可食用的包衣组合物的制作方法

专利名称：可食用的包衣组合物的制作方法
(1)发明领域本发明涉及可食用、可硬化、能迅速释放的包衣(coating)组合物，这种包衣组合物含有微晶纤维素、角叉菜胶，以及增强聚合物或增塑剂至少一种。本发明的包衣可应用于药物(包括营养品)和兽药固体剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫药片和杀虫药粒、以及食品，它易于在水介质中分散；并且作为包衣使用时，例如被人摄入，不会严重妨碍或延长活性成分从包衣基片(substrate)的释放。
(2)发明背景在药物和兽药片剂上包衣以获得某些优异性能，已经是一种惯例了。其中之一就是用屏蔽包衣来覆盖口味不佳的活性成分，改进药片的表面特性使药片更易于吞咽，减少水分或湿气的吸收(水分或湿气有可能会降解活性成分或促使药片发生其它不希望出现的结构变化)，并且易于制得外观精致的药片。
医药或兽药片剂包衣的另一项非常重要的功能是增进药片本身的完整性。无包衣的药片通常易遭受磨损和碎裂，该过程会造成活性成分的流失。更糟糕的是，它们会裂成两片或更多片。度量有效包衣的方法之一就是视其防止药片结构物理破坏的能力。由脆裂度试验确定包衣材料防磨损、防碎、防裂效果。
糖果和食品可用一种配方来包衣，以防止糖果或食品因和大气中的氧气和湿气接触而变质。包衣还可为食品提供改善的外观和所需要的感官性能，并防止口味流失。
在种子上涂敷包衣可防湿，以保护种子的存活力。种子包衣也可作为一种增加粒度的手段，以有助于机械种植。包衣配方中可含有染料来标明种子的质量、类型，或一些其它标识。包衣配料经常和杀虫剂，如杀霉菌剂结合，从而保护种子本身和种子发芽形成的籽苗。所有情况下，这种包衣都不能降低种子的存活力，或在种子播种后影响种子发芽。
对动物饲料涂敷包衣可改善其流动性和外观，并防止其裂成粉末或粉尘。在该应用中，包衣的配方可含有维生素、激素、抗生素、或相似物，以有益于食用这些饲料的牲畜。
不管是颗粒形式的肥料还是片剂形式的肥料都可涂上包衣，以保持其形状的完整性，特别是防止肥料潮湿，湿气会导致肥料在储存时结块，并使原本对土壤快速均匀的施肥过程变得困难和不便。
杀虫药配方片剂的包衣用来保持药片或药粒的完整性。放入水中后，药片和药粒迅速崩解，形成用于土壤或植物的溶液或浆液。含杀虫药片剂包衣的另一项同样重要的功能是防止人类接触到杀虫剂，从而增加杀虫剂处理和使用时的安全性。
近来，大多数可市购的可食用包衣都使用合成纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其它通常使用的合成成膜剂包括乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚葡萄糖。这些包衣材料可单独使用，也可和第二成膜剂，如藻朊酸钠或丙二醇藻朊酸酯一同结合使用。上述材料通常和其它成分一起混合使用，这些成分包括填料，例如乳糖或麦芽糖糊精；增塑剂，如聚乙二醇、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯；表面活性剂；和经常使用的着色剂，如食用色素或色料，包括遮光剂如二氧化钛及其相似物。
在制备用于喷涂的包衣配料时，成膜剂通常和其它配料成分一起溶解或分散在溶剂中，如水。在水体系中，由于许多聚合物需要足够的时间来完全水合，所以包衣配料通常必须在涂敷于药片之前就制备好。一般步骤是在包衣过程的前一天制备好这些包衣配料，以保证这些配料中所用的聚合物水合。
主要以HPMC为基础的包衣的一个特殊缺点在于硬化时间可能过长，从而增加了片剂的崩解时间。崩解时间变长会使活性成分的生物利用率随着分解时间的变长至少按比例地延迟。已知常用于包衣组合物的许多其它试剂也会延迟药剂的释放，例如使用了不溶于水或胃液的聚合成膜材料的肠溶衣。这些材料中的一些被明确选出，绕过胃和小肠在结肠中释放。
本发明包衣符合美国药典关于活性成分从涂敷该包衣的药片或其它固体剂型中迅速或立即溶出的标准(美国药典正文23)。这些包衣提供的迅速释放或溶出，与无包衣药片或其它基片通常得到的释放速率相同。因此，它们不会反过来影响或妨碍活性成分从涂敷该包衣的基片中释放出来。此外，本发明包衣易于在水介质中分散并迅速水合，从而涂敷在包衣基片上，并提供一种具有商业上现用包衣所有优点、而没有这些包衣普遍缺点的精致包衣。
(3)发明内容发明概述已经发现根据本发明，用包衣组合物就能获得这些或其它优异性能。该包衣组合物包含特别适于在水介质或例如被人摄入时迅速释放的材料的独特混合物。本发明包衣组合物含有微晶纤维素、角叉菜胶，以及增强聚合物和增塑剂中的至少一种。更为特别的是，本发明提供了一种能迅速释放的、可食用、可硬化的包衣组合物，它含有微晶纤维素、角叉菜胶、以及增强聚合物或增塑剂中的至少一种(优选的是两者皆有)，还提供了该包衣组合物形成的干性包衣和水分散体。
本发明还向药用、包括营养品和兽药用的固体剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫药片和药粒、以及食品提供了能迅速释放、可食用、可硬化的本发明包衣组合物。
发明详述对于本申请的目的，术语“可食用”指的是受管理机构认可的用于药品或食品用途的食品级材料。用来描述本发明包衣组合物的术语“可硬化”所指内容仅包括那些能够从它所形成的水溶液或分散体干燥成能抵抗磨削力的固体包衣的包衣组合物，即可硬化的包衣，从而区别于那些在糖果上“裹上”包衣而形成的一种能够被处理和包装、但不能承受大磨削力的柔性包衣。在用于描述本发明包衣组合物或涂敷本发明组合物的药片的溶解速率或溶解时间时用到的术语“立即”、“快速”或“迅速”释放，是指本发明包衣符合美国药典(美国药典正文23)关于活性成分从涂有该包衣的药片或其它固体剂型中的溶出应快速或即时这一标准。因此，它们能提供和无包衣药片或其它基片通常获得的释放速率相一致的迅速释放或溶出。它们符合上述药典标准，在水介质或例如被人摄入时不会严重影响或延迟涂敷该包衣的药片或其它固体剂型的释放或溶解。例如，按照本发明制得的包衣在摄入或放入水介质后不到10分钟就能充分地或完全地崩解和/或溶解。因此，当药用固体剂型涂敷了本发明包衣，并被人或其它动物摄入后，本发明包衣离开胃之前就溶解或崩解了。如果没有明确指明相反意思，这些定义适用于该申请全文。
不管是和角叉菜胶一同加工的、还是单独混合的微晶纤维素，都会和角叉菜胶相互作用来提供得到精致包衣所需的重要成膜特性，这种精致包衣特别用于，例如，涂敷在含有要在水介质中或摄入时迅速释放的活性成分的药用或兽药用片剂、囊片、颗粒和药球上。
微晶纤维素是一种精制的部分解聚纤维素，通常是通过将纤维素原料，优选的是以来自于纤维植物的浆料形式的α纤维素，用无机酸，优选的是盐酸来处理得来。酸会选择性地进攻纤维素聚合物链的无序区，使微晶位置暴露或游离，形成能构成微晶纤维素的晶体集聚体。然后将它们从反应混合物中分离出来，并洗涤以除去降解的副产物。得到的产物一般是含水量为40到60％的湿物质团，在本领域中被贯以成各种名称，包括水解纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素湿滤泥饼，或简单的湿滤泥饼。该微晶纤维素湿滤泥饼可就这样使用，或进一步改良，例如磨碎或干燥，并按照本发明进行应用。
也可用蒸汽爆炸处理制出微晶纤维素来用于本发明。该过程中木屑或其它纤维素原料被放在一个通入超高温蒸汽的小室中。约静置1-5分钟后，迅速开启出口阀，爆炸释放其中的物质，并产生微晶纤维素。由于人们相信木屑的酸性物质以及高温和高压会水解并降解纤维素，所以反应混合物中无需加另外的酸。除了特定形式的微晶纤维素，本发明还打算用其它纤维素衍生物，包括微网状纤维素，也可称为微网状微晶纤维素，以及粉状纤维素，如可市购的“Solda Floc”。
如下更为详细的论述中，所涉及的本发明使用的微晶纤维素是平均粒度约小于100微米以下的微晶纤维素，优选的微晶纤维素是经过磨碎的或平均粒度在1到50微米范围内，优选为1-30微米。
使用角叉菜胶和微晶纤维素相混，从而形成本发明的能迅速释放的精致包衣。本发明所用的角叉菜胶是源自天然的角叉菜胶，其包括的级别进一步叙述如下ι级、κ级、和λ级角叉菜胶。优选类型的角叉菜胶是由重复的半乳糖单元和3，6-脱水半乳糖单元组成的多糖，即适于本发明组合物的是ι级角叉菜胶。ι级角叉菜胶的丰富来源是海藻Eucheuma spinosum。ι-角叉菜胶中脱水半乳糖单元的近似含量是30％，而κ-角叉菜胶含有34％脱水半乳糖单元，λ-角叉菜胶基本不含这些单元。角叉菜胶的特征也在于存在于半乳糖和脱水半乳糖两种单元上的硫酸酯基团的数量。ι-角叉菜胶的硫酸酯含量可能约为25-34％，优选约为32％。它居于κ-角叉菜胶的25％和λ-角叉菜胶的35％硫酸酯含量的中间。ι-角叉菜胶的钠盐可溶于冷水，但是不同等级的ι-角叉菜胶需要加热水至不同温度，使它们溶解。适用于本发明微晶纤维素/ι级角叉菜胶材料的ι-角叉菜胶可溶于加热至高达80℃(176°F)的水中。优选等级的ι-角叉菜胶在较低温度下也可溶，例如50℃(122°F)，包括但不仅限于ι级角叉菜胶钠盐。
在本发明的包衣组合物中，加入的角叉菜胶数量要能成膜。角叉菜胶的合适成膜量范围一般约在包衣组合物干重的9％到25％，有效范围约在组合物干重的10％至到20％。
微晶纤维素和角叉菜胶可一同加工或以任何适宜的方式相混，如干掺混。
经一同加工的微晶纤维素/ι级角叉菜胶会迅速胶溶。胶溶指干的制剂以胶态分散到水中。干制剂在含水介质中的胶溶可使制剂的功能恢复到该制剂干燥前所见到的水平或接近该水平。快速胶溶的干制剂能够以最少量搅拌以胶态分散(胶溶)。因此，经一同加工的微晶纤维素/ι级角叉菜胶相互结合，使这种新颖的包衣配料仅用0.5小时就能水合，不过优选要求1到3小时。即使如果是优选的包衣配料未受破坏可继续使用，也要避免在前一天制备包衣配料的惯例。如果配料在某天制备，而在第二天使用，使用前必须先将配料搅拌一会儿使它恢复到流动态。
用于本发明的经一同加工的微晶纤维素/ι级角叉菜胶组合物的制备是，先磨碎水解的纤维素湿滤泥饼，使湿滤泥饼的平均粒度基本上不超过20微米左右，优选约小于10微米，将磨碎后的湿滤泥饼分散在水中，水温加热到超过特定级别的ι级角叉菜胶能溶解使用的温度，在微晶纤维素分散体中加入干角叉菜胶，混合各组分，最好搅匀混合物以保证深入混合，并且干燥该分散体。通常用喷雾干燥来制备本发明所用的干燥物料，但其它干燥分散体的方法可能同样适用。
也可以直接制备包衣，也就是说，在干燥来自于微晶纤维素湿滤泥饼和角叉菜胶的湿滤泥饼分散体前，通过估计湿滤泥饼所含的水，在该分散体中加入配料中的其它成分。虽然这种操作方法可代替某些包衣操作，但通常优选经喷雾干燥或其它干燥的物料，因为分散体的运输损耗会导致经济利益下降。此外，任何方式的干燥都能增强微晶纤维素和角叉菜胶之间的缔合，产生具有更为令人满意的迅速释放能力的包衣。
我们发现干掺混后的微晶纤维素(如AvicelPH-105，平均粒度20微米)和ι级角叉菜胶所提供的包衣组合物，至少等于、在某些情况下甚至超过经一同加工后的微晶纤维素/角叉菜胶制成的包衣组合物。
已知角叉菜胶本身当它所形成的水分散体铺展在表面上并干燥时是一种天然成膜的水解胶体。然而，人们认为这种薄膜用于医用药片太弱，如对比例A的结果所示，因此要有微晶纤维素的存在来得到令人满意的效果。
ι级角叉菜胶和微晶纤维素(AvicelPH102，平均粒度100微米)的物理干掺混也会产生商业上让人不满意的现象，如对比例B结果所示。因此，为了达到商业目的，我们认为用于和天然成膜的水解胶体干掺混的微晶纤维素的平均粒度应该低于100微米，约50微米更有利，优选范围约为1-50微米，更优选的范围约为1-30微米。本发明范围内的这种精致、高性能的包衣配料，就可用这种微晶纤维素和角叉菜胶经物理干掺混制得。
本发明组合物中微晶纤维素和角叉菜胶的重量比根据使用情况不同而不同，不过通常的范围约在90∶10到60∶40之间，优选约在85∶15到65∶35之间，更优选的约为70∶30。物理干掺混的一项特殊优点是，重量比能用简单的混合技术轻易改变，而不会产生重量比不同的一同加工的物料。因此，物理干掺混为有不同要求的专门应用提供了极大的可变性。含有某些活性成分的药物和兽药固体剂型需要增加角叉菜胶在组合物中的含量，以更理想地覆盖住药片。对于这些药用和兽药上的应用，微晶纤维素和角叉菜胶的优选重量比约在75∶25到65∶35的范围内。
不管组合物是基于一同加工的微晶纤维素/角叉菜胶还是物理干掺混的微晶纤维素和角叉菜胶，本发明的包衣配料中都存在增强聚合物，优选的是羟乙基纤维素，和增塑剂，或增强聚合物和增塑剂皆有。虽然优选的是两者皆有，但也可不用这两种材料制得有效包衣，如实施例6所示。
其它可提供相同益处并可代替HEC使用的增强聚合物包括HPMC、羟丙基纤维素，乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；但是使用这些可选物料时要小心，避免对活性成分的释放和/或生物利用率产生严重妨碍。增强聚合物的优选量要少于组合物中存在的微晶纤维素和角叉菜胶总量。根据包衣所需要的硬度，组合物中所用的增强聚合物含量约在0.5％到30％，来提供包衣的强度和外观。对强度的证明，是通过将包衣配料薄膜浇铸在平坦的、无附着物的表面上，从该铸件上切下宽度一致的窄条，并将窄条在例如Instron张力测试仪上进行张力测试。这些测试结果显示出，当配料中含有HEC或其它增强聚合物时抗张强度有显著提高，薄膜脆裂度则大大降低。不会严重妨碍药片或其它固体剂型释放、并适用于本发明的增强聚合物，是那些在20℃时2％水溶液中粘度等于或小于20兆帕的聚合物。如果在没有增塑剂的配料中使用增强聚合物，一般增强聚合物约占包衣组合物干重的15％到30％。
在优选的实施方案中，包衣组合物中也含有传统增塑剂。合适的增塑剂包括聚乙二醇，一种高分子量的聚乙二醇更为有利，三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、丙三醇和柠檬酸三乙酯。其中，优选的是聚乙二醇。这些增塑剂可占本发明包衣组合物干重的约18％到约36％，最优选的是约占包衣组合物干重的31％到35％。
也可考虑使用下述的任选成分，这些成分也在本发明包衣组合物范围内。能迅速释放的本发明包衣组合物可含有至少一种填料。这些填料可包括，例如，碳酸钙、磷酸二钙和碳水化合物，如淀粉、麦芽糖糊精、乳糖、甘露醇和其它糖类。其中麦芽糖糊精和甘露醇是优选的填料。能迅速释放的本发明包衣组合物还可含有至少一种表面活性剂。这些表面活性剂包括阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。有效的表面活性剂可能为，例如十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、聚山梨醇酯，以及环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物。着色剂和遮光剂也可用于这些包衣或加入它们所形成的悬浮液，包括铝土、不溶性着色剂、水溶性染料、二氧化钛和滑石。硬脂酸或它所形成的盐或酯可约占组合物干重的1％到5％，用来增强包衣的光泽，特别是增强未使用增塑剂的组合物的光泽，如实施例25所示。同样的，也可加入少量丙二醇藻朊酸酯(约占组合物干重的5％到10％)来增加包衣的光泽，如实施例31所示。
本发明的包衣配料可以干性粉末配料或现成的水分散体的形式出售。优选的水分散体是在无菌条件下制备的。在制备该分散体前将水加热至高温如85℃，琼脂倾注平皿显示能在48小时内防止细菌、霉菌、酵母繁殖。因此，如果分散体的容器经过适当消毒，并在装填后保持密封直至使用，分散体中的细菌、霉菌或酵母几乎没有繁殖的可能性。或者，如果以水分散体形式出售的配料要储存一段时间，那就要加防腐剂。已经发现羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的结合物可用于这一需要。
以干重百分数计的本发明优选组合物的组成是至少约43％的，适宜约为45％到75％的微晶纤维素和角叉菜胶混合粉末，最优选约为45％到约60％；约0.5％到30％的增强聚合物，更优选约为7％到22％；约25％到40％的增塑剂，更优选约为31％到35％；以及约2％到28％的惰性填料。约1％到30％的配料可任选地含有食用色素和遮光剂如滑石或二氧化钛，包括1％到8％左右的着色成分如食用染料或色素，优选约为1％到3％。其它任选的成分可包括约0.5％到10％的表面活性剂，0.5％到7％左右较有利，如果存在像麦芽糖糊精或甘露醇这样的填料则优选1.25％到3％。如果没有填料，就用约5％到20％的大剂量表面活性剂如卵磷脂。配料中还可存在防腐剂，如0.75％到1.50％的羟苯甲酸甲酯和/或0.075％到0.15％的对羟苯甲酸丙酯。如果麦芽糖糊精是填料，一般约占组合物干重的2％到7％，而如果甘露醇是填料，一般约占配料干重的10％到25％。这些填料可以单独使用，也可和上述确定范围内的材料结合使用。
这些包衣配料中存在的少量填料，特别当遮光剂为二氧化钛时，使配料能用相对少量的着色剂。由于着色剂十分昂贵，这使得配料从6％到16％左右的所需费用大大降低，从而为先前技术制得的包衣配料上色。
水合后配料的粘度尤为重要。理想的粘度应足够低以被持续不断地抽入喷雾包衣机，并在要被包衣的基片上均匀喷出有用式样。因此干成分在水中的有效浓度以重量百分数计，应约为6％到15％，6.5％到11％较有利，优选约为8％到11％。为保证包衣组合物的均匀性，在将整个水分散体喷到药物或兽药固体剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫药片或食品上的整个过程中，最好保持不断搅拌该体系。
优选的可食用、可硬化、能迅速释放的本发明包衣配料一般按照一个简单过程就能制得和使用。将一同加工的微晶纤维素/角叉菜胶粉末的干性混合物或微晶纤维素和角叉菜胶的干掺混物，和增强聚合物如羟乙基纤维素、聚乙二醇或其它可用增塑剂，任选地和固体填料如麦芽糖糊精、乳糖、甘露醇或类似物，以及防腐剂和/或表面活性剂相掺混，形成干的包衣组合物。加入可食用的着色剂，如水溶性染料或色素，然后进行制成最终包衣配料所需的水合步骤。接着将该干掺混物缓慢加入搅拌的纯化水漩涡中心。该混合物的搅拌持续足够的时间以使所有成分充分水合。如果需要着色的包衣材料，就将水溶性染料或色素，优选的是分散体或溶液相形式，加入水合后的包衣组合物中。还可在该阶段过程中任选地加入表面活性剂和/或增塑剂。
在微晶纤维素和ι级角叉菜胶的配料中，一个简单的推进式混合器能提供足够的搅拌以迅速水合。水合过程仅用0.5小时。水合过程可以更长，且最好更长，但相信超过3小时也没有必要。水合作用会发生在室温下或65.5℃(150°F)高温，优选约在48.9℃(120°F)温度。如果分散体在高温下制备，完全水合所需要的时间和分散体的粘度都会相应降低，但在环境温度下制备的包衣分散体，只需增加水合时间和稍微减少固体含量，就能完全令人满意的进行。如前所述，如果更方便的话，可在包衣操作的前一天制备这些配料；但是需要有一段时间的混合来克服配料过夜储存期间产生的触变性行为。和主要基于纤维素的羟烷基醚(如HPMC)的配料的包衣过程不同的是，对基于微晶纤维素和角叉菜胶的本发明配料的恒定搅拌无需持续整个包衣过程，但如果是优选的话，应该持续混合。
任何工业喷雾包衣机都可应用于包衣过程。可用的包衣机实例有Vector公司制造的Vector High Coater和Thomas工程制造的Accela-Cota。本领域技术人员可以控制的、用来提供基于一同加工或干掺混的微晶纤维素和角叉菜胶材料的精致包衣的设备变量包括入口温度、出口温度、空气流量、包衣锅转速、以及包衣配料抽入包衣机的速率。重要的是要控制入口温度和出口温度，使它们有足够的高温来有效干燥包衣，从而防止已包衣药片的滚动作用在将更多涂料包衣到同一药片前破坏刚包衣的包衣。
羟乙基纤维素和水的结合比角叉菜胶更为牢固。因此，本发明配料中存在的大量角叉菜胶会对可食用包衣的干燥速度产生重要影响。由于角叉菜胶的存在削弱了HEC对干燥时间的负面影响，干燥时间大大缩短了。所以，在低熔点活性药剂如布洛芬的例子中，可降低出口温度，并仍获得工业有效的、足够短的干燥时间，。
羟乙基纤维素在高温下会异常地堵住喷嘴。本发明配料所提供的另一项益处在于，高温下喷涂的分散体不会堵住喷嘴。
用于药物或兽药剂型的包衣含量的优选范围约为无包衣剂型重量的0.5％到4％，更优选的约为无包衣剂型重量的2％到3.5％。该含量的包衣能向各种剂型提供精致耐用的包衣。包衣到药片的包衣较重不但不太合算，还会反过来影响药片的崩解度或其它性能。太轻的包衣则不能提供包衣普遍期望的最佳性能，例如，改善的脆裂度和足够的味道遮蔽性。
用于糖果的包衣含量约为无包衣糖果重量的5％到10％。种子包衣应约为无包衣种子重量的3％到6％范围内。肥料及杀虫药片和药粒的包衣约为无包衣药粒或药片重量的1％到3％较有利。
下述实施例显示，本发明包衣可成功地用于含有各种活性成分配入其中的药片。例如，据报道多种维生素药片由于维生素的亲脂性表面性能难以被包衣。相似地，布洛芬也是一种难于包衣的活性成分。用速溶的本发明却能轻易涂敷含有这两种难以包衣的活性成分的药片，并得到精致的药片。另外，该包衣还用于那些刻有印刷字或标识的药片，且不会在要遮蔽或消去所刻图案的地方产生桥状突起。
本发明包衣配料的另一项效用是可作为药片糖衣的替代物。糖衣主要用于增加药片的重量和/或大小，但这是老技术了，且会带来许多问题。因此，要用如实施例26所示的涂敷更容易的包衣代替传统的糖衣。这种包衣过程的另一项优点在于，不用像糖衣那样要涂敷外包衣。
经包衣的药片的在环境温度和环境湿度以及40℃和75％相对湿度条件下储存一到三个月，经证明没有出现严重破坏。这些药片和同一批新包衣的药片在同样长的时间内崩解，并且每个实例所提供的溶出速率和溶出时间都基本上等于作为包衣基片的未包衣药片的溶解速率和溶解时间。这是基于角叉菜胶和微晶纤维素包衣另一项出乎意料的优点，不同于已知的HPMC的缺点。
配料的所有成分都是典型的药学上可行的、可食用的食品级材料。
下述实施例中的百分数是重量百分数，药片的硬度以千克力(Kp)计，提供下述实例来说明这些精致包衣的制备方法和应用方法，但这些实例无意于将可任选成分的数量和类型或药片包衣的特殊应用方法限制在本文所述范围内。
实施例1在Patterson-Kelley双筒混合机中放入14.43克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι级角叉菜胶(70∶30)、18.36克聚乙烯吡咯烷酮29/32(GAF)、16.40克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)、和0.2克黄色#5食用色素。充分混合后，将干成分缓慢加入1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的450克去离子水的漩涡中心。干成分加入后混合持续2小时以使其充分水合。在Vector High Coater LDCS中装载1千克的500毫克阿斯匹林药片，平均每片重0.613克，4分钟后显示出0.2％的脆裂度。包衣机以100℃的入口温度，35℃的出口温度，22转/分转速、有934.5升/分(32立方英尺/分)空气流量通过的喷雾包衣机而运作。前面制备的包衣溶液以137.9千帕(磅/英寸)压力喷涂23分钟。包衣后的药片重0.6322克，显示出包衣约增加每片药片3.1％的重量。这些包衣后的药片的起始硬度为7.35千克力(10片药片的平均值)。4分钟后这些包衣后药片的脆裂度为0％，并且在37℃去离子水中的崩解时间少于3分钟。在室温下储存一个月后，硬度为6.55千克力，崩解时间少于1分钟。在该条件下储存两个月后，硬度为6.99千克力。在40℃和75％相对湿度下储存一个月的药片硬度为6.67千克力，崩解时间少于5分钟。在该条件下储存两个月的药片硬度为5.19千克力。
实施例2按照实施例1的方法，将19.05克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι级角叉菜胶(70∶30)、0.25克羟乙基纤维素(Aqualon250L，Hercules股份有限公司)、10.40克聚乙二醇8000，和0.30克的黄色#5食用色素形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的410克去离子水中。搅拌一小时以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液用Vector High Coater LDCS喷涂在1千克的500毫克阿斯匹林药片上。所用条件包括入口温度80-85℃，出口温度36-41℃，22转/分转速、有1189.3升/分(42立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。25分钟后喷涂过程完成。这些包衣后的药片的起始厚度为6.0毫米(0.245英寸)，硬度为7.15千克力。药片的脆裂度4分钟后为0％，没有任何碎裂或破裂。在37℃纯水中的崩解度少于2分钟。
实施例3按照实施例1的方法，将19.05克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、0.25克羟乙基纤维素(Aqualon250L，Hercules股份有限公司)、5.40克聚乙二醇8000、5.0克Micro Tale滑石、和0.30克红色#40食用色素形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的400克去离子水中。搅拌3小时以使成分充分水合后，用Vector High Coater LDCS将得到的粘性溶液喷涂在1千克的500毫克阿斯匹林药片上，平均每片药片重0.613克。所用条件包括入口温度77-81℃，出口温度39-45℃，23转/分转速、有1047.7升/分(37立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。40分钟后喷涂过程完成。包衣后的药片的平均重量为0.6334克，显示出包衣增加了3.3％的重量。这些包衣后的药片的起始厚度为6.0毫米(0.245英寸)，硬度为8.55千克力。在37℃纯水中的崩解度少于3分钟。在室温下储存一个月后，硬度为7.61千克力，崩解时间少于5分钟。在该条件下储存两个月后的药片硬度为7.99千克力。在40℃和75％相对湿度下储存一个月的药片硬度为7.64千克力，崩解时间少于1分钟。储存两个月的后的药片硬度为7.34千克力。
实施例4按照实施例1的方法，将19.05克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、0.25克羟乙基纤维素(Aqualon250L，Hercules股份有限公司)、10.40克聚乙二醇8000、和0.30克黄色#5食用色素形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的400克去离子水中。搅拌1.5小时以使成分充分水合后，用Vector HighCoater LDCS将得到的粘性溶液喷涂在1千克的200毫克布洛芬药片上，每片药片重0.3114克。所用条件包括入口温度73-78℃，出口温度30-34℃，以及19-22转/分转速、有1104.3升/分(39立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。27分钟后喷涂过程完成。未包衣的药片在37℃纯水中的崩解少于15秒。未包衣药片的脆裂度为0.0677％。经包衣后，药片的平均重量为0.3214克，显示出增加了3.2％的重量。这些包衣后的药片厚度为5.99毫米(0.236英寸)，硬度为11.47千克力。这些药片的脆裂度4分钟后为0％。在室温下储存一个月后，硬度为8.55千克力。在40℃和75％相对湿度下储存一个月的药片硬度为8.28千克力。这两种条件下储存的药片的崩解时间都少于2分钟。在室温下储存两个月的包衣药片硬度为12.76千克力。在40℃和75％相对湿度条件下储存两个月的药片硬度增加到13.25千克力。这两种条件下储存两个月的药片的崩解时间经记录都为30-60秒。
实施例5按照实施例1的方法，将19.05克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、0.25克羟乙基纤维素(Aqualon250升，Hercules股份有限公司)、10.40克聚乙二醇8000、0.10克黄色#5食用色素，和0.10克红色#40食用色素形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的400克去离子水中。搅拌足够时间以使成分充分水合后，用Vector HighCoater LDCS将得到的粘性溶液喷涂在1千克含20％微晶纤维素和80％碳酸钙的片芯上，平均每片重1.05克。所用条件包括入口温度73-80℃，出口温度36-39℃，以及19转/分转速、有1104.3升/分(39立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。45分钟内喷涂过程完成。每个包衣后的药片的平均重量为1.07克，显示出重量增加了1.9％。这些经包衣的药片厚度为5.56毫米(0.219英寸)，硬度为23.08千克力。这些药片的脆裂度4分钟后为0％。没有任何碎裂或破裂。在37℃纯水中的崩解时间少于3分钟。
实施例6按照实施例1的方法，将19.05克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、10.65克聚乙二醇8000、和0.30克黄色#5食用色素形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的400克去离子水中。搅拌一段时间以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Vector High CoaterLDCS喷涂在1千克和实施例5中包衣的微晶纤维素和碳酸钙片芯的相同的片芯上。所用条件包括入口温度78-79℃，出口温度38-45℃，以及21-22转/分转速、有1076.0升/分(38立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。40分钟后喷涂过程完成。药片的脆裂度12分钟后为0％，没有任何碎裂或破裂。在37℃纯水中的崩解时间少于3分钟。该包衣不像含羟乙基纤维素的包衣那么精致。
实施例7按照实施例1的方法，将20.95克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、0.55克羟乙基纤维素250L、11.40克聚乙二醇8000，和0.20克黄色氧化铁形成的干掺混物加入到在1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的450克去离子水中。搅拌约1.5小时以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Vector High Coater LDCS喷涂在1.03千克刻有FMC标识的压制微晶纤维素片芯(AvicelPH-200)上，平均每片重0.267克。所用条件包括入口温度87-90℃，出口温度35-39℃，以及17转/分转速、有1076.0升/分(38立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。27分钟后喷涂过程完成。包衣片芯的平均重量为0.2752克，显示出包衣重量为3.07％。未包衣片芯的崩解时间少于30秒，而包衣后的片芯少于2分钟。未包衣的片芯以及包衣后的片芯脆裂度4分钟后都为0％，没有任何碎裂或破裂。未包衣片芯的平均厚度为4.572毫米(0.180英寸)，而包衣后的片芯厚度增加到4.594毫米(0.181英寸)。未包衣片芯的平均硬度为9.14千克力，而包衣后的片芯硬度增加到10.35千克力。
实施例8
按照实施例1的方法，制备285.75克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(90∶10)、7.5克羟乙基纤维素250L、156.0克聚乙二醇8000、和45.0克亲水性红色氧化铁组成的干掺混物。将一部分干掺混物(60克)加入到1升烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的540克去离子水中。搅拌足够长时间以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Vector High Coater LDCS喷涂在约2千克的对乙酰氨基酚片芯上。所用条件包括入口温度73-85℃，出口温度40-43℃，以及13转/分转速、有1217.6升/分(43立方英尺/分)空气通过的喷雾包衣机。30分钟后包衣过程完成。包衣后的药片外观不如使用70∶30微晶纤维素和ι级角叉菜胶结合物的实施例1到7的药片那样精致。脆裂度测试是令人满意的，但会观察到这些经包衣的药片中有少量碎裂和磨损。
实施例9按照实施例1的方法，制备190.8克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、5.02克羟乙基纤维素250L、104.2克聚乙二醇8000、1.5克羟苯甲酸甲酯、0.15克对羟苯甲酸丙酯、18.48克麦芽糖糊精M-180、4.95克聚山梨醇酯80、和9.90克Chroma Kote红色#40形成的干掺混物。将所有这些干掺混物加入到用Lightnin′混合器搅拌的4451克去离子水中。搅拌足够长时间以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Accela Cota喷涂在11千克含20毫克扑尔敏的AvicelPH-200片芯上。所用条件包括入口温度83-87℃，出口温度40℃，以及60.96厘米(24英寸)、11-12转/分转速的包衣锅。71分钟后喷涂过程完成。包衣前的药片硬度为3.1千克力。包衣后的药片硬度为3.9，且脆裂度4分钟后为0％。经包衣的药片在37℃纯水中所需的崩解时间少于一分钟。
实施例10按照实施例1的方法，制备194.7克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)，5.61克羟乙基纤维素250L，106.4克聚乙二醇8000，1.65克羟苯甲酸甲酯，0.165克对羟苯甲酸丙酯，18.48麦芽糖糊精M-180，4.95克聚山梨醇酯80，和1 6.5克Chroma Kote红色#40形成的干掺混物。将所有这些干掺混物加入到用Lightnin′混合器搅拌的4384克去离子水中。搅拌足够长时间以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Accela Cota喷涂在10公斤多种维生素囊片上。所用条件包括入口温度75-78℃，出口温度36-37℃，以及60.96厘米(24英寸)、10转/分转速的包衣锅。95分钟后喷涂过程完成。未包衣药片的平均重量为1.2503克。包衣后药片的平均重量为1.281克，显示出包衣了重2.46克的包衣。未包衣药片的硬度为19.67千克力。包衣后药片的硬度为25.14千克力。经包衣的囊片脆裂度4分钟后为0％。
实施例11按照实施例1的方法，制备68.94克经喷雾干燥的、一同加工的微晶纤维素/ι角叉菜胶(70∶30)、1.82克羟乙基纤维素250L、37.63克聚乙二醇8000、0.545克羟苯甲酸甲酯、0.0545克对羟苯甲酸丙酯、10.24克麦芽糖糊精M-180、和1.79克聚山梨醇酯80形成的干掺混物。配料中不加着色剂。将所有这些干掺混物加入到用Lightnin′混合器搅拌的1608克去离子水中。搅拌足够长时间以使成分充分水合后，将得到的粘性溶液一边持续搅拌一边用Accela Cota喷涂在11公斤含500毫克阿斯匹林的圆形片芯上。所用条件包括入口温度74-80℃，出口温度40℃，以及60.96厘米(24英寸)、转速9-11转/分的包衣锅。50分钟后喷涂过程完成。当片芯上所喷包衣为0.5％(重量)时停止喷涂，取出重1.4千克的样本以供测试。然后重新开始喷涂，剩余片芯的包衣量为1.0％(重量)。未包衣的片芯硬度为8.25千克力。包衣了0.5％(重量)的片芯硬度下降为7.5千克力，那些包衣到1％(重量)的片芯硬度为7.87千克力。两种包衣量的片芯崩解时间都少于一分钟。包衣前，片芯脆裂度4分钟后大于6％，但涂敷了0.5％(重量)包衣的片芯脆裂度下降到稍大于1％，包衣了1.0％(重量)包衣的片芯更下降到0.1％。
实施例12在Patterson-Kelley双筒混合机中放入229.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，160.65克)和ι级角叉菜胶(68.85克)掺混物、49.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、148.5克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)、13.5克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)和9.0克黄色色淀#5。充分混合后，将干成分缓慢加入大烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的4550克加热到54.4℃(130°F)的去离子水漩涡中心。干成分加入后持续混合2小时以使其充分水合。水合过程中，分散液温度下降到33.3℃(92°F)。在Accela-Cota包衣机中装载5千克的500毫克阿斯匹林药片，平均每片重0.613克，并在4分钟后显示出0.2％的脆裂度，以及5千克的布洛芬药片，每片重0.3114克。包衣机以100-108.9℃的入口温度，40-45℃的出口温度，10-12转/分的转速运作。在所需的53分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。一旦喷涂完成，将包衣后的药片干燥额外的3-5分钟，然后从包衣机中取出。药片包衣外观精致。用每种类型10片药片来测试脆裂度。8分钟后没有明显的碎裂或磨损。
实施例13按照实施例12的方法，将238.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，166.95克)和ι级角叉菜胶(71.55克)掺混物、40.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、148.5克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)、13.5克麦芽糖糊精(Maltrin M-180)和9.0克黄色色淀#5所组成的干掺混物分散到4550克加热至45.6℃(114°F)的去离子水中。水合需要一小时。在Accela-Cota包衣机中装载3.33千克的500毫克阿斯匹林药片，平均每片重0.613克，并在4分钟后显示出0.2％的脆裂度，以及3.33千克的布洛芬药片和3.33千克的对乙酰氨基酚，每片重0.3114克。包衣机以102.8-110.6℃的入口温度，41-47℃的出口温度，10-12转/分的转速运作。在喷涂所需的51分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。一旦喷涂完成，将包衣后的药片干燥额外的5分钟，然后从包衣机中取出。包衣外观精致，并且对包衣后的阿斯匹林和对乙酰氨基酚药片(每种10片)进行的10分钟脆裂度测试显示，没有出现碎裂和破坏。包衣后的阿斯匹林、对乙酰氨基酚、和布洛芬药片的崩解时间分别为80秒、295秒、26-27分钟。而未包衣布洛芬片芯的崩解时间约为25分钟。使用50转/分USP装置2(桨式)的溶出试验中，900毫升0.05摩尔磷酸盐缓冲液在30分钟时显示，100±0.8％的对乙酰氨基酚在pH5.8溶出，97±2.2％的布洛芬在pH7.2溶出。使用50转/分USP装置1(篮式)的溶解测试中，500毫升0.05摩尔磷酸盐缓冲液显示，93±6.9％的阿斯匹林在pH4.5溶出。
实施例14按照实施例12的方法，将238.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，166.95克)和ι级角叉菜胶(71.55克)掺混物、40.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、148.5克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)、和22.5克麦芽糖糊精(Maltrin M-180)所组成的干掺混物分散到4550克加热至90℃的去离子水中。水合需要75分钟。在Accela-Cota包衣机中装载12公斤含20％微晶纤维素和80％碳酸钙片芯，平均每片重1.05克。包衣机以92.8-108.3℃的入口温度，42-46℃的出口温度，11转/分的转速运作。在所需的76分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。一旦喷涂完成，将包衣后的药片干燥额外的4分钟，然后从包衣机中取出。包衣外观精致。
实施例15在Patterson-Kelley双筒混合机中放入234.0克微晶纤维素(AvicelPH-105，166.5克)和ι级角叉菜胶(67.5克)掺混物、67.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、63.0克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)、63.0克二氧化钛、和22.5克红色#40铝土。充分混合后，将干成分缓慢加入大烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的4550克环境温度去离子水漩涡中心。持续混合直至干成分完全水合。在Accela-Cota包衣机中装载10公斤等量的对乙酰氨基酚囊片、布洛芬囊片和多种维生素片芯。包衣机以102-109℃的入口温度，40-42℃的出口温度，10转/分的转速运作。在所需的55分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。一旦喷涂完成，将包衣后的药片干燥额外的3-5分钟，然后从包衣机中移出。药片包衣在药片圆面上具有优良的色分布。用每种类型10片药片来进行脆裂度测试。8分钟后没有明显的碎裂或磨损。
实施例16在Patterson-Kelley双筒混合机中放入76.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(21.0克)掺混物、22.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、28.5克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)、10.0克红色#40铝土、和0.7克十二烷基硫酸钠。充分混合后，将干成分缓慢加入大烧杯中用Lightnin′混合器搅拌的1399.4克环境温度去离子水漩涡中心。持续混合直至干成分完全水合。在VectorHigh CoaterLDCS中装载2千克500毫克的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以57-70℃的入口温度，35-40°的出口温度，9-10转/分的转速运作。在所需的56分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣被认为是令人满意的，不会在标识上产生桥状拱起，提供了所述的良好外观。
实施例17在Patterson-Kelley双筒混合机中放入76.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(21.0克)掺混物、22.5克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、28.5克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)、10.0克红色染料掺混物(WarnerJenkinson)、和5.0克润滑剂(Eastman TL)。充分混合后，将干成分缓慢加入1441.0克去离子水漩涡中心，并用Silverson混合器搅拌10-15分钟进行分散。环境温度下分散体一边用Lightnin′混合器搅拌一边在大烧杯中水合1.5小时。在Vector HighCoater LDCS中装载2千克500毫克的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以73-85℃的入口温度，38-44℃的出口温度，10-11转/分的转速运作。在所需的60分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣光泽呈亮，且不会在标识上产生桥状拱起，并提供了彻底的覆盖性。
实施例18在Patterson-Kelley双筒混合机中放入1.940千克微晶纤维素(AvicelPH-105，1.358千克)和ι级角叉菜胶(0.582千克)掺混物、0.436千克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、0.277千克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)、和1.307千克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)。充分混合后，将干成分缓慢加入在罐中里搅拌的40.04千克蒸馏水中。浆液在环境温度下一边持续搅拌一边水合2小时。在包衣过程开始前搅拌1小时，然后终止搅拌，将包衣配料静置8小时。在装有4片混合叶的1.22米(48英寸)Accela-Cota包衣机中装载120千克含500毫克活性剂/囊片的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以62-71℃的入口温度，42-44℃的出口温度，4-4.5转/分的转速运作。包衣配料到包衣机的给料速度为400毫升/分。在所需的107分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣外观精致。
包衣囊片中对乙酰氨基酚用50转/分USP装置2(桨式)、900毫升0.05摩尔磷酸缓冲液在pH5.8时测定。在10、20、30分钟后测试溶出的对乙酰氨基酚。10分钟后约溶出79％，20分钟后约97％，30分钟后约100％。包衣后的药片在40℃、75％湿度条件下储存达24周后，不管用不用干燥剂，这些溶出速率都基本不变。
实施例19在Patterson-Kelley双筒混合机中放入72.80克微晶纤维素(AvicelPH-105，56.25克)和ι级角叉菜胶(16.55克)掺混物、33.08克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、和44.15克亲水性红色氧化铁。充分混合后，将干成分缓慢加入1516.7克去离子水中，并在环境温度下搅拌2.5小时使组合物充分水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克500毫升的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以81-95℃的入口温度，38-46°的出口温度，和10转/分的转速运作。在喷涂所需的45分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣后的药片8分钟后未显示脆裂性。药片在37℃静止水中的崩解需要3-4分钟。
实施例20在Patterson-Kelley双筒混合机中放入73.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(18.0克)掺混物、33.0克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、15.0克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)、和22.5克亲水性黄色氧化物。充分混合后，将干成分加入1516.7克去离子水中，并在环境温度下搅拌近5小时以使组合物充分水合。在Vectr High Coater LDCS中装载2千克500毫升的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以74-83℃的入口温度，35-39℃的出口温度，和10-12转/分的转速运作。在喷涂所需的51分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。颜色均一性良好。
实施例21在Patterson-Kelley双筒混合机中放入73.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(18.0克)掺混物、33.0克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、和21.0克麦芽糖糊精(MaltrinM-180，粮食加工公司)。在将22.5克二氧化钛加入1516.7克去离子水中的同时用Silverson混合器混合5分钟。干成分充分掺混后，将干成分缓慢加入环境温度下用Lightnin′混合器搅拌了2.25小时的二氧化钛分散体漩涡中心，以使组合物完全水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克平均重1.258黄色多种维生素囊片。包衣机以85-91℃的入口温度，38-39℃的出口温度，和11转/分的转速运作。在所需的51分钟喷涂期间，涂敷了占囊片重量3.5％(重量)的包衣。包衣后的片剂在脆裂度试验的10分钟后无碎裂或破损。黄色被完全遮蔽了。
实施例22在Patterson-Kelley双筒混合机中放入73.5克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(18.0克)掺混物、33.0克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、和12.0克麦芽糖糊精(Maltrin M-180，粮食加工公司)。在将31.5克二氧化钛加入1516.7克去离子水中的同时用Silverson混合器混合5分钟。干成分充分混合后，将其缓慢加入环境温度下用Lightnin′混合器搅拌了1小时的二氧化钛分散体漩涡中心，以使组合物完全水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克用红色氧化铁包衣的对乙酰氨基酚囊片。包衣机以76-86℃的入口温度，33-38℃的出口温度，和13转/分的转速运作。在喷涂所需的56分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣的片剂在脆裂度试验10分钟后显示无碎裂或破损。红色被完全遮蔽了。
实施例23在Patterson-Kelley双筒混合机中放入78.0克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(22.5克)掺混物、33.0克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、和9.0克麦芽糖糊精(Maltrin M-180，粮食加工公司)。在将30.0克二氧化钛加入1516.7克去离子水中的同时用Silverson混合器混合5分钟。干成分充分混合后，将其缓慢加入环境温度下用Lightnin′混合器搅拌足够时间的二氧化钛分散体漩涡中心，以使组合物完全水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克扑尔敏药片。包衣机以76-80℃的入口温度，36-39℃的出口温度，和12-15转/分的转速运作。在喷涂所需的59分钟期间，涂敷了占囊片重量3％(重量)的包衣。包衣覆盖良好，并遮蔽了药片颜色。
实施例24在Patterson-Kelley双筒混合机中放入71.33克微晶纤维素(AvicelPH-105，49.94克)和ι级角叉菜胶(21.39克)掺混物、16.01克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、48.05克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)，10.19克麦芽糖糊精(Maltrin M-180，粮食加工公司)、和4.5克云母(White Timeron MP-10，E.M.Merck和公司)。干成分充分混合后，将其缓慢加入环境温度下用Lightnin′混合器搅拌足够时间的1516.7克去离子水漩涡中心，以使组合物完全水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克对乙酰氨基酚囊片。包衣机以73-80℃的入口温度，35-39℃的出口温度，和8-16转/分的转速运作。在喷涂所需的57分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣后的囊片具有精致的乳白色外观。
实施例25在Patterson-Kelley双筒混合机中放入78.0克微晶纤维素(AvicelPH-105，55.5克)和ι级角叉菜胶(22.5克)掺混物，33.0克羟乙基纤维素(Aqualon250升)，和1.5克硬脂酸。在将37.5克二氧化钛加入1516.7克去离子水的同时，用Silverson混合器混合5分钟。干成分充分混合后，将其缓慢加入环境温度下用Lightnin′混合器搅拌足够时间的二氧化钛分散体漩涡中心，以使组合物完全水合。在Vector HighCoaterLDCS中装载2千克扑尔敏囊片。包衣机以74-80℃的入口温度，33-37℃的出口温度，和13-16转/分的转速运作。在所需的54分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。该配料在囊片上包衣良好，并为包衣后的囊片提供了精致光泽。
实施例26在Patterson-Kelley双筒混合机中放入300克微晶纤维素(AvicelPH-105，200克)和ι级角叉菜胶(100克)掺混物、和100克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)。干成分充分混合后，将其缓慢加入5314.3克去离子水漩涡中心，并用Lightnin′混合器在环境温度下搅拌2.25小时以使组合物完全水合。悬浮液外观光滑，没有任何结块。在Vector High Coater LDCS中装载2千克安慰剂药片。包衣机以77-98℃的入口温度，32-35℃的出口温度，和12-18转/分的转速运作。在所需的187分钟喷涂期间，涂敷了占药片重量15％(重量)的包衣。包衣后的药片用同样配料涂敷第二次，且包衣机的操作条件是88-98℃的入口温度，40-43℃的出口温度，和18-19转/分的包衣锅转速。所得药片的重量增加了32％。该包衣提供了传统糖衣的可能替代品。
实施例27在Patterson-Kelley双筒混合机中放入49.0克微晶纤维素(AvicelPH-105，34.3克)和ι级角叉菜胶(14.7克)掺混物、11.0克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、33.0克聚乙二醇8000(联合碳化物公司)，7.0克麦芽糖糊精(Maltrin M-180，粮食加工公司)、和1.0克红色染料#40(联合化学制品)。干成分充分掺混后，将掺混物缓慢加入1021.3克去离子水漩涡中心，用Lightnin′混合器在环境温度下搅拌2小时以使组合物完全水合。在Vector High Coater LDCS中装载2千克黄色多种维生素囊片。包衣机以65-79℃的入口温度，37-41℃的出口温度，和10-11转/分的转速运作。喷涂过程完成后经包衣的囊片在包衣机中再静置额外的数分钟，以充分干燥包衣。在喷涂所需的92分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。包衣后的囊片具有优秀的色分布，遮蔽了囊片的黄色，并在用手指擦拭时不会转印到皮肤上。
实施例28将实施例18制备的90克干配料样本溶解于部分浸在85℃循环热水浴中2升玻璃烧杯里的910毫升去离子水中。将干粉末加入以1550转/分转速搅拌的水漩涡中心。加入过程需要约一分钟，且混合在85℃下持续60分钟。该过程结束时，取出10毫升浆液样本，并和90毫升无菌去离子水混合。然后将稀释后的样本在“平皿计数琼脂”倾注平皿上培养，以进行总需氧细菌测试，并在金霉素倾注平皿上用“马铃薯葡萄糖琼脂”培养，以进行酵母和霉菌总测试。进行菌落计数前培养皿在25℃下培养5天。48小时后两种测试结果都少于每克浆液10个菌落形成单位。为了进行比较，要用同样方法制备相同浆液，不同的是分散干配料的水温为19.5℃。在25℃下培养后，24小时后可观察到这些样本的测试结果达到9000个菌落形成单位，36小时后酵母和霉菌达到1300个菌落形成单位。该测试显示所提供的在等于或大于85℃无菌条件下制备的浆液，以含水浆液的形式可长期稳定。
实施例29在Patterson-Kelley双筒混合机中放入43.0克微晶纤维素(AvicelPH-105，33克)和ι级角叉菜胶(10克)掺混物、20克羟乙基纤维素(Aqualon250L)、23.0克三乙酸甘油醋、4.0克丙二醇藻朊酸酯、和3克Pluronic F-68(BASF)。干成分充分掺混后，将掺混物缓慢加入用Lightnin′混合器搅拌的1011.3克去离子水漩涡中心。该分散体在环境温度下搅拌1.5小时以使组合物完全水合。将7克红色#40液体分散体(Crompton&Knowles)加入该分散体。该分散体的粘度适于喷涂。在VectorHigh Coater LDCS中装载每种1千克的对乙酰氨基酚药片和布洛芬囊片。包衣机以82-87℃的入口温度，37-42℃的出口温度，和13-15转/分的转速运作。在喷涂所需的50分钟期间，涂敷了占药片重量3％(重量)的包衣。药片和囊片的脆裂度10分钟后为0％。所得包衣具有优秀外观。
实施例30按照实施例18，通过干掺混制得的包衣组合物制得一种含有如下配料的包衣组合物成分 数量(克)微晶纤维素 37.5(Avicel PH-105)ι级角叉菜胶 14.7聚乙二醇8000 34羟乙基纤维素250L 11麦芽糖糊精M-180 3配料分散于水中，分散体以68-72°入口温度、34-36°出口温度、9-12转/分的转速喷涂2.0千克对乙酰氨基酚囊片49分钟。10分钟后囊片喷涂了3％(重量)的包衣。
来自于包衣后囊片的对乙酰氨基酚用50转/分USP装置2(桨式)、900毫升0.05摩尔的磷酸缓冲液在pH5.8测试溶出度。在10、20、30分钟后测试溶出的对乙酰氨基酚。
制得的包衣后药片通过“剥离试验”，使用带有计算器控制及分析的“稳定微型系统”结构分析仪TA-XT2单柱仪器型，来估算包衣对药片的附着力。该仪器装有HDP/TCAP型的压板，这两种型号都面向双边泡沫型压板。囊片放置在下压板空腔中泡沫的中央。上压板下压，并在囊片上施加800克的力10秒种，然后上压板以10毫米/秒的速度移开。数据采样率为500点/秒。将包衣薄膜从药片剥离所需的最大力定义为“片剂包衣附着力”，并以克计。
包衣的张力测试是用Instro 5564型单臂测试仪，由计算机使用一系列IX软件包来控制和分析进行的。测试参数包括40毫米的标距长度和2毫米/分的十字头速度。包衣薄膜在45℃下浇铸和干燥。测试70毫米薄膜样本，是通过制备厚度在0.2毫米和0.5毫米之间的12毫米薄膜样本来进行的。这些薄膜在测试平衡前要在22℃和34％相对湿度下储存3天。测出最大伸长百分率、最大应力和杨氏模量。
这些测试结果总结如下下列时间后的溶出(％) ％10分钟 7720分钟 9630分钟 98包衣附着力(克) 942最大伸长率(％) 3.34最大应力(mPa)a20.3杨氏模量(mPa) 1249a毫帕实施例31到33按照实施例19的方法，样本31、32和33中每个样本的成分都通过干掺混制得如下表所述的配料
样本 313233重量(克)AvicelPh-105 3834.3 34.3ι级角叉菜胶1114.7 14.7羟乙基纤维素- 1111PGAa7PEGb343333卵磷脂c7 4 7Maltrin M-180 3 3a丙二醇藻朊酸酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)b聚乙二醇8000c羟基大豆卵磷脂然后将前述配料分散到去离子水中，将分散体喷涂在对乙酰氨基酚和布洛芬囊片上，测试包衣后囊片的脆裂度。分散条件和包衣条件以及脆裂度测试结果总结如下表313233去离子水 1011.1 1011.11011.1水合时间 1.75小时 1.25小时 ＞1小时囊片对乙酰氨基酚 1千克 1千克 1千克布洛芬1千克 1千克 1千克喷涂条件入口温度 70-71℃71-75℃ 70-73℃出口温度 32-33℃31-32℃ 33-34℃转筒速率 9-13转/分 10-14转/分9-12转/分时间 57分钟 56分钟＞50分钟包衣重量％3％ 3％ 3％脆裂度(10分钟)对乙酰氨基酚 0％ 0％ 0％
布洛芬0％0％0％实施例34本实施例的干成分通过干掺混制得如下表所述的干包衣组合物重量(克)Avicel Ph-10533ι级角叉菜胶 10羟乙基纤维素 20PGAa4PluronicF-68 3a丙二醇藻朊酸酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)该干配料分散在去离子水中。在该分散体中依次加入三乙酸甘油醋和红色#40液体分散体(Crompton和Knowles)。然后将分散体喷涂到囊片上，测试包衣后药片的脆裂度。本实施例分散体、包衣和测试条件总结如下表三乙酸甘油醋 23克红色#40液体分散体 7克去离子水 1011.1克水合时间 1.5小时囊片对乙酰氨基酚 2千克喷涂条件入口温度82-87℃出口温度37-42℃转筒速度13-15转/分时间 55分钟包衣重量％ 3％脆裂度(10分钟)对乙酰氨基酚 0％实施例35按照实施例19方法，本实施例的成分是干掺混的。干掺混物分散在去离子水中，然后喷涂在要测试脆裂度的囊片和/或药片上。实施例总结如下表成分重量(克)Avicel PH-105 37ι级角叉菜胶 14.5羟乙基纤维素 22甘露醇a15.5Pluronic F-68 3蓝色色淀#2 8去离子水 1150水合时间 2.5囊片布洛芬 1千克对乙酰氨基酚 1千克喷涂条件入口温度 68-74℃出口温度 30-33℃转筒速度 12-14转/分时间 60分钟包衣重量 3％脆裂度(10分钟)布洛芬 0％扑尔敏 0％a粒状甘露醇药片具有优异的颜色一致性和色泽。对乙酰氨基酚囊片在去离子水中以37％崩解，少于5分钟。
对比例A将对羟苯甲酸甲酯(2.0克)和0.20克对羟苯甲酸丙酯溶解于10克丙二醇中。一旦溶解完成，将30.0克ι级角叉菜胶(ViscarinSD-389，FMC公司)分散到丙二醇溶液中。然后将该分散体一边搅拌一边加到1800克去离子水中，以使角叉菜胶完全水合。用显微镜检验来确定角叉菜胶是否完全水合。把水溶液样品放在显微镜载物片上，使其干燥。所得到的粘附薄膜既有完整性又有强度。但如果将该水溶液喷涂造片芯上，其片芯附着力差。
对比例B用Scott Turbon混合器制备9.30克微晶纤维素(AvicelPH-102，FMC公司)和20.7克ι级角叉菜胶(ViscarinSD-389)在1300克去离子水中形成的分散体。将0.50克FD&C铝土在25毫升乙醇中形成的溶液加入该分散体中。还要在该分散体中加入0.125克羟苯甲酸甲酯和0.0125克对羟苯甲酸丙酯在62克丙二醇中形成的溶液。在喷涂到片芯前将整个配料混合额外的一小时。该包衣的附着力通常是差的。
虽然详细说明了本发明，并涉及它的具体例。但本领域的技术人员仍能对其中部分进行改变和改良，而不违背本发明的主旨和范围。
权利要求
1.一种可食用、可硬化、能迅速释放的包衣组合物，它含有(a)微晶纤维素、(b)成膜数量的角叉菜胶、以及(c)增强聚合物和增塑剂中的至少一种，所述包衣组合物在摄入或置于水介质时不会严重阻碍活性成分从涂敷了所述包衣的基片的释放。
2.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征所述角叉菜胶为ι级角叉菜胶。
3.如权利要求2所述的包衣组合物，其特征是所述组合物含有增强聚合物。
4.如权利要求3所述的包衣组合物，其特征是所述增强聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
5.如权利要求3所述的包衣组合物，其特征是所述增强聚合物为羟乙基纤维素。
6.如权利要求1、2或3中任何一项所述的包衣组合物，其特征是所述组合物含增塑剂。
7.如权利要求6所述的包衣组合物，其特征是所述增塑剂选自聚乙二醇、三乙酸甘油醋、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、丙三醇和柠檬酸三乙酯。
8.如权利要求6所述的包衣组合物，其特征是所述增塑剂选自聚乙二醇和三乙酸甘油醋。
9.如权利要求6所述的包衣组合物，其特征是所述增塑剂为聚乙二醇。
10.如权利要求6所述的包衣组合物，其特征是所述增塑剂为三乙酸甘油醋。
11.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征是它还含有填料。
12.如权利要求11所述的包衣组合物，其特征是所述填料选自碳酸钙、磷酸二钙和碳水化合物。
13.如权利要求12所述的包衣组合物，其特征是所述填料是碳水化合物填料，选自淀粉、麦芽糖糊精、甘露醇和乳糖。
14.如权利要求13所述的包衣组合物，其特征是所述碳水化合物是麦芽糖糊精或甘露醇。
15.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征是所述微晶纤维素和角叉菜胶的重量比约在90∶10到60∶40范围内。
16.如权利要求15所述的包衣组合物，其特征是所述重量比约在85∶15到65∶35范围内。
17.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征是所述微晶纤维素的平均粒度约在1到50微米范围内。
18.如权利要求17所述的包衣组合物，其特征是所述微晶纤维素的平均粒度约在1到30微米范围内。
19.如权利要求1-4中任何一项所述的包衣组合物，其特征是所述组合物含有增塑剂，且所述增塑剂为聚乙二醇，此外还含有麦芽糖糊精。
20.一种干包衣组合物，它含有微晶纤维素、角叉菜胶，以及增强聚合物和增塑剂中的至少一种的干掺混物。
21.如权利要求1或20所述的包衣组合物，其特征是它含有至少43％重量的微晶纤维素和角叉菜胶，约0.5％到约30％的增强聚合物，任选地约含25％到约40％的增塑剂。
22.如权利要求21所述的包衣组合物，其特征是它含有约45％到约60％重量的微晶纤维素和角叉菜胶，约7％到约22％的增强聚合物，以及约31％到约35％的增塑剂。
23.如权利要求22所述的包衣组合物，其特征是所述增强聚合物为羟乙基纤维素，且所述增塑剂选自聚乙二醇和三乙酸甘油醋。
24.一种水分散体，它含有如权利要求1所述的可食用、可硬化、能迅速释放的包衣组合物。
25.如权利要求24所述的水分散体，其特征是它的固体含量的约为6％到约15％重量。
26.如权利要求25所述的水分散体，其特征是固体含量约为8％到约1 1％重量。
27.如权利要求1、2或3中所述组合物的水分散体，其特征是所述微晶纤维素和角叉菜胶的重量比约为70∶30；所述增强聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；所述增塑剂选自如下一组中的至少一个聚乙二醇、三乙酸甘油醋、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、甘油和柠檬酸三乙酯；所述的水分散体还含有填料，它选自碳酸钙、磷酸二钙、淀粉、麦芽糖糊精、乳糖和甘露醇；表面活性剂，它选自十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、以及环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物；防腐剂对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯；可食用着色剂；遮光剂，它选自滑石和二氧化钛。
28.如权利要求19所述组合物的水分散体，其特征是所述微晶纤维素和角叉菜胶的重量比约为70∶30。
29.用可食用、可硬化、能迅速释放的权利要求1所述包衣组合物包衣的药物或兽药固体剂型。
30.如权利要求29所述的药物或兽药固体剂型，其特征是包衣到固体剂型的包衣量约占固体剂型的约0.5％到约4％重量。
31.如权利要求30所述的药物或兽药固体剂型，其特征是涂敷到固体剂型的包衣量约占固体剂型约2％到约3.5％重量。
32.用权利要求28所述水分散体包衣的药物或兽药片剂。
33.用权利要求28所述水分散体包衣的糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫药片和食物。
34.一种用来代替糖衣的包衣组合物，其组成是微晶纤维素、角叉菜胶和聚乙二醇。
35.一种可食用的包衣组合物，其组成是微晶纤维素、ι级角叉菜胶、羟乙基纤维素、高分子量聚乙二醇和麦芽糖糊精，其中所述微晶纤维素的粒度小于50微米。
36.一种含有权利要求35所述的可食用包衣组合物的药物固体剂型。
37.一种水分散体，它含有分散在水介质中的权利要求35所述的可食用包衣组合物。
38.一种可食用的包衣组合物，其组成是微晶纤维素、ι级角叉菜胶、羟乙基纤维素、甘露醇、表面活性剂和着色剂，其中所述微晶纤维素的粒度小于50微米。
39.一种含有权利要求38所述的可食用包衣组合物的药物固体剂型。
40.一种水分散体，它含有分散在水介质中的权利要求39所述的可食用包衣组合物。
41.一种可食用的包衣组合物，其组成是微晶纤维素、ι级角叉菜胶、羟乙基纤维素和着色剂，其中所述微晶纤维素的粒度小于50微米。
42.一种含有权利要求41所述的可食用包衣组合物的药物固体剂型。
43.一种水分散体，它含有分散在水介质中的权利要求41所述的可食用包衣组合物。
44.一种可食用的包衣组合物，其组成是微晶纤维素、ι级角叉菜胶、羟乙基纤维素、高分子量聚乙二醇和着色剂，其中所述微晶纤维素的粒度小于50微米。
45.如权利要求1所述包衣组合物，其特征是它还含有一种着色剂。
46.一种干包衣组合物，它含有微晶纤维素、角叉菜胶，以及增强聚合物和增塑剂中的至少一种，其中所述干性组合物可于环境温度下在0.3-3小时内水合。
全文摘要
一种可食用、可硬化的包衣组合物,含有微晶纤维素、角叉菜胶,以及增强聚合物或可塑剂两者之一或两者皆有。本发明的包衣组合物可涂敷在药物或兽药固体剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫药片和食品上,并且提供了一种外观精致、会迅速释放的包衣,这种包衣不会妨碍活性组分从包衣基片中释放出来。
文档编号A61K47/02GK1338926SQ00803517
公开日2002年3月6日 申请日期2000年2月7日 优先权日1999年2月8日
发明者M·奥吉洛, S·M·戴尔, D·C·图亚松, J·J·莫德理斯维基, T·A·鲁斯卡, D·E·温纳 申请人:Fmc有限公司