitus"，New England Journal of Medecine2000， 342:1392-1398，2000年5月1日中提到，由于可溶性纤维的胆固醇降低作用，美国膳食协会 (ADA)建议将膳食纤维的摄入量适度增加至每日20-35g。然而，ADA认为，膳食纤维对血糖的 控制作用是微不足道的。此外，ADA的专家组认为，在不食用纤维强化的食物或补充剂的情 况下，难以实现可溶性纤维的高膳食摄入。上述作者设计了研究，从而确定专门通过食用未 强化的食物来增加2型糖尿病患者中的膳食纤维的摄入量至超过ADA建议的水平，而对血糖 控制的作用。将两种膳食进行了比较:ADA所述的具有适量纤维的膳食(总量为每日24g，其 中，8g可溶性纤维和16g不溶性纤维），以及具有高纤维量的膳食(总量为每日50g，其中，25g 可溶性纤维和25g不溶性纤维）。两种膳食如同蛋白质提供了总能量的15%。发现高纤维膳 食(含有显著量的蛋白质）改善了血糖控制，作为证据，其证据在于降低了平均的每日餐前 和24小时血浆葡萄糖浓度，并且还降低了尿糖的排泄。
[0012] Anderson等在"Effects of psyllium on glucose and serum lipid responses in men with type 2diabetes and hypercholesterolemia"，The American Journal of Clinical Nutrition，1999年10月，第70卷，第466-473页中，向糖尿病受试者提供了以袋装 粉末存在的可溶性车前子纤维，并指示受试者将8.7g各剂车前子混入240ml液体中，以及在 早餐和晚餐前20-30min饮用该液体。作为桔味、无糖产品提供车前草(Metamucil; Procter and Gamble C0，Cincinnati)。对照饮料包含不溶性纤维素纤维、微晶纤维素(Avicel，PH-101，FMC Corp Philadelphia)。对于在代谢病房中评价的患者而言，车前子显示出比起对 照而言改善的代谢控制（降低血糖）。在门诊患者评估中，血糖指数中的许多变化并无显著 不同。
[0013]在对上述Anderson等的文章进行介绍时，作者记述到，早前的研究表明，在患有2 型糖尿病的个体中，车前子改善了血糖控制（例如，Fagerberg SE，"The effects of a bulk laxative(Metamuci1)on fasting blood glucose,serum lipids and other variables in constipated patients with non-insulin dependent adult diabetes"， Curr Ther Res 1982,31:166-72)，但其它研究显示出，车前子对血糖控制没有作用(例如， Br J Nutr 1984;51:371-8)，而其它人发现，只有当将车前子撒至或掺入谷物膳食中时才 有作用。
[0014] 对于基于车前子的材料Me tamuc i 1的摄取，值得注意的是，Me tamuc i 1的制造商已 经提倡了方便和美味的食谱用于食用Metamucil纤维，并且这些食谱中的一个已经包含将 MetamuciK例如，1圆茶匙)掺入至奶昔（例如，基于8盎司低脂牛奶）中。将以这种方式给予 Metamucil作为2型糖尿病的疾病控制策略的一部分，这将提供纤维和蛋白质的组合，并且 尤其是将提供纤维和乳清蛋白的组合。
[0015] Nuttal等在"Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a standardised oral glucose load"，Diabetes Care，1984年9月至 10月，7 (5):465-70中发现，在至少一些2型糖尿病的患者中，将蛋白质与葡萄糖一起给予会增加胰 岛素分泌，并降低血浆葡萄糖的升高。通常，将葡萄糖膳食看作是代表性的高G1膳食。
[0016] Gannon等在"The insulin and glucose responses to meals of glucose plus various proteins in type 2diabetic subjects"，Metabolism，1988年11月，37(11): 1081-8中报告了之前的工作，表明在刺激2型糖尿病患者中的胰岛素浓度上升方面，所摄取 的牛肉蛋白质与葡萄糖一样有效。他们还报告了当将蛋白质与葡萄糖一起给予时(在胰岛 素分泌方面)的协同作用。通过由50g葡萄糖与25g蛋白质组成的膳食进行研究，所述蛋白质 处于瘦牛肉、火鸡、明胶、蛋清、农家乳酪(cottage cheese)、鱼或大豆的形式。感兴趣的是 注意到，农家乳酪是经过排水(drained)但未经过挤压的乳酪凝乳产物，从而残留了一些乳 清。Gannon等发现，随着摄取包含蛋白质的所有膳食(除蛋清以外），血糖响应降低。这些作 者还发现，与单独的葡萄糖（100%)相比，随着包含农家乳酪的膳食的摄取，胰岛素响应曲 线下的相对面积最大(360 % )，并且用蛋清时，所述相对面积最小（190 %)。
[0017] Bell和Shabert在US 6365176(提交于2000年9月18日）中描述了将营养补充剂加 入至2型糖尿病患者或患有脂肪代谢障碍的个体的饮食中。所述补充剂提供了食品级别的 成分，从而改善对血糖和血脂水平的控制。所述补充剂包含低水平的GI碳水化合物和蛋白 质，并且所述碳水化合物优选包含纤维，所述纤维可以是车前子。蛋白质优选选自于由乳 清、酪蛋白、大豆、牛奶、鸡蛋以及它们的组合所组成的组。权利要求25涉及含有约lg至约 l〇g蛋白质、以及约〇.5g至约llg车前子纤维的补充剂。权利要求32涉及向个体提供营养补 充剂的方法，从而帮助对血糖水平进行控制，所述方法包括以足以测量血糖水平的量，向对 其有需要的个体给予营养补充剂。
[0018] Cashmere和Besozzi在US 4921877(提交于1987年12月16日）中描述了含有独特的 含纤维碳水化合物混合物和蛋白质的营养配方。所述配方的用途为用于患有葡萄糖耐受不 良的患者的饮食控制。蛋白质来源可以是酪蛋白、乳清或大豆蛋白。
[0019] 在 Stevens 等白勺 "Effects of a protein preload on gastric emptying, glycemia,and gut hormones after a carbohydrate meal in diet-controlled type2diabetics"，Diabetes Care，2009年9月，32(9):1600-2，Epub，2009年6月 18日中描述 如下实验:受试者在土豆泥餐前30分钟，摄入了350ml含有55g乳清蛋白的牛肉味汤。餐后血 糖峰值地比起不存在乳清预加物时显著更低。
[0020] Larrauri等在"Measurement of Health-Promoting Properties in Fruit Dietary Fibres:Antioxidant capacity,Fermrntability and Glucose Retardation Index"，Journal of the Science of Food and Agriculture，第71 卷，第4期，第515-519 页，1996中论述了各种水果来源的膳食纤维的葡萄糖迟缓指数。高的葡萄糖迟缓指数被预 期在降低的餐后血糖峰值方面有利。
[0021 ] Brown等在美国申请20100056450(提交于2009年8月28日）中描述了降低餐后血糖 水平的方法，所述方法包括在餐前或在用餐的同时，将一定量的天然乳清蛋白和粘性纤维 的混合物给予受试者，有效地降低餐后血糖水平。在该申请中的实施例基于在标准面包餐 (50g可用的碳水化合物)前或在标准面包餐的同时，使用处于400ml液体中的5g乳清蛋白浓 缩物和2g羟丙基甲基纤维素。第一权利要求教导了在餐前至少5-90分钟，给予2g至50g乳清 和0.5g至20g粘性纤维的混合物，与未预先加料的膳食相比，该方法有效地降低餐后血糖至 少5%〇
[0022] Garcia-Rodenas在美国申请2006/0159770(提交于2004年6月30日）中教导了组合 物在治疗、预防和/或改善与2型糖尿病和胰岛素耐受相关的代谢功能障碍中的用途，所述 组合物包含完整的乳清蛋白。Garcia-Rodenas注意到，美国申请2003/0004095教导了乳蛋 白水解物可用于改善葡萄糖代谢或控制糖尿病患者中的血糖响应。Garcia-Rodenas教导了 可在包含碳水化合物的标准餐之后或之前，提供完整的乳清蛋白。
[0023] Blackburn等在 "Does guar gum improve post-prandial hyperglycaemia in humans by reducing small intestinal contact area?'' ,British Journal of Nutrition，1984年9月，52(2): 197-204中探索了通过粘性多糖(例如瓜尔胶)来降低人的餐 后血糖的机理。
[0024] Edwards等在"Viscosity of food gums determined in vitro related to their hypoglycaemic actions"，Am J Clin Nutr，1987,46:72-7中提及，当将在等量浓度 和剪切速率下具有最高粘度的胶(gums)加入至含有50g葡萄糖的饮料中时，并没有相应地 有效降低人类受试者的餐后血糖。饮料体积为250ml，并且粘性溶液呈现为1 % (按重量计） 食用胶水溶液。
[0025] 已经报道，连同膳食食用瓜尔胶可能有益于降低由膳食引起的血糖升高。然而，含 有高水平的瓜尔（guar)、并在食用前复水的基于粉末的饮料，可能由于差（"gluggy"）的口 感而被患者拒绝。此外，在复水过程中的一般变化(例如，饮料容器的形状、搅拌工具的形 状、可变的搅拌动作和搅拌时间）可能引起口感和均匀性的显著改变，这降低了消费者对产 品可靠性的信心，并使得可靠的临床试验有问题。
[0026]当前作者的工作已经显示出，在摄入瓜尔饮料/膳食的组合之后，水或基于水的饮 料的食用可能不利地影响血糖对膳食的响应。由于胶受到膳食中的食品成分的影响，处于 片剂形式的瓜尔胶随膳食输送也可能导致可变的胶溶解动力学。在瓜尔饮料中与瓜尔胶相 关的水的体积也可改变瓜尔胶的治疗效用。
[0027]还显示出，在进餐前30分钟，食用作为液态预加物的可溶性蛋白质（350ml的牛肉 味汤)可降低2型糖尿病患者中与膳食相关的血糖升高。当将膳食连同含可溶蛋白质的肉汤 一起进食时，也发现了该类型作用。然而，350ml是高的饮用量，并且对用于糖尿病或前驱糖 尿病(例如，糖耐量受损= IGT)患者的实用的、均匀有效的饮料，尚未提供明确教导。
[0028] 使用同时含有可溶性蛋白质和增粘剂的饮料（用餐时或用餐前）也显示出降低了 健康人群中由膳食引起的血糖升高(US 20100056450)。在该专利申请中，可溶性蛋白质的 一般个体剂（individual dose)是作为WPC的乳清(5g)，并且，一般的增稠剂为轻丙基甲基 纤维素（2g)。尚无关于对糖尿病患者或前驱糖尿病患者的效力的调查研究，而只是假设健 康人群中的有效的血糖降低将会自动地转化为糖尿病人群或前驱糖尿病人群中的有效的 血糖降低。对于这些饮料对接受糖尿病或前驱糖尿病治疗药物的患者的作用，也没有进行 调查研究。
[0029] 值得注意的是，与健康受试者相比，在许多2型糖尿病患者中，针对进餐的血糖应 答更加明显（例如，升高至llmmol/1，而非升高至7mmol/l)，并且出现显著更长的时期（例 如，4小时，而非45分钟）。因此，如下假设大有可疑:对健康人群具有良好功效的功能饮料也 将对糖尿病受试者或前驱糖尿病受试者具有不错的功效。
[0030] 已知的是，药物连同成胶纤维一起食用能减缓药物起作用的动力学，导致药物功 效的减弱。鉴于许多糖尿病患者将依赖药物(例如二甲双胍、磺酰脲或酶抑制剂)来控制他 们的病症，并且还鉴于多数糖尿病药物被建议在进餐时间服用，在随着膳食饮用的功能性 饮料中使用成胶纤维可能对于正在服药的糖尿病患者而言有问题。
[0031]需要改善的补充剂和功能食品，控制餐后葡萄糖曲线，从而协助控制IGT发展为糖 尿病的进程，以及由药物治疗至联合治疗的严重性糖尿病中的进程，以及对胰岛素的依赖。 此类控制提供了降低与糖尿病及相关疾病有关的并发症和死亡率的可能性，并且降低了这 些疾病的显著的公共卫生成本。
[0032]仅出于提供本发明背景的目的，将文献、行为(acts)、材料、装置(devices)、文章 等的论述囊括于本说明书中。这并非暗示或表示由于本申请各权利要求的优先权日之前存 在，因此，这些事项中的部分或全部构成了现有技术基础的一部分或者是与本发明相关的 领域中的公知常识。
【发明内容】
[0033] 本发明提供了饮料或复水为饮料的饮料粉末，所述饮料用于由糖尿病患者或前驱 糖尿病患者使用，从而改善糖尿病或前驱糖尿病的疾病参数，其中，所述饮料：
[0034] a)每单份(individual serve)中含有至少8g水溶性化合物或水分散性化合物，所 述化合物选自于由氨基酸、肽和蛋白质所组成的组；
[0035] b)每单份中含有70_400ml水性液体；以及
[0036] c)显示出剪切带（shear banding)。
[0037] 本文提供了用于缓和患有糖尿病或糖耐量受损(IGT)的人类受试者中由进餐产生 的血糖水平的饮料，所述饮料包含：
[0038] ?至少一种水溶性化合物或水分散性化合物，所述化合物选自于由氨基酸、肽和 蛋白质组成的组，所述化合物以干重计的总量为至少8g/份饮料；
[0039] ?水性液体，所述水性液体的量为70ml/份至400ml/份、优选的量为100ml/份至 250ml/份、更优选125ml/份至175ml/份；以及
[0040]其中，当接受本文所述的剪切带试验时，所述饮料显示出剪切带。
[0041 ]在优选组的实施方式中，所述水溶性化合物或水分散性化合物为水溶性蛋白质或 水分散性蛋白质。
[0042] 本文进一步提供了缓和患有糖尿病或糖耐量受损的受试者中由进餐产生的血糖 水平的方法，所述方法包括：
[0043] 提供单位份的用于制备饮料的粉末，所述粉末包含至少一种水溶性化合物或水分 散性化合物，所述化合物选自于由氨基酸、肽和蛋白质组成的组，对于所述粉末份，所述化 合物以干重计的总量为至少8g;以及
[0044] 将所述单位份的粉末与水性液体混合，每单位份中的所述水性液体的量为70g至 400g;以及
[0045]在摄食之前给予饮料；
[0046]其中，所述饮料在本文所述的标准旋转圆筒剪切带试验中显示出剪切带。
[0047] 在优选组的实施方式中，水溶性化合物或水分散性化合物为水溶性蛋白质或水分 散性蛋白质。
[0048] 水性液体的量优选为70ml至200ml、更优选125ml至175ml。
[0049] 本文进一步提供了用于提供成份饮料的试剂盒，所述饮料用于缓和在患有糖尿病 或糖耐量受损(IGT)的受试者中随进餐产生的血糖水平，所述试剂盒包含：
[0050] 至少一份水溶性材料或水分散性材料，所述材料选自于由氨基酸、肽和蛋白质所 组成的组，所述材料以干重计的总量为至少8g/份饮料；
[0051] 容器，所述容器具有指示70ml至400ml的液体体积的水位器(level);
[0052] 用于所述容器的闭合件(closure);以及
[0053] 在容器内且在所述水位器之上允许在饮用前剧烈混合的空间，其中，粉末与填充 至所述水位器的水之间的混合提供饮料，所述饮料在本文所述的标准旋转圆筒剪切带试验 中显示出剪切带。
[0054] 在优选组的实施方式中，水溶性化合物或水分散性化合物为水溶性蛋白质或水分 散性蛋白质。
[0055] 本文进一步提供了如权利要求1或权利要求2所述的饮料，其中，水溶性化合物或 水分散性化合物为蛋白质，所述蛋白质以干重计的总量为至少8g/份饮料。
[0056] 在优选组的实施方式中，水溶性化合物或水分散性化合物为水溶性蛋白质或水分 散性蛋白质。
[0057] 在一组实施方式中，优选的是，选自氨基酸、肽和蛋白质中的至少一种的水溶性化 合物或水分散性化合物包含选自于由下述氨基酸所组成的组中的一种或多种氨基酸:赖氨 酸、苏氨酸、亮氨酸、精氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。氨基酸可作为氨基酸本身存在、或作为肽 或蛋白质中通过肽键(peptide band)连接的氨基酸存在。
【具体实施方式】
[0058]我们发现，在患有糖尿病或IGT的受试者中，当对组合物进行配制而显示出剪切带 时，处于一定比例的水溶性化合物或水分散性化合物的水性饮料组合物在控制餐后葡萄糖 中的不期望峰值方面更加有效，所述水溶性化合物或水分散性化合物选自氨基酸、肽和蛋 白质。出乎预料的是，在健康受试者、并尤其是具有在食用标准面包餐2小时内实质上回归 至基线水平的血糖曲线的受试者中，并未发现显示出剪切带的配方在控制餐后葡萄糖峰值 方面更加有效。
[0059] 剪切带（参见Phys Rev E Stat Nonlin