专利名称：顺式－1－{2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1,2,3,4－四氢化萘－1－基)苯氧基]乙基 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种用于顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，所制备的该化合物是用于制备治疗骨质疏松症的(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的中间体。
美国专利5，552，241中描述了(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的制备方法，将该文献引入本文作为参考。这种化合物是雌激素激动剂且用于治疗由雌激素缺乏所导致的疾病。美国专利5，552，241中还描述了通过使萘氧啶氢化而合成顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法。
Lednicer等在《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)12，881(1969)中描述了下列结构的雌激素拮抗剂 其中R2是苯基或环戊基且R3是H、 或-CH2CHOHCH2OH。
Benze等(《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)10，138(1967))制备了一系列四氢化萘类化合物以用来实现对雌激素的、抗生育和血胆固醇过少的活性的区分。这些结构是下列通式的 其中R1是H或OCH3；R2是H、OH、OCH3、OPO(OC2H5)2、OCH2CH2N(C2H5)2、OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。
美国专利3，234，090涉及了具有雌激素的和抗真菌特性的下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物以及这类化合物的制备方法 其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被叔氨基-低级烷基-氧基所取代的单环的碳环芳基，其中叔氨基通过至少两个碳原子与氧隔开；R是氢、脂族基、碳环芳基、碳环芳基脂族基、杂环芳基或杂环芳基脂族基；通式-(CnH2n-2)-代表具有三个至五个碳原子并携带基团Ar和R的非支链的亚烷基。
美国专利3，277，106涉及了具有雌激素的、血胆固醇过少和抗生育作用的碱性醚类，它们是下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物
其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被至少一个氨基-低级烷基-氧基所取代的单环芳基，其中氮原子通过至少两个碳原子与氧原子隔开；R是芳基；且-(CnH2n-2)-部分代表与Ph一起形成六或七节环的低级亚烷基，其环碳原子中的两个携带基团Ar和R。
Lednicer等在《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)10，78(1967)和美国专利3，274，213中涉及了下列通式的化合物 其中R1和R2选自由低级烷基和可彼此连接形成5-7节饱和杂环基的低级烷基组成的组。
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本发明提供了用于制备(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的中间体化合物。这些化合物包括3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)1-苯基-丙-1-酮；2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环；3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮；和4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；以及(4-苄氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
本发明还提供了制备顺式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，该方法包括下列步骤1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而产生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯；2)将步骤1的产物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化，随后脱羧而产生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮；3)使步骤2的产物与乙二醇反应而产生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环；4)将步骤3的产物用正丁基锂进行金属-卤素互变并与4-苄氧基苄腈反应而产生2-[2-(2-(4-苄氧基苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环，将它进行1，3-二氧戊环的酸水解以产生3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮；5)将步骤4的产物用氯化钛(Ⅲ)与锌铜偶处理而产生4-(4-苄氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；6)将步骤5的产物氢化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羟乙基)吡咯烷处理以产生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷。本发明还提供了一种使 或 与 反应而产生 的方法，其中R是被保护的苯酚或 ，该方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环与丁基锂反应、随后与 或 反应的步骤。
本发明提供了如下所示的顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的新型合成方法。
本说明书中所用的缩略语如下所定义NBS N-溴琥珀酰亚胺AIBN 2，2’-偶氮二异丁腈TMSCl 三甲基氯硅烷THF 四氢呋喃PPTS 吡啶对甲苯磺酸盐DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DME 二甲氧基乙烷术语“被保护苯酚”包括被烷氧基、硝基或卤素以及其它可接受的醇保护基所取代的任选的苄氧基。顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的合成
合成步骤由溴化12-溴-5-甲氧基-甲苯而产生苄基溴1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯开始。通过用所述的苄基溴使苯甲酰基乙酸乙酯2烷基化、随后脱羧而产生酮3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮，它作为酮缩醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1，3]二氧戊环而被保护3。通过使酮缩醇2-[2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-[1，3]二氧戊环进行金属-卤素互变而产生芳基锂类物质，将其方便地加入4-苄氧基苯甲酸酯或4-苯甲酸基苄腈4并基于酸性起用供给二酮3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。使所述的二酮进行钛介导的McMurry型偶合5以产生烯烃4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘，它具有顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的碳构架，全部官能基都在适当的位置上。在一种反应罐中通过钯催化氢化实现将烯属双键还原并使二苄醚脱保护。在Mitsunobu条件下引入N-乙基-吡咯烷基并侧链而得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]-乙基}-吡咯烷，它是顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的关键前体。如美国专利5，552，241中所述用HBr将这种化合物转化成顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚。
不经过进一步的纯化而将该化合物用于下一步骤。
向4-氰基苯酚(25g，0．21mol)和K2CO3(138g，1mol)溶于DMF(300ml)所得到的溶液中一次加入苄基氯(27．9g，0．22mol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将悬浮液过滤并将滤液倾入冰水。收集所产生的固体而得到43．5g重的产物(产率99％)。
注意通过将锌粉(9．8g，150mmol)加入40ml脱氧合水、用N2气将所得的淤浆清洗15分钟且然后加入CuSO4(0．75g，4．7mmol)来制备Zn-Cu偶。在N2中过滤黑色淤浆，将其用脱氧合H2O、丙酮、乙醚洗涤并在N2中保存。
将溶于80ml DME的3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮(540mg，1．2mmol)加入上述回流淤浆中并将所得的混合物回流15分钟。过滤悬浮液并蒸发溶剂而得到0．45g重的4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘(产率90％，通过X射线证实结构)。
权利要求
1．一种化合物，选自3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙-1-酮；2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环；3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮；4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；和(4-苄氧基-苯基)-{甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。
2．一种制备顺式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，该方法包括下列步骤1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而产生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯；2)将步骤1的产物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化，随后脱羧而产生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮；3)使步骤2的产物与乙二醇反应而产生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-[1，3]二氧戊环；4)将步骤3的产物用正丁基锂处理并与4-苄氧基苄腈反应而产生(4-苄氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮，将它水解以产生3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮；5)将步骤4的产物用氯化钛(Ⅲ)和锌铜偶处理而产生4-(4-苄氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；和6)将步骤5的产物氢化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羟乙基)吡咯烷处理以产生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]-乙基}-吡咯烷。
3．一种使 或 与 反应而产生 的方法，其中R是被保护的苯酚或 该方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环与丁基锂反应、随后与 或 反应的步骤。
全文摘要
本发明提供了一种用于顺式－1－｛2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1,2,3,4,－四氢化萘－1－基)苯氧基]乙基｝吡咯烷的改进的制备方法,该化合物是制备用于治疗骨质疏松症的(－)顺式－6－苯基－5[4－(2－吡咯烷－1－基-乙氧基)－苯基]－5,6,7,8－四氢化萘－2－酚的中间体。
文档编号A61P19/10GK1280128SQ0010857
公开日2001年1月17日 申请日期2000年5月18日 优先权日1999年5月24日
发明者赵国锋 申请人:辉瑞产品公司