专利名称：用于预防和治疗内脏痛的加巴喷丁衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过应用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸预防和治疗内脏痛以及胃肠障碍[例如功能性肠障碍(FBD)和炎性肠病(IBD)]的方法。
背景技术：
加巴喷丁[1-(氨甲基)环己烷乙酸]是一种镇癫痫药，在癫痫的各种动物模型中具有活性，并且可有效降低患者中癫痫发作的频率。加巴喷丁虽然是γ-氨基丁酸(GABA)结构上的类似物，但是不与GABA受体有效地结合，却与钙通道的α2δ亚基结合[Gee N.S.等(1996)，生物化学杂志(J.Biological Chemistry)2715768～5776]，启示了电压依赖性神经元Ca2+通道的调制对加巴喷丁的作用是重要的。此外，还说明了[3H]加巴喷丁结合位点上配体的亲和性与抗惊厥活性之间的关系[Taylor C.P.等(1993)，癫痫研究(Epilepsy Res.)1411～15]。最近证实了皮下注射加巴喷丁可抑制慢性异常性疼痛模型中TNBS-诱导的结肠过敏性[Diop L.等(1998)，神经科学学会文摘(Soc.Neurosci.Abstr.)24639]。
国际专利申请WO 97/33858描述了加巴喷丁的取代衍生物，包括[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸，它们与钙通道的α2δ亚基结合，并且适用于治疗癫痫和相关的中枢神经系统(CNS)障碍。
通常遇到的胃肠(GI)障碍包括功能性肠障碍(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI障碍包括目前只被适度地控制的宽范围的病况，就FBD来说包括胃食管反流、消化不良和过敏性肠综合征(IBS)，以及就IBD来说包括局限性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎，而且它们都经常产生内脏痛。最近证实了在这些病理学(特别是过敏性肠综合征和消化不良)中，内脏痛觉阈减小了，表明内脏的过敏性。
已知很少的药物选择性地作用于GI障碍相关的过敏性[FarthingM.J.(1998)，药物(Drugs)5611～21]。
疼痛的可行治疗分为两类1)非类固醇抗炎药，用于治疗不强烈的疼痛，但它的治疗应用受GI不利作用(胃糜烂，消化性溃疡形成，十二指肠和结肠的炎症)的限制；2)吗啡和相关的类阿片，用于治疗中度至严重的疼痛，但它的治疗应用受不希望有的副作用(包括便秘、呼吸阻抑、耐药性和滥用的可能)的限制。
需要能缓解内脏痛而没有不希望有的副作用的药物。
发明概述本发明提供了预防和治疗内脏痛和GI障碍的方法，它包括，对需要治疗的对象施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸(I) 或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及式I的化合物在制备用于预防或治疗内脏痛和胃肠障碍的药物(尤其通过经口途径)方面的应用。
发明详述本发明中应用的化合物[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸(上式I)被描述于国际专利申请WO 97/33858(将它并入本文作参考)中，它更一般性的描述加巴喷丁的衍生物，包括[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸；这样的衍生物与钙通道的α2δ亚基结合，所以适用于治疗癫痫。在申请WO 97/33858中，已证实了在本发明中应用的化合物具有类似于加巴喷丁对来自猪脑组织的α2δ亚基的亲和性。
现在发现了，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸虽然具有与加巴喷丁相似的或更小的对躯体疼痛或癫痫的活性，但意外地比加巴喷丁对内脏痛的效果高十倍。
这一发现与人们公认的认识不一致，即，在神经系统的所有水平，躯体疼痛途径和内脏途径之间的紧密关系很普遍[Cross S.A.(1994)，梅奥诊所记录(Mayo Clin Proc)69375～83]。
本发明中应用的化合物包括式I化合物的溶剂合物、水合物、药物上可接受的盐和多晶型物(不同的晶格标码)。
如果它适合形成盐，药物上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙二酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐或半酒石酸盐、theoclate、trierhiodide、N，N′-双苄基乙撑二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。[还参见Berge S.M.等的“药物盐”，(1997)，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)661～19，将它并入本文作参考。]术语“患者”旨在包括哺乳动物，特别是人。
按本发明实施预防和治疗内脏痛和GI障碍FBD或IBD的方法所要求的是以一定的量施用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸，所述一定的量也就是预防或治疗损伤病况(即，控制内脏痛和/或FBD或IBD)有效的量。需要应用的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的有效量通常应是约1～约300mg/kg患者的体重。对正常体重的成年患者来说，典型剂量应是每天约10～约5000mg。典型FBD病况包括胃食管反流疾病、消化不良和IBS。典型IBD病况包括回肠炎、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
本发明的又一方面提供了治疗或预防内脏痛和GI障碍的药物组合物，它包含式I的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸这一活性组分。本发明化合物的药物组合物-包括它的盐之一，是通过将该活性组分以单元剂量形式与至少一种药物上可接受的载体或赋形剂配制而生产的。至于从本发明中应用的化合物制备药物组合物，惰性、药物上可接受的载体可以呈固态或液态。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。它们优选含5％～约70％[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸。在这样的固体剂型中，将所述活性组分与至少一种下列惰性常规赋形剂(或载体)掺和，例如柠檬酸钠或磷酸二钙或者(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿卡胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼胶、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂来说，剂型还可包含缓冲剂。
相似类别的固态组合物还可被用作软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填料，应用这样的赋形剂例如乳糖和高分子量聚乙二醇等。
固体剂型例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒可用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和本领域熟知的其它包衣。它们还可以是这样的组合物，即，它们在肠道的某部分以延迟的方式释放活性组分。可利用的包埋组合物的实例有聚合物和蜡。如果合适的话，活性组分还可呈微胶囊化形式，掺有一种或多种上述赋形剂。
口服液体剂型包括药物上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸之外，所述液体剂型还可包含常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇等。
悬浮液中除了活性组分外还可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或者这些物质的混合物等。
用于直肠施药的组合物优选是栓剂，它们可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述赋形剂或载体例如是可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温下是固体，但在体温下是液体，所以在直肠中熔化而释放活性组分。
适合肠胃外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液、以及供重新溶解配成无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的液态载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，及其合适的混合物。
这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来保障，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。
优选地，所述药物制剂呈单元剂型。在这种剂型中，制剂被分配成含适当量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的单元剂量。单元剂型可以是包装的制剂，包装中含离散量的制剂，例如，小包的片，胶囊，以及盛在小瓶或安瓿中的粉末。所述单元剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂自身，或者它可以是适当数量的任意这些包装形式。单元剂型的一些实例是片剂、胶囊、丸剂、粉末、栓剂、水性或非水口服溶液和悬浮液、以及包装在容器中的肠胃外溶液(含一个剂量单元或更大数量的剂量单元，并且可被细分成单个的剂量)。
上述组合物中活性组分的百分数可在宽范围内变动，但实际上它优选以至少10％(在固体组合物中)和至少2％(在原始的液体组合物中)的浓度存在。最令人满意的组合物是那些其中，活性组分以高得多的比例存在，例如10～90wt％。
施用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其盐的途径有肠胃外或(优选地)经口。例如，有效的口服剂量是20～800mg，而有效的静脉内剂量是5～50mg。该剂量处于用于治疗内脏痛和GI障碍(例如FBD或IBD)的给药范围内，或者应当由医师描述的根据患者的需要来决定。
用于本发明的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的单元剂型还可包含适用于治疗内脏痛和GI障碍的其它化合物。
在本发明中应用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的优点包括该化合物对内脏痛的选择活性，该化合物的相对无毒性，容易制备，该化合物可被良好地耐受，以及容易静脉内(特别是经口)施用该化合物。
药理数据开始，在躯体疼痛和癫痫的动物模型中证明了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸具有与加巴喷丁相似的活性或更小的活性。但是，就内脏痛来说，按照本发明，在异常性疼痛的两个动物模型中确定了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸选择性地治疗GI障碍的能力。
躯体疼痛角叉菜胶在大鼠中诱导的痛觉过敏加巴喷丁知[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果在大鼠爪压力试验中应用镇痛仪(analgesymeter)测定了感觉伤害的压力阈[Randall L.O.和Sellitto J.J.(1957)，国际药效学文献(Arch.Int.Pharmacodyn.)4409～419]。在测试日以前用这个装置训练雄性Sprague Dawley大鼠(70～90g)。逐渐对每只大鼠的后爪施加压力，作为引起爪收缩所需的压力(g)测定感觉伤害的阈值。利用250g的截止点以防对爪的任何组织损伤。在测试日，在通过右后爪的足底内注射对动物施用100μl 2％角叉菜胶之前进行2～3次基线测定。注射角叉菜胶3h后再次测定感觉伤害的阈值以确定动物表现痛觉过敏。注射角叉菜胶3.5h后对动物施用加巴喷丁、[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或盐水，并在注射角叉菜胶4、4.5和5h后测定感觉伤害的阈值。
结果加巴喷丁的效果 -(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果
癫痫氨基脲在小鼠中诱导的紧张性癫痫发作加巴喷丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果通过皮下施用氨基脲(750mg/kg)诱导小鼠紧张性癫痫发作。注意到前爪处于紧张性癫痫发作的潜伏状态。在施用氨基脲后2h内没有痉挛的任何小鼠被认为受到了保护并且被给予120min的最大潜伏记分。
在30mg/kg(经口)的相同剂量下，加巴喷丁保护100％的动物，而[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸保护40％。
内脏痛在人体中，GI障碍通常与内脏痛相关。在这些病理中，内脏痛觉阈的减小表明内脏过敏性。利用两个内脏痛的试验模型来评估[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸(经口)的效果在醒着的大鼠中TNBS诱导的结肠炎和败血症性休克引起的直肠异常性疼痛。在每一个模型中，将所述效果与加巴喷丁(经口)的效果相比。
1°)TNBS在大鼠中诱导的慢性内脏异常性疼痛加巴喷丁知[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果发现了将三硝基苯磺酸(TNBS)注射入大鼠结肠壁可诱导慢性结肠炎。在醒着的大鼠中结肠膨胀的该试验模型中，预先将TNBS注射入近端结肠降低了内脏痛觉阈。
原料和方法应用了体重为340～400g的雄性Sprague-Dawley大鼠。将动物每笼3只关在调节的环境(20±1℃，50±5％湿度，800am～800pm光照)中。在第0天，在麻醉(氯胺酮80mg/kg(腹膜内)；乙酰丙嗪12mg/kg(腹膜内))下，给对比大鼠注射TNBS(50mg/kg于30％乙醇中)或盐水(1.5ml/kg)，注入近端结肠壁(离盲肠端1cm)。手术后的7天中，将动物单只地关在聚丙烯笼中并保持在调节的环境(20℃，50％湿度，800am～800pm光照)中。在施用TNBS 7天后，经肛门插入一个气囊(5～6cm长)，通过轻拍通到尾根部的导管将气囊保持在适当位置(气囊末端离肛门5cm)。在进行下列结肠膨胀循环之前1h经口施用加巴喷丁或[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸，通过分几步[每步5mmHg(0.667kPa)]从0到75mmHg渐进地使气囊膨胀(每步膨胀持续30s)。用标准气压计控制结肠膨胀的每次循环。阈值(mmHg)相当于产生第一次腹部收缩时的压力，然后停止膨胀循环。对同一只动物进行了4次膨胀循环之后测定结肠阈值。
通过将试验化合物处理的组与只用TNBS处理的组和对比组比较而分析数据。对每个组计算平均值和SEM。按下式计算试验化合物每个经口剂量的抗异常性疼痛活性活性＝(A－T)/(C－T)其中，A＝试验化合物处理组的平均阈值，
T＝只用TNBS处理的组的平均阈值，C＝对比组的平均阈值。在试验化合物处理组中测定的结果以TNBS-诱导的痛觉阈值减小的％抑制表示。
每个组之间的统计显著性是应用单向ANOVA、接着应用Student′s不成对的t-检验进行测定；p＜0.05下，差量被认为是统计有效的。
结果加巴喷丁的效果
*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001加巴喷丁的平均有效剂量(ED50)是321mg/kg(经口)。[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果 -(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的ED50是22.9mg/kg(经口)。
通过皮下(s.c.)途径，已知加巴喷丁不修饰对比条件中的结肠阈值；比较而言，在相同条件中吗啡(s.c.)增大TNBS处理的动物和对比动物中的结肠阈值，这启示作用的不同机制。[Diop L.等(1998)，神经科学学会文摘，24639]。-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸在大鼠的内脏痛模型中产生有效的抗异常性疼痛活性，所述化合物比相同条件中加巴喷丁的活性高10倍以上。加巴喷丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的ED50值分别是321mg/kg(经口)和23mg/kg(经口)。此外，这种效果不涉及麻醉机制。
2°)LPS在大鼠中诱导的直肠过敏性证实了腹膜内注射细菌的脂多糖(LPS)可在醒着的大鼠中诱导直肠痛觉过敏。
原料和方法将动物进行外科手术供肌电图描记通过腹膜内注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)麻醉大鼠。将三个一组的三组电极植入腹外斜肌肌肉系统(就在腹股沟韧带上方)。将电极外置于颈背部并通过附着在皮肤上的玻璃管保护。将动物逐只关在聚丙烯笼中并保持在控制温度的房间(21℃)里。不限量地提供食物(UAR丸，Epinay，France)和水。
手术5天后开始肌电图扫描记录。用脑电扫描器(Mini VIII Alvar，Paris，France)记录腹横纹肌的电活性，应用短时间常数(0.03s)消除低频信号(＜3Hz)，走纸速度为3.6cm/min。记录尖峰脉冲作为腹部收缩的标志。
膨胀方法将大鼠置于塑料地道(6cm直径×25cm长)中，在地道中它们不能活动、逃跑或转身，以免损坏气囊。在直肠膨胀前使动物习惯于该处置达4天以便将试验期间的应力反应减到最小。用于膨胀的气囊是动脉栓子切除术导管(Fogarty，Edwards LaboratoriesInc.)。通过这样进行直肠膨胀将气囊(2mm直径×2cm长)插入直肠(离肛门1cm)，将导管固定在尾根部。用温热的水分几步(每步0.4ml)从0到1.2ml逐渐使它膨胀，每步膨胀持续5min。为了检测可能的渗漏，通过用注射器在膨胀期结束时将水全部抽出而检查通入气囊的水容积。
试验方案用LPS[1mg/kg大肠埃希氏菌(Escherichia coli，血清型为O111B4)Sigma-Aldrich Chemical Co.，St Louis，MO]或其介质腹膜内注射大鼠，在该给药后9和12h进行直肠膨胀，同时用肌电图描记法记录腹部收缩。为了测定加巴喷丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸在痛觉过敏条件下的抗感受伤害性质，在直肠膨胀前1h，但在注射LPS(1mg/kg(腹膜内))之后(12h)，经口施用加巴喷丁(10和30mg/kg)、[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸(3、10和30mg/kg)或介质(NaCl 0.9％0.3ml/大鼠)。药物恰在使用前将所有化合物溶于无菌NaCl(0.9％等渗盐水)。统计通过单向ANOVA、接着应用参数Student′s不成对t-检验对直肠膨胀的每个阶段中出现的腹部收缩次数进行统计分析。
结果加巴喷丁的效果以30mg/kg(经口)施用的加巴喷丁显著抑制了(85.3％，p＜0.001)在LPS处理的大鼠中在0.4ml时的直肠膨胀诱导的腹部收缩次数。在10mg/kg(经口)时，加巴喷丁不引起显著的抗痛觉过敏活性(24.9％)。-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果口服后，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸(3、10、30mg/kg经口)以剂量相关的方式抑制LPS处理后在0.4ml时的直肠膨胀诱导的腹部收缩次数。ED50是3.81mg/kg(经口)。
总之，这些结果表明，加巴喷丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸对LPS诱导的直肠过敏性(大鼠中的内脏痛模型)产生抗痛觉过敏活性。[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸表现出比加巴喷丁更有效的抗痛觉过敏活性；活性剂量的比较表明，在该内脏痛模型中，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸的效果大约比加巴喷丁大5倍。
前述数据证实了，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸可有效地预防和治疗内脏痛，特别是GI障碍，例如功能性肠障碍(FBD)和炎性肠病(IBD)。此外，还在经口施用所述化合物后观察到了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸这样的效果。
另外，该化合物(已在躯体疼痛和癫痫的动物模型中证实了它具有与加巴喷丁相似的或更小的活性)意外地在内脏痛模型中效果比加巴喷丁大5～10倍。
权利要求
1.一种预防内脏痛的方法，它包括，对需要治疗的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐。
2.一种治疗内脏痛的方法，它包括，对需要治疗的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐。
3.一种预防胃肠障碍的方法，它包括，对需要治疗的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐。
4.一种治疗胃肠障碍的方法，它包括，对需要治疗的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐。
5.权利要求3或4的方法，其中，所述胃肠障碍称为功能性肠障碍或炎性肠病。
6.权利要求3或4的方法，其中，所述胃肠障碍是功能性肠障碍。
7.权利要求3或4的方法，其中，所述胃肠障碍是胃食管反流疾病。
8.权利要求3或4的方法，其中，所述胃肠障碍是消化不良。
9.权利要求3或4的方法，其中，所述胃肠障碍是过敏性肠综合征。
10.权利要求3或4的方法，其中，治疗的病况选自局限性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎。
11.权利要求3或4的方法，其中，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐是通过经口途径施用的。
12.[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-环己基)乙酸或其药物上可接受的盐在制备适用于预防或治疗内脏痛的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，其中，所述药物是经口施药的制剂。
全文摘要
[1S－(1α,3β)]－(1－氨甲基－3－甲基－环己基)乙酸适用于预防和治疗内脏痛。
文档编号A61P1/14GK1341018SQ00804123
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月3日 优先权日1999年2月23日
发明者J·S·布莱恩斯, L·迪欧普 申请人:沃尼尔·朗伯公司