16－卤－依泊昔酮衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法

专利名称：16－卤－依泊昔酮衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
Hoefle等描述了天然物质依泊昔酮(Epothilone)A(R＝H)和依泊昔酮B(R＝甲基)的细胞毒性作用，如在Angew.Chem.(应用化学)1996年第108卷第1671-1673中所述。由于其对于乳细胞系和肠细胞系 依泊昔酮A(R＝H)，依泊昔酮B(R＝CH3)具有体内选择性，以及与紫杉酚(Taxol)相比，具有明显高的针对P-糖蛋白形成的、多抗肿瘤系(multiresistente Tumorlinien)的活性，而且其物理性质要比紫杉酚好，例如水溶性是紫杉酚的30倍，因而，这一类新型结构的物质在治疗恶性肿瘤药剂的开发方面，具有特殊的优点。
在开发药剂方面，天然物质不论是化学上还是代谢上都不够稳定。为了消除这些缺陷，必须对天然物质进行改性。这样的改性只有在全合成路线时才是可能的，因而要求合成策略能够对天然物质进行较宽的改性。结构变化的目的也是为了增加治疗范围。这可以通过改进作用的选择性和/或增加活性强度和/或降低不合需要的毒副作用而得以实现，如Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998年第95卷第9642-9647页中所述。
Schinzer等在Chem.Eur.J.1996年第2卷第11期第1477-1482页和Angew.Chem.1997年第109卷第5期第543-544页中描述了依泊昔酮A的全合成。Hoefle等在WO 97/19086中已经描述了依泊昔酮衍生物。这些衍生物是从天然的依泊昔酮A或B出发而制备的。另外，也描述了可能采用依泊昔酮C和D(12位碳原子和13位碳原子之间为双键，依泊昔酮C为脱氧依泊昔酮A，依泊昔酮D为脱氧依泊昔酮B)作为这一目的的起始物质。
Nicolaou等在Angew.Chem.1997年第109卷第1/2期第170-172页中描述了依泊昔酮和依泊昔酮衍生物的其它合成方法。Nicolaou等也在Nature 1997年第387卷第268-272页中描述了依泊昔酮A和B及其几种类似物的合成，在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷第34期第7960-7973页中描述了依泊昔酮A和其衍生物的合成，以及在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷第34期第7974-7991页中描述了依泊昔酮A和B及其几种类似物的合成。
Nicolaou等还在Angew.Chem.1997年第109卷第19期第2181-2187页中描述了采用组合的固相合成法制备依泊昔酮A的类似物，另外也描述了几种依泊昔酮B的类似物。
在专利申请WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/01124、WO99/67252、WO 98/25929、WO 97/19086、WO 98/38192、WO 99/22461和WO 99/58534中进一步描述了依泊昔酮衍生物，有时还有依泊昔酮C和D。
以前已知的依泊昔酮衍生物中，在依泊昔酮骨架的16位碳原子上无卤素原子的存在。
此处引入本申请的优先申请DE 199 08 765.2和DE 199 54 230.9中以及申请人的WO 99/07692中的有关内容，作为本申请的部分公开内容。
本发明的目的在于制备新型的依泊昔酮衍生物，这些衍生物在开发新的药剂方面不论是在化学上还是在代上都有足够的稳定性，而且从治疗范围、作用的选择性和/或不合需要的毒副作用和/或活性强度来看，均优于天然的衍生物。
本发明公开了通式为I的新型依泊昔酮衍生物 式中，R1a、R1b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)m-基团，m＝2、3、4或5；R2a、R2b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)n-基团，n＝2、3、4或5；R3表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基；G表示氧原子或CH2基团；R4a、R4b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)P基团，P＝2、3、4或5；D-E表示如下的基团H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、 R5表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、CO2H、CO2-烷基、CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，酰基)12、CH2-Hal；
CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，酰基)12、CH2-Hal；R6、R7各自表示一个氢原子，或者共同表示一个另外的键或一个氧原子；R8表示卤素原子或者氰基；X 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基自由基，R9表示氢或保护基团PGx，R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5元一7元的碳环；T-Y表示O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR24-C(＝O)或NR24-SO2，其中，R24表示氢、C1-C10烷基；Z表示氧原子或H/OR12，其中，R12表示氢或保护基团PGz。
卤素原子R8可以是氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯和溴，更优选的是氟和氯。
R2a优选表示甲基、乙基、丙基或丁基基团。
取代基R1a和R1b通常优选共同表示1，3-亚丙基基团，或者R1a和R1b分别表示一个甲基基团。
基团X中的R10/R11优选表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
T-Y优选为O-C(＝O)基团或NR24-C(＝O)基团。
Z主要是指氧原子。
在通式I所表示的优选化合物中，10位碳原子和11位碳原子之间有一单键，也即-D-E-表示一个亚乙基基团。
另外，在本发明的化合物中R3通常表示一个氢原子。
取代基R4a/R4b的优选组合为H/CH3。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟原子或氯原子、而R1a＋R1b共同为1，3-亚丙基的化合物。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟原子或氯原子、而R10/R11为2-吡啶基/氢的化合物。
在本发明的再一方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟原子或氯原子、而R2a/R2b为乙基/氢的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟原子或氯原子、R1a＋R1b共同为1，3-亚丙基、而R2a/R2b为乙基/氢的化合物。
另外，本发明的实施方案中还包括通式I中R8为氟原子或氯原子、R2a/R2b为乙基/氢、而R10/R11为2-吡啶基/氢的化合物。
本发明的其它实施方案见之于从属权利要求的技术特征。
依泊昔酮新型衍生物的制备是基于三个片段A、B和C的连接。这种制备依泊昔酮衍生物的方法公开于1997年申请的DE 197 51 200.3及其对应的WO 99/07692，该方法中R8为甲基或更长的烷基基团，而不是本发明的卤素原子。通式I′中示出了三个片段的连接界面。 A是1位碳原子至6位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)，其通式为 式中，R1a’、R1b’、R2a’和R2b’与前面所提到的R1a、R1b、R2a和R2b的含义相同；R13表示CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b、CO-Hal；R14表示氢、OR14a、Hal、OSO2R14b；R13a、R14a表示氢、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基，或者共同代表一个-(CH2)o-基团或CR15aR15b基团；R13b、R14b表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基；R15a、R15b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)q基团；Hal表示卤素原子(F、Cl、Br、I)；o 表示2-4；
q 表示3-6这包括所有的立体异构体及其混合物，而且R13和R14中自由的羟基基团可以被醚化或酯化，A和R13中自由的羰基可以被缩酮化、转化成烯醇醚或被还原，A中自由的酸基可以与碱一起转化为相应的盐。
B是7位碳原子至12位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)，其通式为 式中，R3’、R4a’、R4b’和R5’与前面所提到的R3、R4a、R4b和R5的含义相同；D、E和G与前面通式I中的含义相同；V 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR17、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团或H/OR16；W 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR19、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团或H/OR18；R16和R18各自独立地表示氢或保护基团PG1；R17和R19各自独立地表示C1-C20烷基。
C是13位碳原子至16位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)，其通式为 式中，R8’含义与通式I中R8的含义相同；R7’表示氢原子；T’表示OR20基团、卤素原子、叠氮基或已被保护的氨基，其中，R20是氢原子或保护基团PG2，卤素原子优选为溴原子或碘原子；R21表示羟基、卤素、已被保护的羟基基团OPG3、卤化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氢或保护基团PG3，R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5-7元的碳环。
作为烷基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23，可以是直链或支链的、1-20个碳原子的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23可以是全氟的或被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基(可以被1-3个卤素原子取代)所取代。
作为芳基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b可以是取代或未被取代的碳环自由基或者具有一个或多个杂原子的杂环自由基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，而这些基团又可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所取代。杂芳基上的杂原子可被氧化，如噻唑环可以氮氧化物的形式存在。
除非特别指明，本申请中“芳基”的定义也包括“杂芳基(heteroaryl)”。
在R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b的芳烷基基团中，可以包含最多14个碳的环，优选6-10个碳的环，以及1-8个碳的烷基链，优选1-4个碳的烷基链。例如，适当的芳烷基基团可以是苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基和吡啶丙基。环可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所取代。
通式I中X所包含的烷氧基基团每个具有1-20个碳原子，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
保护基团PG的代表有烷基和/芳基取代的甲硅烷基、C1-C20烷基、C4-C7环烷基(其在环上可另外含有氧原子)、芳基、C7-C20芳烷基、C1-C20酰基以及芳酰基。
对于用于保护基团PG的烷基、甲硅烷基和酰基，本领域的熟练人员知道那些是适当的。优选那些容易从相应的烷基醚和甲硅烷基醚上解离的烷基或甲硅烷基，例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基以及烷基磺酰基和芳基磺酰基。适当的酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、新戊酰基、丁酰基或苯甲酰基，其可以被氨基或羟基取代。
R9和R12中的酰基基团PGx或PGz可以含有1-20个碳原子，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基和新戊酰基。
作为氨基保护基团，本领域熟练人员熟知的那些是适当的，如Boc-、Z-、苄基、f-Moc-、Troc-、Stabase-或Benzostabase-基团等。
R1a和R1b形成的亚烷基基团中的指标m优选为2、3或4。
对于X来说，可能的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团优选为亚乙基缩酮(Ethylenketalgruppe)或新戊基缩酮(Neopentylketalgruppe)。
本发明尤其指下列的化合物(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮
(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，1-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮
(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮片段A和B的制备通式A和B所表示的片段(合成组分)可以按照DE 19751200.3或其相应的WO 99/07692中所述的方法予以制备。片段C的制备有关本发明之片段C的制备，当R8’表示氟原子时，则如制备实施例1-4的化合物时的下列流程所示。
通过改变反应步骤a)中起始物料的(杂)芳基，可以得到相应的通式为C的取代组分，并最终得到通式为I的化合物。
R8’为氯原子时片段C的制备，则如实施例5中所述。
如果R8’为溴原子，那么其制备与片段C中有氯原子时类似。实施例1-4的流程实施例1从鏻盐1j出发与DE 19751200.3类似
实施例2从鏻盐1j出发与DE 19751200.3类似 实施例3 标题化合物A 标题化合物B
实施例4 标题化合物A 标题化合物B
除通式I所示的化合物外，本发明还涉及通式C所示的、作为中间物的、13位碳原子至16位碳原子的依泊昔酮组分 式中，R8’含义与通式I中R8的含义相同；R7’表示氢原子；T’表示OR20基团、卤素原子、叠氮基或已被保护的氨基，其中，R20是氢原子或保护基团PG2；R21表示羟基、卤素、已被保护的羟基基团OPG3、卤化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氢或保护基团PG3，R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5-7元的碳环。
根据本发明，如下通式C所示的化合物是优选的，其中R8’表示氟、氯或碘原子；和/或
U表示氧原子；和/或R10和/或R11所表示的芳基可以为苯基，该苯基任选地为下列组中的1-3个基团所取代卤素、自由羟基或被保护的羟基OPG5、CO2H、CO2-烷基、C1-C4烷基、叠氮基、硝基、腈、氨基(NH2)，或者为5元或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被1-2个C1-C4烷基，特别是被1-2个C1-C4烷基取代的2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；和/或PG2和PG3选自于下组甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基；特别优选的PG2为叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、苄基或四氢吡喃基。
上述PG2和PG3所代表的所有保护基团也适于用作保护基团PG4和PG5。
另外，本发明还涉及通式BC所表示的片段 其中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、G、T’和U的含义同上，PG14表示氢原子或保护基团PG。
另外，本发明还涉及通式为ABC的片段 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。片段ABC的制备及其环化为I其制备或环化也类似于DE 19751200.3中或其相应的专利WO99/07692中所述，其中，在片段C中R8’特别为氟原子、氯原子或溴原子。
通式AB所示的片段可以按照下面合成路线1所示的方法从前述的片段A和B制得 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R13、R14、D、E、G、V和Z的含义同上，PG14表示氢原子或保护基团PG。
合成路线1 步骤a(A＋B→AB)化合物B与通式A所表示的羰基化合物的烯醇化物(Enolat)发生烷基化反应。在化合物B中，W表示氧原子，并将可能存在的其它羰基予以保护。所说烯醇化物是低温下经强碱作用产生的，如二异丙酰胺锂(Lithiumdiisopropylamid)、六甲基二硅氮烷锂(Lithiumhexamethyldisilazan)等。
通式ABC所表示的片段是按照合成路线2所示的方法由前述片段AB和C制得 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。
合成路线2 步骤b(AB＋C→ABC)化合物C可以通过适当的碱脱质子，如正丁基锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾盐、六甲基二硅氮化钠(Natrium-hexamethyldisilazid)或六甲基二硅氮化锂(Lithium-hexamethyldisilazid)，并与化合物AB反应。在化合物C中，R21表示维悌希(Wittig)盐，并将其它的羰基保护起来；在化合物AB中，V表示氧原子。步骤c(ABC→I)按照本领域熟练人员制备大环内酯已知的方法，使化合物ABC反应，形成通式I的化合物；此时，在化合物ABC中，R13表示羧酸CO2H，T’表示OR20，R20为氢原子，在通式I中，T-Y表示O-C(＝O)。优选的方法见Reagents for Organic Synthesis第16卷第353页所述，其使用2，4，6-三氯苯甲酰氯和适当的碱，如三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠等。步骤d(ABC→I)化合物ABC的反应可优选地使用三苯基膦和偶氮二酯如偶氮二羧酸二乙酯，使之形成通式I的化合物，此时，ABC中的R13表示CH2OH基团，R20表示氢原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。
在用适当的碱如氢氧化钠、正丁基锂、4-二甲氨基吡啶、Huenig碱、烷基六甲基二硅氮烷等脱质子后，化合物ABC可以环化形成通式I的化合物，此时，ABC中的R13表示CH2OSO2烷基或CH2OSO2芳基或CH2OSO2芳烷基，R20表示氢原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。
除了上述路线外，可以按照合成路线3所示的方法，从上述的片段B和C中制备通式为BC的片段 式中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、T’和U的含义同上，PG14表示氢原子或保护基团PG。
合成路线3 为了在15位碳原子上引入氮基团，在步骤C′(片段C，其中T′＝OR20)或BC′(片段BC，T′＝OR20)中，15位上的氧基团可以直接转换成氮基团(C或BC，T′＝Nf＝氮化物或被保护的胺)，或者经卤素原子中间步骤转换成氮基团。
如果R20表示氢，那么按照本领域熟练人员已知的方法，可将羟基转化为卤原子，优选为氯、溴或碘，然后卤原子转化成氮基团，其中Nf优选表示氮化物或已保护的胺。除此之外，15位碳原子上的羟基(R20表示氢)可以转化为一个离去基团，优选转化成烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯，而后者可以被氮亲核基团Nf取代。
通式ABC所表示的片段可以按照合成路线4所示的方法由上述的片段BC和A制备 式中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。
合成路线4
在15位碳原子上引入氮基团也可以在步骤ABC中进行，如前面C或BC所述。上述成分A、B和C的灵活的官能作用可以保证即使不采用上述方法，而采用其它的合成顺序也能形成成分ABC。这些合成方法列于下表中。
根据这些方法，可按照合成路线5中所显示的将成分A、B和C进行连接。
合成路线5 I、I′、A、B、C、AB、ABC中的游离羟基可通过醚化或酯化进一步进行官能改性，而游离羰基则可以通过缩酮化、形成或还原为烯醇醚进行改性。
本发明涉及这些所述的和所要求保护的化合物的所有立体异构体以及它们的混合物。新衍生物的生物学作用及应用式I的新化合物是非常有价值的药物。其通过稳定所形成的微管而与微管蛋白相互作用，并因此能够以阶段特异性的方式影响细胞分裂。这主要涉及快速生长的肿瘤细胞，其生长在很大程度上不受细胞间调节机制影响。该类型的活性成分主要适合用于治疗恶性肿瘤，例如可应用于治疗卵巢、胃、结肠、腺体、乳腺、肺、脑和颈部癌症，恶性黑素瘤，急性淋巴细胞性和髓细胞性白血病。根据本发明的化合物由于它们的性质基本上是用于抗血管生成治疗，还可用于治疗慢性炎性疾病如牛皮癣或关节炎。为避免细胞的非受控增殖，而且更好地与医疗移植物相配适，本发明的化合物基本上还可以应用于或者引入至用于此目的的聚合物材料中。根据本发明的化合物可单独使用或者与其他用于肿瘤治疗的物质组合使用。
例如，可与以下物质进行组合·铂复合物，如顺铂、卡铂；·插入性物质，例如蒽环类抗生素，如多柔比星，或者蒽吡唑类抗生素，如C1-941；·与微管蛋白相互作用的物质，例如长春藤生物碱类物质，如长春新碱、长春碱，或者紫杉烷类物质，如紫杉醇、Taxotere，或者大环内酯类物质，如Rhizoxin，或者其他化合物，如秋水仙碱、Combrestastatin A-4；·DNA拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱、依托泊苷、Topotecan、替尼泊苷；·叶酸-或者嘧啶-抗代谢物，如洛美曲索、吉西他宾(Gemcitubin)；·DNA烷基化剂，如阿多来新、Dystamycin A；·生长因子(如PDGF、EGF、TGFb、EGF)抑制剂，如生长抑素、舒拉明、韩蛙皮素拮抗剂；·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制剂，如制表菌素、染料木素、星形孢菌素、Ilmofosin、8-Cl-cAMP；·抗激素类物质，例如抗孕激素类物质，如米非司酮、奥那司酮，或者抗雌激素类物质，如他莫昔芬，或者抗雄激素类物质，如乙酸环丙孕酮；·转移抑制化合物，例如花生酸类物质，如PGl2、PGE1、6-氧代-PGE1，以及它们稳定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素、米索前列素)；·影响有丝分裂信号传导的肿瘤RAS蛋白抑制剂，如法呢基蛋白转移酶的抑制剂；·对抗促进肿瘤生长的因子或者它们的受体的天然或者合成的抗体，如erbB2抗体。依泊昔酮衍生物对人类肿瘤细胞系的体外活性a)在结晶紫试验中，具有13Z-烯烃的依泊昔酮衍生物，与依泊昔酮D相比较，其对人类MCF-7多抗药的NCl/ADR乳癌细胞系生长抑制的IC50值(nm)表1
*选择性＝IC50－(NCl/ADR)IC50(MCF-7)
与结构类似的对照化合物依泊昔酮D相比，实施例1、9、13和17的化合物具有明显高的活性强度。与紫杉酚不同，所有的化合物显示出对于多抗药的细胞系NCl/ADR的作用。
b)在结晶紫试验中，具有13，14-α-环氧化物的依泊昔酮衍生物，与依泊昔酮B相比较，其对人类MCF-7多抗药的NCl/ADR乳癌细胞系生长抑制的IC50值(nm)表2
*选择性＝IC50－(NCl/ADR)IC50(MCF-7)与结构类似的对照化合物依泊昔酮B相比，实施例3B、14A和20A的化合物具有明显高的活性强度。与紫杉酚不同，所有的化合物显示出对于多抗药的细胞系NC1/ADR的作用。与对照化合物依泊昔酮B相比，实施例3B和10A的化合物对于多抗药的细胞系NCl/ADR的选择性得以改进。
本发明还涉及基于药物学上可接受的化合物(即、在所用剂量时没有毒性的通式I化合物)以及任选的常规使用的辅剂和载体的药物制剂。
根据本领域已知的药剂学方法，本发明的化合物可制成用于肠道、经皮、非胃肠道或局部给药的制剂。它们可以片剂、包衣片、凝胶胶囊、颗粒、栓剂、植入剂、可注射的无菌水或油性注射液、混悬液或乳液、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的剂型给药。
在此情况下，活性成分可与制药学中常规使用的辅剂相混合，如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖、表面活性剂如Tweens或Myrj、硬脂酸镁、含水或非水载体、石蜡衍生物、清洁剂、分散剂、乳化剂、防腐剂以及用于矫正口味的调味剂(如精油)。
本发明的化合物可以为α-、β-或γ-环糊精的包合物，也可以包封于脂质体胶囊中。
因此，本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。剂量单元包括约0.1-100mg的活性成分。在人中，根据本发明的化合物的剂量约为0.1-1000mg每天。
下面的实施例只是用于对本发明进行更详细地解释，而非将本发明限制为这些实施例。制备本发明通式I所示化合物的实施例
1H-NMR(DSMO-d6)δ＝0.93(3H)、0.94(3H)、1.10(3H)、0.8-1.4(6H)、1.21(3H)、1.62(1H)、1.66(3H)、1.87(1H)、2.24(1H)、2.3-2.6(3H)、2.64(3H)、2.73(3H)、3.13(1H)、3.53(1H)、4.22(1H)、5.16(1H)、6.22(1H)、7.46(1H)ppm实施例1a2-甲基-4-噻唑基卡巴醛(2-Methylthiazol-4-carbaldehyd)在-75℃时氮气氛下，将476毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液慢慢地滴加到60克2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯在1070毫升二氯甲烷的溶液中，搅拌2小时。然后再向其中慢慢滴加150毫升的异丙醇，再慢慢滴加230毫升的水。移走冷浴，在25℃下再剧烈搅拌2小时。吸滤除去所产生的沉淀物，并用乙酸乙酯清洗该沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，这样制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。己烷/乙醚为1∶1时，得到35.6克的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(3H)、2.73(3H)、4.33(2H)、7.20(1H)，7.67(1H)ppm实施例1c(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯醇-1在-70℃时氮气氛下，将136毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液滴加到18.8克上述所制的酯在260毫升甲苯的溶液中。1小时后，向其中慢慢滴加55毫升的异丙醇，再慢慢滴加68毫升的水。吸滤除去所产生的沉淀物，并用乙酸乙酯仔细清洗该沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，这样制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-70％的乙酸乙酯时，得到13.4克的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.69(3H)、3.71(1H)、4.27(2H)、6.18(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.77(3H)、6.95(1H)、7.88(2H)、9.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)、2.71(3H)、3.36(1H)、3.52(1H)、4.82(1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.2-7.5(6H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.15(6H)、0.90(9H)、0.93(3H)、2.70(3H)、3.27(1H)、3.57(1H)、4.77(1H)、4.90(1H)、5.66(1H)、6.15(1H)、7.26-7.50(6H)ppm
将2.8毫升的乙醇钛(IV)加入到15.5克上述制得的标题化合物在70毫升乙醇的溶液中，在氮气氛下回流4小时。反应溶液真空蒸发浓缩，剩余物吸收于70毫升乙酸乙酯中，与水混合，搅拌20分钟。吸滤除去氧化钛，并用乙酸乙酯仔细清洗之，滤液进行真空蒸发浓缩。剩余物与己烷混合，吸滤除去结晶物，并用己烷清洗2次；所得滤液进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-50％乙酸乙酯时，得到11.9克的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.91(9H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.71(3H)、4.15(2H)、4.74(1H)、6.12(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.00(2H)、2.72(3H)、3.77(1H)、3.86(1H)、4.53(1H)、6.13(1H)、7.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.23(2H)、2.71(3H)、3.24(2H)、4.36(1H)、6.12(1H)、7.36(1H)ppm
闪蒸点70-72℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、1.05(3H)、0.8-1.4(6H)、1.16(3H)、1.30(1H)、1.5-1.7(1H)、1.76(1H)、2.00(1H)、2.18(1H)、2.43(1H)、2.56(1H)、2.63(2H)、2.70(1H)、3.25(1H)、3.40(2H)、3.66(1H)、4.30(1H)、5.13(1H)、5.61(1H)、6.18(1H)、7.48(1H)ppm
A的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.99(3H)、1.04(3H)、0.8-1.9(11H)、1.30(3H)、1.41(3H)、2.17(2H)、2.47(1H)、2.58(1H)、2.71(3H)、3.01(1H)、3.2-3.4(1H)、3.78(1H)、4.33(1H)、4.8-5.0(1H)、5.71(1H)、6.26(1H)、7.53(1H)ppmB的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.99(3H)、1.01(3H)、0.9-1.9(6H)、1.12(3H)、1.30(3H)、1.33(3H)、1.95-2.10(4H)、2.18(2H)、2.41(1H)、2.48(1H)、2.70(3H)、3.2-3.4(1H)、3.63(1H)、3.85(1H)、4.34(1H)、5.34(1H)、5.63(1H)、6.19(1H)、7.51(1H)ppm实施例4(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(A)和(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(B)按照实施例3类似的方法，从38毫克实施例2标题化合物出发，最后以非极性组分的形式分离出8.8毫克标题化合物A，以极性组分的形式分离出9.0毫克标题化合物B，均为无色油状物。
A的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.95(3H)、1.00(3H)、0.8-1.65(8H)、1.14(3H)、1.28(3H)、1.33(3H)、1.91(1H)、2.18(2H)、2.54(2H)、2.68(3H)、3.05(1H)、3.43(1H)、3.63(1H)、4.26(1H)、5.66(1H)、6.24(1H)、7.52(1H)ppmB的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.95(3H)、1.02(3H)、0.8-1.7(8H)、1.14(3H)、1.29(3H)、1.32(3H)、1.77(1H)、2.09(1H)、2.23(2H)、2.5-2.65(2H)、2.69(3H)、3.14(1H)、3.33(1H)、3.70(1H)、4.38(1H)、5.66(1H)、6.21(1H)、7.51(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(3H)、2.7(3H)、3.38(1H)、3.45-3.55(1H)、3.56(1H)、4.8(1H)、4.89(1H)、5.7(1H)、7.18(1H)、7.28-7.48(5H)、7.83(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(3H)、0.15(3H)、0.90(9H)、0.85-0.95(3H)、2.70(3H)、3.26(1H)、3.58(1H)、4.77(1H)、4.99(1H)、5.64(1H)、7.05(1H)、7.25-7.46(5H)、7.83(1H)ppm实施例5g(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基-4-氯-4-戊烯酸乙酯采用与实施例1g类似的方法，从12.5克实施例5f制得的甲硅烷基醚出发，最后得到9.1克的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)、0.1(3H)、0.9(9H)、1.26(3H)、2.68-2.78(2H)、2.72(3H)、4.15(2H)、4.82(1H)、7.04(1H)、7.8(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)、0.14(3H)、0.94(9H)、1.92-2.12(3H)、2.72(3H)、3.68-3.88(2H)、4.58(1H)、7.04(1H)、7.81(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(3H)、0.14(3H)、0.92(9H)、2.1-2.33(2H)、2.72(3H)、3.2(2H)、4.45(1H)、7.03(1H)、7.82(1H)ppm
采用与实施例1j类似的方法，从9.6克实施例5i制得的碘化物出发，最后得到14.8克的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(3H)、0.18(3H)、0.9(9H)、2.07(3H)、2.69(3H)、3.47-3.63(1H)、3.68-3.85(1H)、4.99(1H)、7.21(1H)、7.67-7.87(16H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05-0.10(6H)、0.85-0.95(12H)、1.0-2.52(14H)、1.6(3H)、2.7(3H)、3.07-3.27(1H)、3.42-3.54(3H)、3.86(1H)、4.26(1H)、4.56(1H)、5.12(1H)、6.97(1H)、7.81(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05-0.10(6H)、0.92(9H)、1.02/1.09(3H)、1.59/1.61(3H)、1.15-1.8(4H)、1.93-2.08(2H)、2.23-2.52(3H)、2.72(3H)、4.27(1H)、5.15(1H)、6.95/6.98(1H)、7.81(1H)、9.54/9.6(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.0-0.10(18H)、0.77/0.81(3H)、0.71-1.8(8H)、0.85-0.9(27H)、1.0(3H)、1.07(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.9-2.04(2H)、2.34-2.47(2H)、2.71(3H)、3.28(2H)、3.53-3.7(2H)、3.88(1H)、4.18-4.28(1H)、5.11(1H)、6.92(1H)、7.79(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.13(18H)、0.85-0.96(30H)、1.08(3H)、1.23(3H)、1.6(3H)、1.0-2.1(10H)、2.32-2.52(2H)、2.72(3H)、3.13(1H)、3.65(1H)、3.8(1H)、4.08(1H)、4.21-4.3(1H)、5.13(1H)、6.98(1H)、7.8(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.16(18H)、0.88-0.94(30H)、1.09(3H)、1.15(3H)、1.18(3H)、1.7(3H)、1.0-2.44(12H)、2.7(3H)、3.15(1H)、3.72(1H)、4.32(1H)、4.42(1H)、5.19(1H)、7.25(1H)、7.87(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.17(12H)、0.83-0.98(21H)、1.08(3H)、1.18(3H)、1.73(3H)、1.1-2.6(12H)、1.95(2H)、2.22(2H)、2.71(3H)、3.16(1H)、3.77(1H)、4.33(1H)、4.42(1H)、5.2(1H)、7.29(1H)、7.85(1H)ppm
甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮在0℃、氮气氛中，将72.7微升三乙胺加入到由180毫克实施例5s所制的醇和3.4毫升四氢呋喃组成的溶液中。然后，加入48.2微升的2，4，6-三氯苯甲酰氯，搅拌1小时。该悬浮液用计量泵用3小时以上滴加到由289.91毫克4-N，N-二甲基氨基吡啶和25.4毫升甲苯组成的溶液中，搅拌1小时。然后，反应混合物进行真空蒸发浓缩。采用己烷/20％乙酸乙酯体系进行柱色谱分离，随后在制备薄层色谱上采用二氯甲烷/0.5％甲醇进行分离，得到32毫克E型标题化合物A和81毫克Z型标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.15(12H)、0.85(9H)、0.97(9H)、0.9-2.95(11H)、1.0(3H)、1.1(3H)、1.15(3H)、1.27(3H)、1.57(3H)、2.71(3H)、3.04(1H)、3.9(1H)、4.03(1H)、5.13(1H)、5.19(1H)、7.06(1H)、7.83(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.94(3H)、1.11(3H)、0.8-3.3(14H)、1.23(3H)、1.67(3H)、3.58(3H)、4.27(1H)、5.16(1H)、5.39(1H)、7.06(1H)、7.77(1H)ppm实施例6(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮在-20℃、氮气氛中，将395微升三氟乙酸在二氯甲烷中的20％溶液加入到由45毫克实施例5t所制的标题化合物A和177微升二氯甲烷组成的溶液中；在0℃下搅拌5.5小时。然后，反应混合物进行真空蒸发浓缩。采用己烷/50％乙酸乙酯体系进行柱色谱分离，得到27毫克的标题化合物。
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.8-2.7(13H)、0.91(3H)、1.11(3H)、1.12(6H)、1.6(3H)、2.65(3H)、3.25(1H)、3.54(1H)、4.46(1H)、5.18(1H)、5.44(1H)、7.05(1H)、7.83(1H)ppm
A的1H-NMR(MeOH-d4，100℃)δ＝0.8-2.6(9H)、1.03(3H)、1.2(3H)、1.29(6H)、1.33(3H)、2.7(3H)、2.93(1H)、3.67(1H)、4.23(1H)、5.63(1H)、7.12(1H)、7.44(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H)、1.27(3H)、1.66(3H)、1.23(3H)、2.7(3H)、2.75-3.04(3H)、3.43(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、5.13(1H)、5.37-5.46(1H)、6.15-6.29(1H)、7.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(6H)、0.85-0.95(12H)、0.60＋0.69(3H)、2.37-2.50(2H)、2.7(3H)、3.1-3.3(1H)、3.45-3.65(2H)、3.82-3.92(1H)、4.13-4.26(1H)、4.57(1H)、5.14(1H)、5.98-6.12(1H)、7.33(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.87(3H)、0.91(9H)、1.58＋1.69(3H)、1.95-2.05(2H)、2.35-2.52(2H)、2.70(3H)、3.38-3.55(2H)、4.32(1H)、5.14(1H)、5.95-6.12(1H)、7.34(1H)(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04(6H)、0.08(6H)、0.15(3H)、0.17(3H)、0.79(3H)、0.86-0.97(27H)、1.0(3H)、1.03(3H)、1.25-1.41(2H)、1.59＋1.68(3H)、1.69-1.87(4H)、1.90-2.09(2H)、2.23-2.50(4H)、2.7(3H)、3.20-3.36(2H)、3.58(2H)、4.08-4.25(2H)、5.14(1H)、5.98-6.13(1H)、7.33(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.20(24H)、0.85-1.00(39H)、1.06(3H)、1.48＋1.67(3H)、2.20-2.47(4H)、2.72(3H)、3.08(3H)、3.59(2H)、3.78(1H)、4.10(1H)、4.14-4.25(1H)、5.15(1H)、6.00-6.13(1H)、7.35(1H)ppm实施例9f(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七-12，16-二烯醇-1采用与实施例5p类似的方法，从2.47克(2.55毫摩尔)实施例9e所述的化合物出发，最后得到1.626克的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.13(12H)、0.04-0.20(6H)、0.86-1.03(30H)、1.08(3H)、1.59＋1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.72(3H)、3.12(1H)、3.64(1H)、3.81(1H)、4.08(1H)、4.13-4.27(1H)、5.15(1H)、6.00-6.17(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.12(15H)、0.18(3H)、0.85-1.0(30H)、1.05-1.10(3H)、1.59＋1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.71(3H)、3.75(1H)、4.12-4.25(1H)、4.53(1H)、5.17(1H)、6.00-6.15(1H)、7.33(1H)、9.75(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.15(15H)、0.19(3H)、0.84-1.00(30H)、1.10-1.07(3H)、1.56＋1.69(3H)、2.10-2.55(10H)、2.7(3H)、2.97-3.14(1H)、3.78(1H)、3.84(1H)、4.09-4.27(2H)、4.41＋4.48(1H)、5.10-5.23(1H)、6.10-6.31(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.15(9H)、0.17(3H)、0.83-1.01(21H)、1.07-1.15(3H)、1.61＋1.73(3H)、2.07-2.60(10H)、2.71(3H)、2.92-3.11(2H)、2.85(1H)、3.80(1H)、4.18-4.30(1H)、4.40＋4.48(1H)、5.11-5.22(1H)、6.19＋6.37(1H)、7.37(1H)ppm
采用与实施例5t类似的方法，从1.01克(1.34毫摩尔)实施例9i所述的化合物出发，最后得到434毫克标题化合物A和395毫克标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.07(3H)、0.07-0.20(9H)、0.80(9H)、0.93(9H)、0.98(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、1.80-1.90(1H)、2.00-2.10(1H)、2.20-2.50(4H)、2.60-2.68(4H)、2.72(3H)、2.76-3.00(2H)、3.92(1H)、4.41(1H)、5.08-5.12(1H)、6.08-6.22(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02(3H)、0.07(3H)、0.11(3H)、0.14(3H)、0.90(9H)、0.93(9H)、1.02(3H)、1.25(3H)、1.51(3H)、1.70-2.15(8H)、2.30-2.60(4H)、2.72(3H)、2.77-2.93(2H)、4.19(1H)、4.59(1H)、5.10(1H)、5.42(1H)、6.09-6.23(1H)、7.36(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、1.25(3H)、1.28(3H)、2.71(3H)、2.81(1H)、3.02-3.12(1H)、3.62-3.77(2H)、4.40(1H)、5.56-5.68(1H)、6.17-6.81(1H)、7.37(1H)ppm
B的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H)、1.20(3H)、1.38(3H)、2.75(3H)、3.00(1H)、3.11(1H)、3.86(2H)、4.42(1H)、5.29(1H)、6.26-6.39(1H)、7.41(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝1.00(3H)、1.25(3H)、1.54(3H)、2.69(1H)、2.97-3.08(1H)、3.63(1H)、4.44(1H)、5.09(1H)、5.54-5.63(1H)、6.11-6.25(1H)、7.38(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)、1.19(3H)、1.22(3H)、2.70(3H)、2.88(1H)、3.11(1H)、3.19(1H)、3.65(1H)、3.72(1H)、4.45(1H)、5.61-5.72(1H)、6.12-6.26(1H)、7.37(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(3H)、1.22-1.27(6H)、2.72(3H)、2.93(1H)、3.07-3.17(1H)、3.30(1H)、3.67(1H)、3.85(1H)、4.40(1H)、5.68-5.77(1H)、6.22-6.36(1H)、7.41(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.94(3H)、1.01(3H)、1.69(3H)、2.68-2.82(1H)、2.71(3H)、2.96(1H)、3.38(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、5.10(1H)、5.42(1H)、6.13-6.27(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.20(18H)、0.84-1.00(33H)、1.60＋1.69(3H)、2.69(3H)、3.11(1H)、3.22(1H)、3.40(1H)、3.62(2H)、4.06-4.25(2H)、5.14(1H)、5.97-6.12(1H)、7.34(1H)ppm实施例13b(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-1，3，7，15-四[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4-(1，3-亚丙基)十七-12，16-二烯采用与实施例5o类似的方法，从2.042克(2.351毫摩尔)实施例13a所述的化合物出发，最后得到2.311克的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.20(24H)、0.80-0.99(42H)、1.60＋1.68(3H)、2.70(3H)、3.02(1H)、3.60(2H)、3.86(1H)、4.04-4.25(2H)、5.97-6.13(1H)、7.32(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.19(18H)、0.80-0.99(33H)、1.57(3H)＋1.67(3H)、2.70(3H)、3.04(1H)、3.60-3.71(2H)、3.87(1H)、4.04-4.25(2H)、5.13(1H)、5.95-6.11(1H)、7.33(1H)ppm
采用与实施例5q类似的方法，从1.593克(1.834毫摩尔)实施例13c所述的化合物出发，最后得到1.589克的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04-0.20(18H)、0.82-1.00(33H)、1.58＋1.68(3H)、2.71(3H)、3.04(1H)、3.86(1H)、4.19(1H)、4.55(1H)、5.17(1H)、5.98-6.12(1H)、7.33(1H)、9.79(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.07-0.09(9H)、0.12(3H)、0.19(3H)、0.86-1.03(33H)、1.70(3H)、2.70(3H)、2.90(1H)、3.73(1H)、4.21(1H)、4.48(1H)、5.21(1H)、6.38-6.52(1H)、7.38(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.05(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、0.15(3H)、0.20(3H)、0.84-0.99(33H)、1.56(3H)、2.69(3H)、2.98(1H)、3.87(1H)、4.40(1H)、5.12(1H)、6.07-6.22(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03(3H)、0.06(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、0.85-1.00(24H)、1.75(3H)、2.17(3H)、2.89(3H)、3.78(1H)、4.25(1H)、4.49(1H)、5.21(1H)、6.43-6.57(1H)、7.39(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.09(3H)、0.09(3H)、0.15(3H)、0.17(3H)、0.80-0.97(21H)、1.00(3H)、1.68(3H)、2.70(1H)、2.75-2.88(1H)、2.98(1H)、4.04(1H)、4.42(1H)、5.17(1H)、6.07-6.20(1H)、7.37(1H)ppm
采用与实施例7类似的方法，从40毫克(0.0767毫摩尔)实施例13所述的化合物出发，最后得到26毫克的标题化合物A和6毫克的标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(3H)、0.98(3H)、1.29(3H)、2.71(3H)、2.78(3H)、3.03(3H)、3.67(1H)、4.40(1H)、5.66(1H)、6.16-6.79(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95-1.00(6H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.91(3H)、2.95-3.05(1H)、3.34(1H)、3.73(1H)、4.48(1H)、5.73(1H)、6.22-6.35(1H)、7.40(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、1.02(3H)、1.54(3H)、2.61-2.74(1H)、2.68(3H)、3.08(1H)、3.73(1H)、3.98(2H)、4.52(1H)、5.09(1H)、5.54(1H)、6.06-6.20(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01(3H)、0.04(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、0.82-0.95(24H)、1.62(3H)、2.68(3H)、2.95(3H)、3.82(1H)、4.17-4.30(1H)、4.40(1H)、5.15(1H)、6.15-6.28(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07(12H)、0.10(3H)、0.12(3H)、0.15(3H)、0.85-1.04(24H)、2.71(3H)、2.92(1H)、4.06(1H)、5.15(1H)、5.36-5.47(1H)、6.10-6.23(1H)、7.37(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、0.96(3H)、1.27(3H)、2.68(3H)、2.90(2H)、3.08(1H)、3.59(1H)、3.77(1H)、5.67(1H)、6.11-6.24(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.89-1.00(6H)、1.24(3H)、2.67(3H)、2.89(2H)、3.11(1H)、3.47(1H)、3.68-3.81(2H)、4.46(1H)、5.68(1H)、6.19-6.32(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.52(3H)、7.89(1H)、7.99(1H)、8.80(1H)、10.10(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22＋1.37(3H)、4.25＋4.37(2H)、6.90-7.13(1H)、7.23＋7.26(1H)、7.56＋7.90(1H)、7.67＋7.76(1H)、8.59＋8.67ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39(3H)、4.37(2H)、7.13(1H)、7.26(1H)，7.76(1H)、7.90(1H)、8.67(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(1H)、4.32(2H)、6.19(1H)、7.16(1H)、7.69(1H)、7.77(1H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.87(1H)、7.32(2H)、7.81(1H)、7.99(1H)、8.72(1H)、9.43(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.38(1H)、3.56(1H)、4.83(1H)、4.89(1H)、5.70(1H)、6.33(1H)、7.14(1H)、7.23-7.48(5H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.58(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.47(2H)、4.19(1H)、4.81(1H)、4.89(1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.16(1H)、7.22-7.49(5H)、7.69(1H)、7.76(1H)、8.59(1H)ppm
酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.97(3H)、4.39＋7.17＋13.19(2H)、4.88(1H)、5.72＋5.76(1H)、6.99＋7.07(1H)、7.20＋7.50(1H)、7.57＋7.78(1H)、7.91(1H)、8.65＋8.70(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.16(6H)、0.90(12H)、3.29(1H)、3.59(1H)、4.78(1H)、4.92(1H)、5.67(1H)、6.12(1H)、7.13(1H)、7.24-7.47(5H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(6H)、0.91(9H)、1.28(3H)、2.72(2H)、4.17(2H)、4.77(1H)、6.09(1H)、7.15(1H)、7.68(1H)、7.73(1H)、8.59(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.14(3H)、0.93(9H)、1.83(1H)、2.00(2H)、3.78(1H)、3.85(1H)、4.53(1H)、6.09(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.72(1H)、8.57(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、3.28(2H)、4.38(1H)、6.09(1H)、7.17(1H)、7.69(1H)、7.75(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.16(3H)、0.22(3H)、0.90(9H)、2.01(1H)、2.18(1H)、3.50(1H)、4.07(1H)、4.90(1H)、6.19(1H)、7.12(1H)、7.59-7.88(1H)、8.54(1H)ppm
干燥氩气氛下，将由3.32克(4.86毫摩尔)实施例17m的化合物与22毫升无水四氢呋喃形成的悬浮液，与732毫克硼氢化钠混合，搅拌1小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液，在0℃下与4.86毫升1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在四氢呋喃中的溶液混合。在该红色溶液中慢慢滴加入由753毫克(3.30毫摩尔)的(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氢吡喃-2-基氧代)(可按DE 19751200.3所述的方法制备)和22毫升的四氢呋喃组成的溶液，搅拌3小时。将其倒入饱和氯化氨溶液，用乙酸乙酯萃取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥。真空蒸发浓缩。在细硅胶上进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成，得到1.30克(2.57毫摩尔，78％)的无色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(6H)、0.83-0.96(12H)、1.10(1H)、1.20-2.07(12H)、1.60＋1.68(3H)、2.43(2H)、3.04-3.27(1H)、3.42-3.63(2H)、3.85(1H)、4.22(1H)、4.57(1H)、5.19(1H)、6.04(1H)、7.13(1H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.57(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.88＋0.91(3H)、0.95(9H)、1.07(1H)、1.24-1.71(5H)、1.60＋1.69(3H)、1.92-2.11(2H)、2.34-2.58(2H)、3.34-3.54(2H)、4.24(1H)、5.19(1H)、6.00＋6.02(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、7.76(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.81(3H)、0.85(3H)、0.92(9H)、1.00(3H)、1.08(1H)、1.18-1.83(8H)、1.26(3H)、1.32(3H)、1.60＋1.68(3H)、1.88-2.08(2H)、2.32-2.52(2H)、2.87＋2.91(1H)、3.19(1H)、3.44(1H)、3.87(1H)、3.98(1H)、4.16(1H)、4.22(1H)、5.18(1H)、6.00(1H)、7.1 1(1H)、7.65(1H)、7.73(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(6H)、0.78-0.90(6H)、0.92(9H)、0.99-2.12(11H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.58＋1.68(3H)、2.32-2.53(2H)、2.79-3.03(2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.73-3.93(3H)、4.06-4.25(2H)、5.13＋5.21(1H)、5.93(1H)、7.13(1H)、7.67(1H)、7.77(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.12(24H)、0.83(3H)、0.85-0.98(39H)、1.00-1.82(9H)、1.03(3H)、1.21(3H)、1.61＋1.68(3H)、1.98(2H)、2.42(2H)、3.01(1H)、3.47-3.73(2H)、3.82(1H)、3.91(1H)、4.21(1H)、5.19(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.73(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.14(18H)、0.85(3H)、0.88-0.97(30H)、1.03-1.80(9H)、1.08(3H)、1.20(2H)、1.60＋1.68(3H)、1.90-2.06(3H)、2.42(2H)、3.01(1H)、3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.21(1H)、5.18(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.63(1H)、7.72(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.13(18H)、0.82(3H)、0.85-0.97(30H)、1.10-1.80(7H)、1.10(3H)、1.22(3H)、1.60＋1.68(3H)、1.89-2.07(2H)、2.32-2.48(3H)、2.57(1H)、3.00(1H)、3.81(1H)、4.21(1H)、4.48(1H)、5.18(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、7.73(1H)、8.57(1H)、9.78(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.03-0.11(12H)、0.13(3H)、0.79-0.98(33H)、1.03-1.80(8H)、1.12(3H)、1.20(3H)、1.71(3H)、1.89(1H)、2.18(1H)、2.30-2.48(3H)、2.52(1H)、3.03(1H)、3.75(1H)、4.22(1H)、4.41(1H)、5.20(1H)、6.38(1H)、7.20(1H)、7.72(1H)、7.82(1H)、8.51(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.04(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、0.11(3H)、0.15(3H)、0.74-0.95(33H)、0.99-1.72(8H)、1.10(3H)、1.22(3H)、1.53(3H)、1.86(1H)、1.98(1H)、2.27-2.66(4H)、3.08(1H)、3.82(1H)、4.16(1H)、4.33(1H)、5.13(1H)、6.04(1H)、7.18(1H)、7.71(1H)、7.82(1H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.10(3H)、1.13-1.95(8H)、1.32(3H)、1.71(3H)、2.28(1H)、2.34-2.49(3H)、2.56(1H)、2.80(1H)、3.21(1H)、3.56(1H)、3.70(1H)、4.22(1H)、5.13(1H)、5.41(1H)、6.12(1H)、7.16(1H)、7.63-7.75(2H)、8.53(1H)ppm
按照实施例17w类似的方法，使506毫克(595微摩尔)实施例17v所说的化合物B反应，处理后所得的粗产物用于进一步的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.13(12H)、0.78-0.96(24H)、1.09(3H)、1.20(3H)、1.26-1.90(8H)、1.59(3H)、2.16(1H)、2.39(1H)、2.59(1H)、2.68(2H)、2.91(3H)、3.91(1H)、4.35(1H)、5.22(1H)、5.45(1H)、6.08(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.71(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.72(1H)、0.84(3H)、1.00(6H)、1.22-2.02(8H)、1.30(3H)、1.60(3H)、2.21(1H)、2.33-2.57(3H)、2.62(1H)、3.40(1H)、3.78(1H)、4.51(1H)、5.09(1H)、5.22(1H)、5.53(1H)、6.11(1H)、7.16(1H)、7.70(1H)、7.80(1H)、8.43(1H)ppm实施例19(1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(N-氧桥-2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在0℃下，由50毫克实施例17制得的标题化合物和3毫升乙腈组成的溶液，与958微升0.1M乙二胺四乙酸盐水溶液、1.45毫升三氟丙酮、373毫克碳酸氢钠、448毫克过硫酸氢钾试剂混合；23℃下搅拌1.5小时。将其与硫代硫酸钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次；合并的有机萃取相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。分离得到61毫克(最多102微摩尔)标题化合物，其可不经提纯而用于进一步的反应。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、1.00(3H)、1.04(3H)、1.25-1.98(9H)、1.29(3H)、1.37(3H)、2.10-2.21(2H)、2.42(1H)、2.51(1H)、2.62(1H)、2.89(1H)、3.33(1H)、3.69(1H)、4.21(1H)、4.44(1H)、5.69(1H)、6.17(1H)、7.18(1H)、7.70(2H)、8.54(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.83(3H)、0.94(3H)、1.07(3H)、1.16-2.03(10H)、1.30(3H)、1.38(3H)、2.27(1H)、2.49-2.52(2H)、2.90-3.04(2H)、3.21(1H)、3.72(1H)、3.89(1H)、4.32(1H)、5.78(1H)、6.19(1H)、7.18(1H)、7.61-7.79(2H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、1.04(3H)、1.15-1.75(8H)、1.10(3H)、1.33(3H)、1.72(1H)、1.86(2H)、2.20-2.40(2H)、2.42(1H)、2.56(1H)、2.82(1H)、2.73(3H)、3.23(1H)、3.71(1H)、4.18(1H)、5.12(1H)、5.42(1H)、6.23(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.7-1.6(7H)、1.00(3H)、1.02(3H)、1.31(3H)、1.62(3H)、1.78(1H)、1.82-2.01(2H)、2.20(1H)、2.40-2.67(3H)、2.68(1H)、3.37(1H)、3.73(1H)、4.40(1H)、4.48(1H)、5.10(1H)、5.53(1H)、6.15(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(混合物A和B的特征信号，CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.94(3H，A)、1.00(3H，B)、1.05(3H)、1.26(3H)、1.29(3H)、1.36(3H)、1.69(3H，B)、1.75-1.95(1H)、2.34(1H，B)、2.22(1H，A)、2.44(1H)、2.60(1H)、2.75(3H)、2.86(1H，B)、2.97(1H，A)、3.22(1H，A)、3.35(1H，B)、3.70(1H，B)、3.88(1H，A)、4.21(1H，B)、4.31(1H，A)、5.68(1H，B)、5.76(1H，A)、6.29(1H)、7.41(1H)ppm用HPLC在Chiralpak AD 10μ-柱可以将纯的标题化合物A和B分离开，洗脱体系为己烷/20-50％乙醇。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.95(3H)、1.0-1.7(6H)、1.04(3H)、1.30(3H)、1.38(3H)、1.76(3H)、1.85(3H)、1.90-2.30(3H)、2.55(2H)、2.70(1H)、2.89(1H)、3.32(1H)、3.79(1H)、4.13(1H)、4.30(1H)、5.6(1H)、6.25(1H)、7.39(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.96(3H)、1.10(3H)、1.15-1.93(7H)、1.23(3H)、1.35(3H)、1.95-2.38(4H)、2.58(2H)、2.70(2H)、2.99(1H)、3.10(1H)、3.27(1H)、3.65-3.75(2H)、4.24(1H)、5.62(1H)、6.21(1H)、7.35(1H)ppm
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(B)采用与实施例3中类似的方法，从实施例27表述的化合物出发，制得标题化合物。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.83(3H)、0.93(3H)、1.08(6H)、1.18-1.97(9H)、1.21(3H)、1.36(3H)、2.09(1H)、2.31(1H)、2.59(2H)、2.99(1H)、3.30(1H)、3.44(1H)、3.7(1H)、4.33(1H)、4.40(1H)、5.67(1H)、6.19(1H)、7.18(1H)、7.70(1H)、8.51(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.94(3H)、1.00-1.197(9H)、1.02(3H)、1.29(3H)、1.38(3H)、2.06(1H)、2.28(1H)、2.54(2H)、2.9(1H)、3.35(1H)、3.61(1H)、3.79(1H)、4.39(1H)、5.67(1H)、6.22(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.78(1H)、8.5 1(1H)ppm实施例31(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.70(1H)、4.54(2H)、7.24(1H)、7.42(1H)、7.67(1H)、8.53(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.36(2H)、5.47(1H)、7.18(1H)、7.21(1H)，7.72(1H)、7.99(1H)、8.56(1H)ppm实施例31c(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氯-2-丙烯醛采用与实施例17e中类似的方法，使14.8克(87.5毫摩尔)实施例31b中表述的化合物反应，经过处理后，制得14.6克(87.1毫摩尔，99％)的浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.36(1H)、7.74(1H)、7.83(1H)、8.34(1H)，8.77(1H)、9.57(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.42(1H)、3.58(1H)、4.5(1H)、4.81(1H)、4.91(1H)、5.7(1H)、7.14-7.48(7H)、7.72(1H)、7.96(1H)、8.62(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(3H)、3.50(2H)、4.82(1H)、4.96(1H)、5.72(1H)、7.13-7.50(7H)、7.73(1H)、7.97(1H)、8.65(1H)ppm
酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、4.49(0.6H)、4.60(0.6H)、4.87(1H)、5.71＋5.76(1H)、7.21-7.52(6.4H)、7.79(1H)、7.92(1H)、8.10＋8.20(1H)、8.72(1H)、13.66(0.4H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(6H)、0.90(12H)、3.30(1H)、3.59(1H)、4.78(1H)、5.01(1H)、5.66(1H)、7.02(1H)、7.19(1H)、7.23-7.48(5H)、7.71(1H)、7.97(1H)、8.62(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.90(9H)、1.26(3H)、2.75(2H)、4.14(2H)、4.83(1H)、7.00(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.91(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(3H)、0.18(3H)、0.96(9H)、1.98-2.10(3H)、3.70-3.91(2H)、4.60(1H)、7.00(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.93(1H)、8.62(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、3.24(2H)、4.48(2H)、7.00(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、7.97(1H)、8.63(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.15(3H)、0.21(3H)、0.90(9H)、1.96-2.20(2H)、3.52-3.91(2H)、5.02(1H)、7.18(1H)、7.25(1H)、7.63-7.88(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(6H)、0.80-0.96(12H)、1.08(1H)、1.22-2.05(12H)、1.61＋1.67(3H)、2.31-2.55(2H)、3.03-3.25(1H)、3.40-3.62(2H)、3.84(1H)、4.28(1H)、4.53(1H)、5.15(1H)、6.91(1H)、7.16(1H)、7.68(1H)、7.95(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.82-0.97(12H)、0.98-2.12(8H)、1.60＋1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、3.63-3.54(2H)、4.30(1H)、5.11＋5.19(1H)、6.89＋6.92(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.98＋8.04(1H)、8.59(1H)ppm
A的δ＝0.07(6H)、0.82(6H)、0.91(9H)、0.99(3H)、1.08(1H)、1.17-2.08(9H)、1.23(3H)、1.31(3H)、1.39(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.31-2.56(2H)、2.89(1H)、3.19(1H)、3.43(1H)、3.88(1H)、3.98(1H)、4.18(1H)、4.29(1H)、5.16(1H)、6.91(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.97(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.12(6H)、0.78-0.95(15H)、0.98-2.18(10H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、2.72-2.98(2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.71-4.00(3H)、4.12(1H)、4.28(1H)、5.11＋5.21(1H)、6.82＋6.83(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、8.03(1H)、8.63(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.04-0.1(24H)、0.76-1.78(51H)、1.01(3H)、1.23(3H)、1.59＋1.63(3H)、1.89-2.03(2H)、2.29-2.54(2H)、3.00(1H)、3.50-3.71(2H)、3.80(1H)、3.(1H)、4.26(1H)、5.13(1H)、6.91(1H)、7.15(1H)、7.68(1H)、7.94(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.12(1 8H)、0.79-0.97(33H)、1.01-2.08(12H)、1.08(3H)、1.19(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.31-2.56(2H)、3.01(1H)、3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.29(1H)、5.18(1H)、6.93(1H)、7.19(1H)、7.63(1H)、7.97(1H)、8.61(1H)ppm
采用与实施例17v类似的方法，使238毫克(280微摩尔)实施例31s所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到无色油状的111毫克(128微摩尔，46％)标题化合物A和102毫克(118微摩尔，42％)标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.00-0.15(18H)、0.79-0.97(33H)、1.02-2.43(13H)、1.12(3H)、1.21(3H)、1.71(3H)、2.56(1H)、3.01(1H)、3.77(1H)、4.31(1H)、4.39(1H)、5.19(1H)、7.16(1H)、7.24(1H)、7.76(1H)、8.09(1H)、8.59(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.19(18H)、0.78-0.97(33H)、1.00-1.73(8H)、1.11(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.87(1H)、2.00(1H)、2.29-2.43(2H)、2.53(1H)、2.63(1H)、3.09(1H)、3.87(1H)、4.32(1H)、5.13(1H)、6.93(1H)、7.26(1H)、7.78(1H)、8.12(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.11(3H)、0.08(3H)、0.11(6H)、0.69-1.98(19H)、0.73(3H)、0.84(9H)、0.94(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、2.29(1H)、2.45(1H)、2.65(1H)、2.84(1H)、3.02(1H)、3.99(1H)、5.14(2H)、6.98(1H)、7.19(1H)、7.69(1H)、7.98(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.09(9H)、1.20-1.92(7H)、1.36(3H)、1.86(3H)、2.24-2.62(5H)、2.82(1H)、3.22(1H)、3.49(1H)、3.70(1H)、4.06(1H)、4.32(1H)、5.12(1H)、5.41(1H)、7.00(1H)、7.22(1H)、7.72(1H)、7.91(1H)、8.57(1H)ppm
采用与实施例17w类似的方法，使102毫克(118微摩尔)实施例31t所述的化合物B反应，经处理后，分离得到98毫克(最多118微摩尔)的标题化合物，其未经分离而用于进一步的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04-0.19(12H)、0.78-2.00(14H)、0.58(9H)、0.90(9H)、1.11(3H)、1.22(3H)、1.62(3H)、2.16(1H)、2.41(1H)、2.52-2.81(3H)、2.91(1H)、3.91(1H)、4.36(1H)、5.23(1H)、5.47(1H)、6.98(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.89(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.76(1H)、0.83(3H)、0.99(3H)、1.02(6H)、1.28(3H)、1.37-2.00(8H)、1.61(3H)、2.21(1H)、2.42(1H)、2.51(1H)、2.61(2H)、3.40(1H)、3.76(1H)、4.55(1H)、5.04(1H)、5.10(1H)、5.51(1H)、6.96(1H)、7.21(1H)、7.73(1H)、8.17(1H)、8.49(1H)ppm实施例33(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮采用与实施例19类似的方法，使17毫克(34微摩尔)实施例32所述的化合物反应，经处理后，得到23毫克(最多34微摩尔)的无色油状标题化合物。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.95(3H)、1.08(3H)、1.24(3H)、1.37(3H)、1.72-1.95(3H)、2.24(2H)、2.50-2.64(2H)、2.98(1H)、3.23(1H)、3.30(1H)、3.69(1H)、4.07(1H)、4.34(1H)、5.64(1H)、7.07(1H)、7.23(1H)、7.73(1H)、7.97(1H)、8.58(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、0.97(3H)、1.04(3H)、1.29(3H)、1.37(3H)、1.75-2.09(6H)、2.40(1H)、2.54(2H)、2.87(1H)、3.38(1H)、3.80(1H)、4.20(1H)、4.47(1H)、5.61(1H)、7.11(1H)、7.23(1H)、7.76(1H)、8.10(1H)、8.57(1H)ppm
权利要求
1.通式为I的依泊昔酮衍生物 式中，R1a、R1b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)m-基团，m＝2、3、4或5；R2a、R2b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)n-基团，n＝2、3、4或5；R3表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基；G表示氧原子或CH2基团；R4a、R4b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)P基团，P＝2、3、4或5；D-E表示如下的基团H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、 R5表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、CO2H、CO2-烷基、CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，酰基)12、CH2-Hal；R6、R7各自表示一个氢原子，或者共同表示一个另外的键或一个氧原子；R8表示卤素原子或者氰基；X表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基自由基，R9表示氢或保护基团PGx，R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5元一7元的碳环；T-Y表示O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR24-C(＝O)或NR24-SO2，其中，R24表示氢、C1-C10烷基；Z 表示氧原子或H/OR12，其中，R12表示氢或保护基团PGz。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氟原子。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氯原子。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一个1，3-亚丙基基团。
8.如权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一个1，3-亚丙基基团。
9.如权利要求3所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一个1，3-亚丙基基团。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一个甲基。
11.如权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一个甲基。
12.如权利要求3所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一个甲基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢。
14.如权利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢。
15.如权利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氢。
17.如权利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氢。
18.如权利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
20.如权利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
21.如权利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
22.如权利要求1所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基团。
23.如权利要求2所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基团。
24.如权利要求3所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基团。
25.如权利要求1所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基团，R24的含义同上。
26.如权利要求2所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基团，R24的含义同上。
27.如权利要求3所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基团，R24的含义同上。
28.如权利要求1所述的化合物，其中G是亚甲基基团。
29.如权利要求2所述的化合物，其中G是亚甲基基团。
30.如权利要求3所述的化合物，其中G是亚甲基基团。
31.如权利要求1所述的化合物，其中Z是氧原子。
32.如权利要求2所述的化合物，其中Z是氧原子。
33.如权利要求3所述的化合物，其中Z是氧原子。
34.如权利要求1所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亚乙基。
35.如权利要求2所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亚乙基。
36.如权利要求3所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亚乙基。
37.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示氢原子。
38.如权利要求2所述的化合物，其中R3表示氢原子。
39.如权利要求3所述的化合物，其中R3表示氢原子。
40.如权利要求1所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
41.如权利要求2所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
42.如权利要求3所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
43.如权利要求2所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
44.如权利要求3所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
45.如权利要求8所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
46.如权利要求9所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
47.如权利要求8所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
48.如权利要求9所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
49.如权利要求11所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
50.如权利要求12所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2-羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。
51.如权利要求47所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
52.如权利要求48所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
53.如权利要求49所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
54.如权利要求50所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氢。
55.通式(I)中所代表的化合物，依次为(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，128，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
56.药物制剂，其含有至少一种通式为I的、如前述权利要求1～55之一所述的化合物以及药物上可接受的赋形剂。
57.通式为I的、如前述权利要求1～55之一所述的化合物在制备药剂方面的应用。
58.通式为C的中间产物 式中，R8’含义与通式I中R8的含义相同；R7’表示氢原子；T’表示OR20基团、卤素原子、叠氮基或已被保护的氨基，其中，R20是氢原子或保护基团PG2，卤素原子优选为溴或碘原子；R21表示羟基、卤素、已被保护的羟基基团OPG3、卤化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氢或保护基团PG3，R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5-7元的碳环。
59.通式为BC的中间产物 其中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、G、T’和U的含义同上，PG14表示氢原子或保护基团PG。
60.本发明还涉及通式为ABC的片段 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。
全文摘要
本发明涉及通式为(I)的新型依泊昔酮衍生物式中,R
文档编号A61K31/427GK1341115SQ00803976
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月18日 优先权日1999年2月18日
发明者乌尔里希·克拉尔, 维尔纳·斯库巴拉, 贝恩德·布赫曼, 沃尔夫冈·施韦德, 米夏埃尔·席尔纳 申请人:舍林股份公司