专利名称：多环的噻唑－2－亚基胺、它们的制备方法和它们作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多环的噻唑-2-亚基胺及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
US3507868已经描述了四环的咪唑并[2，1-b]噻唑和噻唑并[3，2-a]嘧啶，它们在环A中是未取代的，具有减食欲作用。
为了提供其它显示治疗学上可利用的减食欲作用的化合物，在此目的的基础上完成了本发明。在这一点上，本发明目的尤其在于找到减食欲作用强于US3507868化合物并且具有更少副作用的化合物。
本发明因此涉及式I化合物 其中Y是直接的键、-CH2-、-CH2-CH2-；X是CH2、CH-苯基、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
优选这样的式I化合物，其中一个或多个原子团具有下列含义Y是直接的键、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是O-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
特别优选这样的式I化合物，其中一个或多个原子团具有下列含义Y是直接的键、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
非常特别优选这样的式I化合物，其中一个或多个原子团具有下列含义Y是直接的键；X是CH2、O；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2NH(C1-C6)-烷基、 SO2N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；及其生理学上可耐受的盐。
本发明还涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的式I化合物，和它们的非对映体及其混合物。
取代基R1、R1’、R2和R3中的烷基、烯基和炔基原子团可以是直链的或支链的。
由于水溶性高于它们所基于的原始化合物，药学上可接受的盐特别适合于药用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和有机酸的盐，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于药用目的，特别优选地使用氯化物。适合的药学上可接受的碱式盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
与药学上不可接受的阴离子所形成的盐同样包括在本发明范围内，因为它们是可用于制备或纯化药学上可接受的盐的中间体，和/或可用于非治疗的、例如体外应用中的中间体。
本文所用的术语“生理学上的功能衍生物”涉及根据本发明的化合物的任意生理学上可耐受的衍生物，例如酯，它们一旦对哺乳动物、例如人给药后，能够(直接或间接)生成该化合物或其活性代谢产物。
本发明的进一方面是本发明化合物的药物前体。这类药物前体能够在体内代谢成为本发明化合物。这些药物前体本身可以是活性的或无活性的。
本发明化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定形和结晶的多晶型形式。本发明化合物的全部多晶型形式都包括在本发明范围内，是本发明的进一步方面内容。
以下关于“式(I)化合物”的全部称谓都指代如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。
为了达到所需生物学作用而必需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床状况。每日剂量一般在0.3mg至100mg(通常从3mg至50mg)每天每千克体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范围内，可以以输液方式给药，给药速率为10ng至100ng每千克每分钟。适合于这些目的的输注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常从1ng至10mg每毫升。单一剂量例如可以含有1mg至10g活性成分。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服给药的单一剂量制剂例如片剂或胶囊剂，例如可以含有1.0至1000mg，通常从10至600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述重量数据基于从该盐衍生的苯并硫氮杂_(Benzothiazepin)离子的重量。关于上述疾病的预防或治疗，可以使用式(I)化合物的化合物本身，但是它们优选地是与可相容的载体所形成的药物组合物的形式。该载体当然必须是可相容的，也就是说它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体，或二者皆是，优选地与化合物配制成单一剂量，例如可以含有0.05至95重量％活性成分的片剂。同样还可以存在其他药学上的活性物质，包括其他式(I)化合物。根据本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一加以制备，制备方法的本质在于将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
根据本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，不过在每种具体情况下，最适合的给药方式取决于所治疗疾病的性质与严重性和在每种情况下所用式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明范围内。耐酸和耐胃液的制剂是优选的。适合的耐胃液包衣包括乙酸纤维素的邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯的邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合于口服给药的药物组合物可以是独立的单位，例如是胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，它们均含有一定量的式(I)化合物；例如是粉末或颗粒；例如是在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者例如是水包油或油包水型乳剂。已如上述，这些组合物可以通过任意适合的药学方法加以制备，制备方法包括使活性成分与载体(它可以由一种或多种另外的成分组成)接触的步骤。一般来说，组合物是这样制备的，将活性成分与液体和/或微粉碎的固体载体均匀一致地混合，然后如果必要的话，使产物成型。因此片剂例如可以是这样制备的，压制酌情与一种或多种其他成分混合的化合物粉末或颗粒，或者使其成型。压制片可以这样制备，在适合的机械中，将自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物压片，化合物是已酌情与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合过的。成型片可以这样制备，在适合的机械中，使粉状化合物成型，化合物是已用惰性液体稀释剂湿润过的。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吮吸的片剂，其中含有式(I)化合物与矫味剂(通常是蔗糖)和阿拉伯胶或黄芪胶，以及软锭剂，其中在惰性基质中含有化合物，惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的药物组合物优选地包含式(I)化合物的无菌水性制剂，该制剂优选与预期接受者的血液是等渗的。这些制剂优选地是静脉内给药的，不过给药也可以采取皮下、肌内或真皮内注射剂的方式。这些制剂优选可以这样制备，将化合物与水混合，赋予所得溶液无菌和与血液等渗。根据本发明的可注射组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优选地是单一剂量的栓剂形式。它们可以这样制备，将式(I)化合物与一种或多种常规的固体载体混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
适合于对皮肤局部用药的药物组合物优选地是软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用载体是矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般是组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合于透皮用药的药物组合物可以是单一硬膏剂的形式，硬膏剂适合于长期与患者表皮紧密接触。这种类型的硬膏剂适宜含有酌情被缓冲的活性成分的水溶液，活性成分是溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中的。适合的活性成分浓度约为1％至35％，优选约为3％至15％。尤其可行的是，活性成分可以通过电转运作用或离子电渗疗法加以释放，例如《药学研究》2(6)318(1986)所述。
本发明进而涉及制备式I化合物的方法，该方法包括按照下列反应流程所示操作得到式I化合物 式II
其中R1、R1’、X和Y具有所示含义，活化和转化为式III化合物，其中Z是无机或有机酸的活化酯残基。式III化合物进一步与式IVa硫脲反应 它可以与式IVb和IVc化合物处于互变异构平衡，其中R2和R3具有所示含义，得到式IxHZ或I’xHZ’化合物，酌情利用有机或无机碱将式IxHZ或I’xHZ化合物转化为式I或I’的它们的游离形式。后者可以进而用无机或有机酸转化为另一种酸加成盐。
适合的无机酸例如氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸。
可以提到的有机酸例如甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、L-抗坏血酸、水杨酸、羟乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
上述操作有利地是这样进行的，使化合物III与硫脲IVa按1∶1至1∶1.5的摩尔比反应。该反应有利地在惰性溶剂中进行，例如极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不过，被证实特别有利的溶剂是乙酸甲酯与乙酸乙酯，短链醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，和低级二烷基酮、例如丙酮、2-丁酮或2-己酮。也可以使用所述反应介质的混合物；也可以使用所述溶剂与本身不太适合的溶剂的混合物，例如甲醇与苯、乙醇与甲苯、甲醇与二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇与四氯甲烷、丙酮与氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中在每种情况下以过量使用较极性溶剂为宜。可以将反应物悬浮或溶解在特定的反应介质中。反应物基本上也可以在没有溶剂的存在下进行反应，尤其是在特定的硫酰胺具有尽可能低熔点的情况下。反应仅是轻微放热的，可以在-10℃与150℃之间进行，优选在30℃与130℃之间。在70℃与110℃之间的温度范围通常证实是特别可取的。
反应时间基本上依赖于反应温度，在较高和较低的温度下，反应时间分别在2分钟与3天之间。在有利的温度范围内，反应时间一般在5分钟与48小时之间。
在反应期间化合物I和I’的经常以低溶解度酸加成盐IxHZ和I’xHZ的形式析出，适宜随后还加入适合的沉淀剂。可以使用的例子是烃，例如苯、甲苯、环己烷或庚烷，或四氯甲烷；特别是乙酸烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，或二烷基醚，例如二乙醚、二异丙醚、二正丁醚或叔丁基甲基醚，已经证实是特别适合的。如果反应混合物在反应结束后仍然是溶液，那么也可以在反应溶液的浓缩之后酌情利用所述沉淀剂之一沉淀出化合物I或I’的盐。反应混合物的溶液在搅拌下过滤到所述沉淀剂之一的溶液中也是可能的和有利的。由于化合物III与硫脲IVa的反应事实上按定量方式进行，所得粗产物通常已经是分析纯的了。对反应混合物的操作也可以这样进行，加入有机碱赋予反应混合物以碱性，例如三乙胺或二异丁胺或氨或吗啉或哌啶或1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯，浓缩后，粗的反应产物用色谱法纯化，例如在硅胶柱上。证实适合于此目的洗脱剂例如乙酸乙酯与甲醇的混合物、二氯甲烷与甲醇的混合物、甲苯与甲醇或乙酸乙酯的混合物、或乙酸乙酯与烃的混合物，烃例如庚烷。如果粗产物的纯化是按照后述方式进行的，那么可以从以这种方式所得式I或I’纯碱得到酸加成产物，方法是将该碱溶解或悬浮在有机质子溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或在有机非质子传递溶剂中，例如乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或2-丁酮，然后向该混合物中加入至少等摩尔量的无机酸，例如盐酸，该酸是溶解在惰性溶剂中的，例如二乙醚或乙醇，或者上述另一种无机或有机酸。
式I和I’化合物可以从适合的惰性溶剂中重结晶，例如丙酮、2-丁酮、乙腈、硝基甲烷。不过特别有利的是，从一种溶剂中再沉淀，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈，优选为甲醇或乙醇。
式III化合物与式IVa硫脲的反应也可以这样进行，向反应混合物加入至少等摩尔量的碱，例如三乙胺，然后酌情使以这种方式所得化合物I或I’转化为它们的酸加成产物。
适合作为式III化合物中活化酯Z的残基例如有Cl、Br、I、O-C(O)-(C6H4)-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-(C6H4)-4-CH3、O-SO2-C6H5。
通过用碱处理，酸加成产物IxHZ和I’xHZ可以转化为式I和I’化合物。适合的碱例如无机氢氧化物的溶液，例如锂、钠、钾、钙或钡的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的碳酸盐、钠或钾的碳酸氢盐、氨和胺，例如三乙胺、二异丙胺、二环己胺、哌啶、吗啉、甲基二环己胺。
式IVa硫脲是商业上可得到的，或者例如可以通过文献已知的方法加以制备。
除了实施例所述衍生物以外，按照本发明还得到了下表所收集的式 式I表1实施例
式I化合物以其对脂质代谢的有利效果而出众，它们作为减食欲剂是特别适合的。化合物可以独立使用，或者结合其它减食欲的活性成分。化合物适合于预防、特别是治疗肥胖。此外，化合物适合于预防和治疗II型糖尿病。生物试验模型试验对雄性NMRI小鼠的减食欲作用。撤去饲料24小时后，将供试产物通过管饲法给药。保持动物独处，并且可自由饮水，产物给药后30分钟供应炼乳。在7小时内，每半小时测定一次炼乳的消耗量，观察动物的一般行为。将所测量的乳品消耗量与未治疗的对照动物进行比较。
表2受治疗动物与未治疗动物相比，通过累计乳品消耗量的减少所测量的减食欲作用。
从表中明显看出，式I化合物显示良好的减食欲作用。在实验动物中没有观察到副作用。
下列详细的实施例起到阐述发明的目的，但不限制发明。所述分解点是未经校正的，一般依赖于加热速率。
制备实施例1(6-氯-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺的氢溴化物(实施例3化合物)a)6-氯-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物将2.47g(10mmol)2-溴-5-氯-1-二氢茚酮溶于30ml丙酮，在室温下加入1.05g(10mmol)N，N’-二甲基硫脲的10ml丙酮溶液，混合物在室温下搅拌5小时。用吸滤法滤出沉淀，在真空中干燥。从甲醇/二乙醚中结晶，得到6-氯-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点181-183℃。
b)(6-氯-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺将3.05g(10mmol)6-氯-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物悬浮在20ml冰乙酸中，在回流下搅拌4小时。混合物冷却至室温，用吸滤法滤出沉淀。得到(6-氯-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺的氢溴化物，熔点278℃。
制备实施例2(8-氟-1-甲基-1，4-二氢色烯并[4，3-d]噻唑-2-亚基氨基)乙酸的氢氯化物(实施例9化合物)a)N-叔丁氧羰基甲基-N’-甲基硫脲使16.8g甘氨酸叔丁酯的氢氯化物在100ml乙酸乙酯中与8g异硫氰酸甲酯反应，加入13.8ml乙酸乙酯。混合物在35℃下搅拌4小时，然后在室温下放置2天。滤出沉淀，有机相用碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，干燥萃取溶液后，在真空中蒸发除去溶剂。得到硫脲，为淡棕色油。
b)(8-氟-1-甲基-1，4-二氢色烯并[4，3-d]噻唑-2-亚基氨基)乙酸的氢溴化物将3.1g N-叔丁氧羰基甲基-N’-甲基硫脲加入到3.7g 3-溴-6-氟-4-苯并二氢吡喃酮的丙酮溶液中，然后在室温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌8小时。蒸馏后，使无定形油性残余物在0℃乙酸乙酯中结晶。无色晶体，熔点184℃。
c)(8-氟-1-甲基-1，4-二氢色烯并[4，3-d]噻唑-2-亚基氨基)乙酸的氢氯化物将4.3g(8-氟-1-甲基-1，4-二氢色烯并[4，3-d]噻唑-2-亚基氨基)乙酸的氢溴化物在60ml冰乙酸中沸腾2小时，然后在室温下放置6小时，随后冷却至约10℃，滤出结晶性沉淀。从冰乙酸与少量水和几毫升含水氢氯酸的混合物中重结晶，冷却至0℃。无色晶体，熔点256℃。
制备实施例3(5-甲磺酰基-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺的氢氯化物(实施例10化合物)a)5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇将1.45g 2-溴-6-甲磺酰基-1-二氢茚酮溶于15ml丙酮，在搅拌下加入0.65gN，N’-二甲基硫脲的10ml丙酮溶液。溶液最初是澄清的，但是约10分钟后，5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物结晶出来。在室温下搅拌1小时，然后用吸滤法过滤，用少量丙酮洗涤。将2.1g氢溴化物(熔点265℃)悬浮在10ml甲醇中，加入1ml三乙胺。15分钟后，加入150ml水，混合物搅拌，同时在冰中冷却达1小时。用吸滤法滤出所生成的产物，用少量冷水洗涤。得到5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点158℃。
b)(5-甲磺酰基-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺的氢氯化物在室温下，将312mg 5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇在20ml半浓盐酸中搅拌3小时。混合物然后在60℃下加热1小时。将溶液过滤，小心地在真空中浓缩(≤60℃)，将剩余残余物与乙醇搅拌。用吸滤法过滤，用少量乙醇洗涤，得到(5-甲磺酰基-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺的氢氯化物，熔点＞250℃。
制备实施例4[6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基]甲胺的氢氯化物(实施例15化合物)在回流下，将6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲氨基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物在15ml冰乙酸中沸腾4小时，在减压下蒸馏除去溶剂，使残余物在二异丙醚下结晶。熔点250-252℃。
制备实施例5甲基[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基]胺的氢溴化物(实施例18化合物)a)4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮将6.33g(0.03mol)4-溴-1-二氢茚酮和5.7g(0.03mol)4-三氟甲基苯基硼酸与6.36g(0.06mol)碳酸钠悬浮在100ml甲苯与20ml乙醇和20ml水的混合物中。在氩气氛下，加入320mg(1.42mmol)乙酸钯(II)和787mg(3mmol)三苯膦，混合物在回流下沸腾5小时。反应完全后，在真空中蒸发除去乙醇成分，向残余物中加入50ml 0.5N氢氧化钠溶液，混合物搅拌，用吸滤法通过澄清层过滤。分离出滤液的有机相，用水摇动3次，每次50ml，用饱和盐水摇动一次，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯3/1洗脱。得到4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮，熔点75-78℃。
b)2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮将2.76g(10mmol)4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮溶于20ml冰乙酸，加入10μl 48％ HBr的冰乙酸溶液后，在搅拌下加入0.516ml(10.05mmol)溴的冰乙酸溶液。在室温下3小时后，将反应混合物倒入100ml水与100g冰和100mg亚硫酸氢钠的混合物中，所得悬液用二氯甲烷摇动。有机相用水洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/正庚烷3/1洗脱。得到2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮，熔点102-105℃，以及少量2，2-二溴化合物。
c)3-甲基-2-甲亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物将426mg(1.2mmol)2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氢茚酮和130.2mg(1.25mmol)N，N’-二甲基硫脲溶于10ml丙酮，在室温下搅拌4小时。用吸滤法滤出沉淀，用丙酮洗涤，在真空中干燥。得到3-甲基-2-甲亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点202-204℃。
d)甲基-[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基]胺的氢溴化物将425.5mg(1mmol)3-甲基-2-甲亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物悬浮在10ml冰乙酸中，在100℃下搅拌3小时。然后在真空中蒸发除去溶剂，将残余物溶于水，过滤，用水洗涤，在真空中干燥。得到甲基-[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基]胺的氢溴化物，熔点230-233℃。
制备实施例67-苯氧基-4H，9H-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]茚并[1，2-d]噻唑的氢溴化物(实施例24化合物)将0.73g相应的9aH，4aH，4a-羟基衍生物的氢溴化物在100℃20ml冰乙酸中加热2小时，蒸馏除去溶剂，使残余物在二异丙醚下结晶。熔点235℃。
权利要求
Y是直接的键、-CH2-、-CH2-CH2-；X是CH2、CH-苯基、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。2、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中Y是直接的键、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
3.如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中Y是直接的键、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
4.如权利要求1至3一项或多项所要求保护的式I化合物，其中Y是直接的键；X是CH2、O；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R1’ 是H、F、Cl、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或两次；1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；及其生理学上可耐受的盐。
5.药物，包含一种或多种如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物。
6.药物，包含一种或多种如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物和一种或多种减食欲活性成分。
7.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物，用作药物，用于肥胖的预防或治疗。
8.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物，用作药物，用于II型糖尿病的预防或治疗。
9.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它减食欲活性化合物结合用作药物，用于肥胖的预防或治疗。
10.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它减食欲活性化合物结合用作药物，用于II型糖尿病的预防或治疗。
11.药物的制备方法，该药物包含一种或多种如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物，该方法包括将该活性成分与药学上适合的载体混合，并将该混合物制成适合于给药的剂型。
12.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物在药物制备中的用途，该药物用于肥胖的预防或治疗。
13.如权利要求1至4一项或多项所要求保护的化合物在药物制备中的用途，该药物用于II型糖尿病的预防或治疗。
全文摘要
本发明涉及多环的亚噻唑烷－2－基胺及其生理学上可接受的盐和生理学上的功能衍生物。所公开的是式(I)的多环亚噻唑烷－2－基胺,其中各原子团具有所述含义,还公开了它们的生理学上可接受的盐及其制备方法。所述化合物例如适合用作减食欲剂。
文档编号A61P3/10GK1341109SQ00804262
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月5日 优先权日1999年2月26日
发明者G·杰恩, K·盖森, H－J·兰格, M·毕克尔 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司