新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吗啉衍生物，其制备方法和含有这些活性成分的药物组合物。
更具体地说，本发明涉及用于治疗速激肽系统相关病理现象非限定性的例如疼痛(L.Urban et al.，TINS，1994，17，432-438；L.Seguinet al.，Pain，1995，61，325-343；S.H.Buck，1994，The TachykininReceptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、变态反应和炎症(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、胃肠道疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997，73，173-217和219-263)、呼吸道疾病(J.Mizrahi etal.，Pharmacology，1982，25，39-50；C.Advenier et al.，Eur.Respir.J.，1997，10，1892-1906；C.Advenier and X.Emonds-Alt，PulmonaryPharmacol.，1996，9，329-333)、尿道疾病(S.H.Buck，1994，TheTachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey；C.A.Maggi，Progress in Neurobiology，1995，45，1-98)、神经疾病和神经精神疾病(C.A.Maggi et al.，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93；M.Otsuka and K.Yoshioka，Physiol.Rev.1993，73，229-308)。
近年来，已对速激肽和其受体进行了许多研究。速激肽同时分布于中枢神经系统和外周神经系统。已认定了速激肽受体并将其分为三种类型NK1、NK2和NK3。物质P(SP)是NK1受体的内源性配体，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)分别是NK2受体和NK3受体的内源性配体。
已证明各种动物均有NK1、NK2和NK3受体。
C.A.Maggi等人(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人(Pharmacol.Rev.，1994，46，551-599)的综述文章中讨论了速激肽受体和其拮抗剂，并介绍了有关的药学研究及在人类治疗中的应用。
许多专利和专利申请描述了对速激肽受体有活性的化合物。这样，国际申请WO 96/23787涉及具有下列结构式的化合物 其中特别有-A可代表二价残基-O-CH2-CH2-；-Am、m、Ar1和T有不同的值。
专利申请EP-A-0776893涉及具有下列结构式的化合物 其中特别有-D-E可代表二价残基-O-CH2-CH2-；-L，G，E，A，B，Ra和Rb有不同的值。
现已发现了对物质P的人NK1受体有很强亲和性和高度选择性的，并且是所说受体之拮抗剂的新的化合物。
另外，本发明的化合物当口服给药时具有很好的生物可利用性。
可使用这些化合物制备用于治疗任何其中涉及到物质P和/或NK1受体的病理的医药产品，特别是用于治疗呼吸、胃肠、尿道、免疫、心血管和中枢神经系统病理改变，以及治疗疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐，及皮肤病的药物。
因此，根据一个方面，本发明的主题是有下列结构式的化合物 其中-Ar代表被卤原子单取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-X代表基团 ；基团 ；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基；-R2代表(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；基团-CR4R5CONR6R7；-R3代表基团-CR4R5CONR6R7；-R4和R5代表选自甲基、乙基、正丙基或正丁基的同样残基；-或者R4与R5与它们所连接的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；-R6和R7各自单独地代表氢、(C1-C3)烷基；-或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成选自1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基或全氢代-1-氮杂基的杂环残基；以及其可能与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或水合物。
本发明的式(I)化合物包括光学纯的异构体和其任何比例的混合物。
可以制成式(I)化合物的盐。这些盐包括与允许适当地分离或结晶出式(I)化合物的无机或有机盐如苦味酸或草酸，或光学活性酸如扁桃酸或樟脑磺酸所形成的盐，以及与形成医药上可接受的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的酸所形成的盐。
卤原子是指氯、溴、氟或碘原子。
在本说明书中，烷基基团是直链或分支链的。
根据本发明，优选的是其中Ar代表3，4-二氯苯基的式(I)化合物。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中取代基R1代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基的化合物。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中X代表基团 且其中R2代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基的化合物。更具体地说，优选的化合物是其中R2代表环戊基或环己基的化合物。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中X代表基团 且其中R2代表基团-CR4R5CONR6R7的化合物。
在这种情况下，优选的化合物是其中R4和R5各代表甲基，或者与它们所连接的碳原子一起构成环己基的化合物。具体地说，其中R6和R7是相似的并且代表氢或甲基的化合物也是优选的化合物。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中X代表基团 且其中R3代表基团-CR4R5CONR6R7的化合物。
在这种情况下，优选的化合物是其中R4和R5各自代表甲基，或者与它们所连接的碳原子一起构成环丙基或环己基的化合物。具体地说，其中R6和R7是相似的并且代表氢或甲基的化合物也是优选的化合物。
根据本发明，优选的化合物是具有下列结构式的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R2′代表环戊基或环己基；以及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物。
根据本发明，优选的化合物是具有下列结构式的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者与它们所连接的碳原子一起构成环己基；-R6′和R7′是相似的并且代表氢或甲基；以及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物。
根据本发明，优选的化合物是具有下式结构的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者与它们所连接的碳原子一起构成环己基；-R6′和R7′是相似的并且代表氢或甲基；以及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物。
根据本发明，优选的化合物是光学纯形式的式(I)、(I′)、(I″)或(I)的化合物。
下列化合物及其盐、其溶剂化物和/或水合物是更特别优选的-2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰]吗啉，(+)异构体；-2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-乙酰]吗啉，(+)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基环己基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯基]乙酰]吗啉，(+)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰环己基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-N，N-二甲基氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]-吗啉，(-)异构体；-2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基环丙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[ 2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰]吗啉，(-)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二氯苯基)乙酰]吗啉，(+)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰]吗啉，(+)异构体；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二异丙基苯基)乙酰]吗啉，(-)异构体。
根据另一个方面，本发明涉及制备式(I)化合物、其盐、其溶剂化物和/或其水合物的方法，特征在于1a)用其中R1具有如在式(I)化合物中限定之定义的下列式(III)的酸的官能衍生物 处理其中Ar具有如在式(I)化合物中所示定义且其E代表氢或O保护基团的式(II)化合物 以得到下列式(IV)的化合物 2a)当E代表保护基团时，也可经酸或碱的作用而除去之，以得到下式的醇 3a)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基团的式(V)的化合物Y-SO2-Cl (V)处理步骤1a)中或步骤2a)中得到的式(IV，E＝H)的醇，以得到式(VI)的化合物
4a)用其中X具有如式(I)化合物中给出的定义的式(VII)的化合物 处理式(VI)的化合物；5a)并且可以将如此得到化合物转化成其无机酸或有机酸的盐之一。
当E代表O保护基团时，该基团可选自本领域技术人员熟知的常规O保护基团，如2-四氢吡喃基、苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基。
在步骤1a)中，所使用的酸(III)的官能衍生物是酸本身或是与胺反应的官能衍生物之一，如酸酐、混合酸酐、酰基氯或活化的酯如对位硝基苯基酯。
当使用式(III)的酸本身时，则在用于肽化学的偶联剂如1，3-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸瘄盐，在碱，如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃至室温温度下完成此处理过程。
当使用酰基氯时，反应在惰性溶剂如二氯甲烷或苯中，于碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在-60℃至室温的温度下完成。
可按照本领域技术人员已知的方法在步骤2a)中将这样得到的式(IV)的化合物去保护。例如，当E代表2-四氢吡喃基团时，可使用溶于溶剂如醚、甲醇或它们的混合物中的盐酸，或使用溶于溶剂如甲醇中的对位甲苯磺酸吡啶硁，或使用加在溶剂如甲醇中的Amberlyst树脂，经酸水解完成去保护。反应在室温至溶剂回流温度之间进行。当E代表苯甲酰基或(C1-C4)烷基羰基基团时，例如可在惰性溶剂如水、甲醇、乙醇、二硙烷或它们的混合物中，于0℃至溶剂回流温度之间的温度下，使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱介质中水解完成去保护。
在步骤3a)中，于-20℃至溶剂回流温度下，在碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、苯或甲苯中完成式(IV，E＝H)的醇与式(V)磺酰氯的反应。
在步骤4a)中，如此得到的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应。反应是在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或异丙醇中，并在有或没有碱存在的条件下完成的。当使用碱时，其可选自有机碱，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。在没有碱的情况下，则使用过量的式(VII)化合物，并于碱金属碘化物如碘化钾或碘化钠存在下进行。反应在室温至100℃的温度下完成。
根据一种改动的方法1b)其按照步骤1a)和任意可选择的步骤2a)所述进行；2b)使如此得到的式(IV，E＝H)的化合物氧化，以制备有下列结构式的化合物 3b)在酸存在下，使式(VIII)的化合物与如上限定的式(VII)的化合物反应，然后借助还原剂还原所形成的中间体亚铵盐；4b)并可根据情况使如此得到的化合物转化成无机或有机酸盐之一。
根据该改动方法，在步骤2b)中式(IV，E＝H)的醇经受氧化处理，以得到式(VIII)的醛。可在溶剂，如二氯甲烷中，于-78℃至室温的温度下，使用例如草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺等进行氧化反应。
然后，在步骤3b)中，在惰性溶剂如甲醇或二氯甲烷中并在酸如乙酸存在下，使式(VII)的化合物与式(VIII)的醛反应，以就地形成可使用例如氰基硼氢钠或三乙酸基硼氢钠化学还原，或使用氢和催化剂，如披钯炭或Raney催化还原的中间体亚胺。
根据方法的另一种变动形式1c)用N-保护基团保护式(II)化合物的氮原子，以得到其中Ar的定义同式(I)化合物，E代表氢或O保护基团，且Pr代表N保护基团的具有下列结构式的化合物 2c)任意选择性地，当E代表保护基团时，也可在酸或碱的作用下将其除去，以得到有下列结构式的醇 3c)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基、三氟甲基基团的下列化合物处理步骤1c)或步骤2c)中得到的式(XXXV，E＝H)的醇Y-SO2-Cl(V)以得到有下列结构式的化合物 4c)使式(XXXVI)的化合物与其中X具有如式(I)化合物中所示的定义的下列化合物反应 以得到具有下列结构式的化合物 5c)除去式(XXXVII)化合物的N保护基团，以得到下式化合物 6c)用具有下列结构式的酸的官能衍生物(其中R1的定义同式(I)化合物中所示)处理式(XXXVIII)的化合物 7c)并可根据需要将如此得到的化合物转化成其有机或无机酸盐之一。
当Pr代表N保护基团时，该基团可选自本领域技术人员熟知的常规N保护基团，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三苯甲游基或苄基基团。
最后，得到本发明的式(I)的化合物。
按照常规技术，以游离碱的形式或盐的形式分离得到式(I)的化合物。
当以游离碱的形式得到式(I)的化合物时，在有机溶剂中使用选择的酸处理以完成盐化。用选择的酸在下述溶剂中形成的溶液处理例如溶解在醚如乙醚，或醇如2-丙醇，或丙酮或二氯甲烷，或乙酸乙酯中的游离碱，得到可按照常规技术分离的相应盐。
因此，可制得例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐或羟乙磺酸盐。
在反应结束时，可以以其一种盐如盐酸盐或草酸盐的形式分离式(I)的化合物；在这种情况下，必要时可以用无机或有机碱如氢氧化钠或三乙胺，或用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸或碳酸氢钠或钾盐中和所说的盐，以制备游离碱。
按照下列反应方案1和2制备其中E代表氢或O保护基团的式(II)化合物，反应式中Pr1和Pr2代表如上定义E的O保护基团，更特别是Pr1代表可在酸性介质中水解的O保护基团，Pr2代表可在碱性介质中水解的O保护基团。方案1 方案2 在方案1的步骤a1)中，按照本领域技术人员熟知的方法(例如Organic Syntheses，Wiley，New York，1932；Collect.vol.1，p.336中所述的方法)，或利用含水溶液中焦亚硫酸钠和氰化钾的作用改进这种方法，以由醛(XXXIX)合成氰醇(XXXX)。
在步骤b1)中，按照本领域技术人员已知的方法保护化合物(XXXX)的羟基基团。
在步骤c1)中，用强碱，如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾或氢化钠处理如此得到的式(IX)化合物，以得到与式Hal-(CH2)-O-Pr2(该结构式中Hal代表卤素，且最好是溴或氯)的化合物反应的负碳离子，以得到式(X)的化合物。反应于-70℃至60℃温度下在惰性溶剂，如醚(例如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族烃(例如甲苯或二甲苯)中进行。
在步骤d1)中，还原式(X)的腈衍生物，以得到式(XI)的伯胺。可以在混有氨水的乙醇中，于催化剂如Raney镍存在下，借助氢完成该还原反应；或者可在溶剂，如甲苯、己烷、石油醚、二甲苯或四氢呋喃中，借助还原剂，如氢化铝锂、氢化二异丁基铝、THF中的硼烷完成该还原反应。反应在0℃至70℃的温度下进行。
在步骤e1)中，在叔胺(如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶)存在下，使式(XI)的化合物与式Hal-CO-CH2-Hal(其中Hal代表卤素，特别是氯或溴)的化合物反应，以得到式(XII)的化合物。反应在惰性溶剂，如氯化的溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(如四氢呋喃或二硙烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)中，于-70℃至室温的温度下进行。
在步骤f1)中，按照以前描述的方法，经酸水解从式(XII)的化合物上去掉O保护基团Pr1。
另外，也可在步骤g1)中经酸水解去掉式(XI)化合物上的O保护基团Pr1，然后在步骤h1)中，按照前面步骤e1)中所述的方法使如此得到的化合物(XIII)与式Hal-CO-CH2-Hal的化合物反应。
在碱存在下环化如此得到的式(XIV)化合物，以得到式(XV)化合物。当期望得到其中E代表保护基团Pr2的式(XV)化合物时，在惰性溶剂，如芳族烃(如二甲苯、甲苯)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(如四氢呋喃)中使用碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钠)或碱金属氢化物(如氢化钠)或叔丁醇钾，并在-30℃至溶剂回流温度下完成反应(步骤i1))。当期望得到其中E代表氢的式(XV)化合物时，可在溶剂，如链烷醇(如2-丙醇)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或这些溶剂的混合物中，于室温至溶剂回流温度下使用浓的含水溶液形式的碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)(步骤j1))。
任选地，在步骤k1)中，按照本领域技术人员已知的方法制备其中E代表O保护基团Pr1的式(XV)化合物。
在方案2的步骤a2)中，还原按照方案1得到的其中E代表氢或O保护基团的式(XV)化合物。还原反应是在惰性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或甲苯中和室温至溶剂回流温度下，借助还原剂，如氢化铝锂、氢化二异丁基铝、硼氢化钠或THF中的甲硼烷完成的。如此得到所期望的式(II)化合物。具体地说，当式(XV)化合物中的E代表苯甲酰基时，还原期间得到其中E＝H的式(II)化合物和其中E＝苯甲酰基的式(II)化合物的混合物。可按照常规技术(如色谱技术)分离这些化合物。可以从商业途径购得或按照已知方法制备式(III)的化合物。因此，可按照下述反应方案3制备式(III)的化合物。方案3 按照J.Am.Chem.Soc.，1941，63，3280-3282中所述的方法完成方案3的步骤a3)和b3)。
在步骤c3)中，按照本领域已知的方法从式(XVIII)的酸制备式(XIX)的酯。
在步骤d3)中，按照本领域已知的方法将如此得到的酯(XIX)还原成式(XX)的醇。
按照J.Med.Chem.，1973，16，684-687中所述的方法完成步骤e3)和f3)。
按照J.Org.Chem.，1968，33，4288或EP-A 0 714 891中所述的方法将如此得到的式(XXII)的苯乙腈衍生物水解成式(III)的化合物。
式(XVI)的溴代衍生物是已知的，或者可按照已知方法，例如J.Org.Chem.，1971，36(1)，193-196或J.Am.Chem.Soc.，1941，63，3280-3282中所述的方法制得。
其中X代表基团 (式中R2代表(C1-C6)烷基或(C1-C6)环烷基)的式(VII)化合物可从市场上购得，或者可按照已知方法，例如J.Org.Chem.，1957，22，713或J.Med.Chem.，1992，35，2688-2696中描述的方法制得。
按照下列反应方案4制备其中X代表基团 (式中R2代表团-CR4R5CONR6R7)的式(VII)化合物方案4 在方案4的步骤a4)中，按照Eur.J.Med.Chem.，1990，25，609-615中所述的方法使化合物1在2-羟基异丁腈存在下与式(XXIII)的酮反应。
在步骤b4)中，使如此得到的式(XXIV)腈衍生物按照本领域已知的方法水解，得到式(XXV)的酸衍生物。
在步骤c4)中，按照常规的肽偶联方法使酸(XXV)与式(XXVI)的胺反应，以得到衍生物(XXVIII)。
或者，在步骤d4)中，按照已知的方法水解式(XXIV)的腈衍生物，以得到式(XXVII)的羧基酰胺衍生物，其任选地在步骤e4)中按常规方法去保护后，得到其中R6＝R7＝H的化合物(VII)。
在步骤f4)中，使式(XXVII)化合物按照常规烷基化方法于强碱存在下分别与(C1-C3)烷基卤，或相继与两种(C1-C3)烷基卤，或与式Hal-R6-R7-Hal的二卤化物反应，得到其中分别有R6代表(C1-C3)烷基并且R7＝H，或R6和R7各自单独代表(C1-C3)烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成杂环的式(XXVIII)化合物。
在步骤g4)中，如此得到的化合物(XXVIII)按已知方法去保护，以得到预期的化合物(VII)。
按照下列反应方案5制备其中X代表基团 的式(VII)化合物方案5
在方案5的步骤a5)中，于强碱如氢化钠或氨基钠存在下，按照常规烷基化方法使化合物2在惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中和0℃至室温的温度条件下，分别与线性(C1-C4)烷基卤，或与式Hal-(CH2)m-Hal(其中m＝2至5，Hal代表卤原子)的二卤化物反应，以得到其中R4和R5分别代表线性(C1-C4)烷基，或与它们所连接的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基的式(XXIX)的化合物。
在步骤b5)中，使如此得到的腈衍生物(XXIX)按本领域技术人员已知的方法水解，得到羧基酰胺衍生物(XXX)。必要时，在步骤c5)中，于催化剂，如氧化铂存在下，按照常规方法使吡啶环氢化，以得到其中R6和R7＝H的式(VII)化合物。
在步骤d5)中，按照以前描述的常规方法进行式(XXX)化合物的烷基化反应，然后供常规催化氢化还原(XXXI)的化合物，从而得到其中R6和/或R7≠H的式(VII)化合物。
也可按照下列反应方案6得到其中X代表基团 的式(VII)化合物方案6 在方案6的步骤a6)中，按照EP-A 0 625 509中所述的方法使化合物3与适当的有机锂或有机镁衍生物如甲基锂、氯化乙基镁、氯化丙基镁或戊烷-1，5-二(氯化镁)反应，得到式(XXXII)的醇。
将如此得到的醇(XXXII)按照Helvetica Chimica Acta，1972，55(7)，2439中所述的方法氧化成式(XXXIII)的酸(步骤b6)。
在步骤c6中，按照肽偶联的常规方法使酸(XXXIII)与式(XXVI)的胺反应，以得到化合物(XXXIV)。
按照已知方法，使化合物(XXXIV)去保护(步骤d6)，以得到预期的化合物(VII)。
按照常规烷基化方法，在碱存在下使异哌啶甲酸乙酯与苄基溴反应，以制备化合物3。
在制备式(I)化合物或式(II)、(III)或(VII)的中间体化合物的任何一个反应步骤中，均可能有必要和/或期望保护存在于有关分子中的反应性或敏感性官能基团，如胺、羟基或羧基基团。可使用例如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，1973；Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene et P.G.W.Wutts，Ed.，John Wiley et Sons，1991；或ProtectiveGroups，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的常规保护基团进行这种保护。可使用本领域已知的方法在继后的适当阶段除去保护基团，而且不致于影响相关分子的基团。
对映体纯的或外消旋形式的式(IV)化合物是新的，并且构成本发明的一个部分。
优选的是其中E代表氢的式(IV)化合物。
在本发明方法的步骤1a)中制备式(IV)的化合物。
对映体纯的或外消旋形式的式(VI)化合物是新的，并且构成本发明的一个部分。
在本发明方法的步骤3a)中制备式(VI)的化合物。
对映体纯形式或外消旋形式的式(VIII)化合物是新的，并且构成本发明的一个部分。
在根据本发明的变动方法的步骤2b)中制备式(VIII)的化合物。
对式(I)化合物之外消旋混合物的柝分，有可能分离开对映异构体。
但最好是从用于制备式(I)化合物的式(II，E＝H)化合物中，或从用于制备式(II)化合物的中间体化合物中拆分外消旋混合物。具体地说，进行下式化合物之外消旋混合物的拆分 当对式(XIII)或(II)(E＝H)的中间体化合物进行外消旋物拆分时，可以按照已知方法使之与光学活性酸如与(+)或(-)酒石酸，或(+)或(-)-10-樟脑磺酸形成盐。然后用常规方法，如结晶或色谱分离非对映异构体，释放出碱后，得到光学纯的对映体。
上述式(I)的化合物还包括其中一个或多个氢或碳原子已被其放射活性同位素如氚或C14置换的化合物。这些标记的化合物可作为受体配位体在生化试验中用于代谢和药物动力学研究。
对本发明的化合物进行生化试验研究。
使用放射配位体，通过几项生化试验体外估测化合物对速激肽受体的亲和性1)[125I]BH-SP(使用Bolton-Hunter试剂以I125标记的物质P)与人淋巴母细胞NK1受体的结合(D.G.Payan et al.，J.Immunol.，1984，133，3260-3265)。
2)[125I]His-NKA与通过CHO细胞表达的人NK2克隆受体的结合(Y.Takeda et al.，J.Neurochem.，1992，59，740-745)。
3)[125I]His[MePhe7]NKB与大鼠大脑皮层NK3受体、豚鼠大脑皮层和沙鼠大脑皮层NK3受体，以及与通过CHO细胞表达的人NK3克隆受体的结合(Buell et al.，FEBS Letters，1992，299，90-95)。
试验按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413；Life Sci.，1995，56，PL 27-32)方法实施。
本发明的化合物强烈地抑制物质P与人IM9淋巴母细胞NK1受体的结合。对人淋巴母细胞受体的抑制常数Ki为10-11M数量级。
对人NK2克隆受体的抑制常数10-8M数量级，并且对人NK3克隆受体的抑制常数大于10-7M。
式(I)化合物是物质P与人NK1受体结合的强有力选择性拮抗性。
因此，也利用动物模型估测式(I)化合物。
在豚鼠纹状体中，局部施用对NK1受体特异的激动剂例如[Sar9，Met(O2)11]物质P，以增加乙酰胆碱的释放。口服或腹膜内施用本发明的化合物可抑制这种释放。该试验是根据R.Steinberg等人(J.Neurochemistry，1995，65，2543-2548)所述的方法改进设计的。
这些结果表明，式(I)的化合物是口服有活性的，它们可通过血脑屏障并可在中枢神经系统中阻断对NK1受体的特异性作用。
按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharm.，1993，250，403-413)所述的方法进行豚鼠的支气管收缩试验，以估测式(I)化合物的活性。静脉内施用式(I)化合物可强烈地拮抗在这些实验条件下给豚鼠静脉内施用septide所诱发的支气管收缩。
还按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413)所述的方法，在狗高血压模型中估测式(I)化合物的体内药理学活性。在这些实验条件下，给麻醉的狗静脉内施用式(I)化合物，可强烈地抑制因静脉内施用[Sar9，Met(O2)11]物质P所诱发的高血压。
这些结果表明，式(I)化合物可阻断对外周神经系统中NK1受体的特异作用。
本发明的化合物特别是药物组合物的活性成分，其毒性是与其作为药物产品的应用相容的。
上述式(I)化合物的用药剂量为每天每公斤待治疗哺乳动物体重0.01至100mg，较好为每天0.1至50mg/kg。对于人来说，根据待治疗病人的年龄或用药目的(治疗或预防)的不同，用量剂量较好为每天0.1至4000mg，最好为每天0.5至1000mg。
作为药物使用时，一般以剂量单位形式施用式(I)化合物。所说的剂量单位较好是将活性成分与一种或多种药物赋形剂混合而配制成药物组合物。
因此，根据另一个方面，本发明涉及含有作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物和/或水合物之一的药物组合物。
在适于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，是将活性成分以单位给药形式与常规药用载体物质混合后给动物和人施用的。适当的单位给药形式包括适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或悬液，舌下和颊内含服剂型、气雾剂、局部给药剂型、植入物，皮下、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型，以及直肠给药剂型。
当以片剂或凝胶胶囊形式制备固体组合物时，可以在微粒化或非微粒化的活性成分中加入药物赋形剂的混合物，其中包括例如乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸二钙等稀释剂，聚乙烯吡啶烷酮、羟丙基甲基纤维素等粘合剂，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素等疏松剂，硅胶、或滑石粉等流动剂，以及硬脂酸镁、硬脂酸、甘油三山萮酸酯或硬脂酰富马酸钠等润滑剂。
可以在配方中加入月桂基硫酸钠、多乙氧基醚或poloxamer 188等润湿剂或表面活性剂。
可以使用直接压片、干燥成颗、湿式造颗、热熔等各种技术制备片剂。
片剂可以是裸片或糖衣包裹片剂(如用蔗糖)，或者可用各种聚合物或其他适当的材料包裹。
可以通过制备聚合物基质和使用特殊薄膜聚合物，将片剂制成快速、延迟或持续释放制剂。
胶囊可以是软的或硬的，可以用膜包衣，从而可以快速、持续或延迟释放药物活性(例如通过肠溶剂型)。
它们可不仅包括有如上述片剂的固体配方，而且还可有液体或半固体配方。
糖浆或酏剂可含有活性成分和甜味剂，特别是无热甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂，以及增味剂和适当的着色剂。
水分散性粉末或颗粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂或增味剂混合的活性成分。
为了直肠给药，使用在直肠内温度下熔融的粘结剂如可可脂或聚乙二醇制成的栓剂。
使用含有药学上相容的分散剂和/或增溶剂如丙二醇的含水悬浮剂、等渗盐溶液或无菌可注射溶液进行胃肠道外、鼻内或眼内给药。
因此，为了制备可通过静脉内注射的含水溶液，可以使用包括乙醇等醇或聚乙二醇或丙二醇等二元醇在内的共溶剂，以及多乙氧基醚或poloxamer 188等亲水表面活性剂。为了制备适于肌肉内给药的可注射油溶液，可以将活性成分溶解在甘油三酯或甘油酯中。
可以使用霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗眼剂和喷雾剂进行局部给药。
可以将活性成分作为醇溶液制成多层的或储库形式的贴剂及喷雾剂，用于透皮给药。
使用例如含有脱水山梨醇三油酸酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟利昂代用品或任何其他生物学相容推进气体的气雾剂吸入给药；也可使用只含有活性成分的或与赋形剂组合的粉末制剂。
活性成分也可以是与环糊精例如α-、β-或γ-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精相复合的形式。
可以加入一种或多种载体或添加剂，将活性成分制成微胶囊或微球剂型的制剂。
在用于长期治疗的缓释剂型中，可能使用植入物。为此，可以制成油状悬液或加在等渗介质中的微球悬液。
在每个剂量单位中，式(I)的活性成分是以适应于每天用药剂量的量存在的。一般说来，要根据所面对的给药剂量和给药方式来适当调整各剂量单位，例如根据所使用的片剂、胶囊剂等，扁囊剂、安瓿剂、糖浆剂等，或滴剂等剂型的不同，剂量单位中可含有0.1至1000mg，较好0.5至250mg活性成分，并须每天分1-4次给药。
这些剂量是平均状态下的举例，但在特殊情况下施用较高或较低的剂量也是适当的。这些剂量也构成本发明的部分。根据实际应用，每个具体病人的用药剂量应根据给药方式、病人年龄、体重及反应的不同由医生决定。
根据另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物在制备用于治疗物质P和/或人NK1受体相关病理改变的药用产品中的应用。
根据另一个方面，本发明涉及式(I)化合物，或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物和/或其水合物在制备用于治疗呼吸道、胃肠道、尿道、免疫或心血管系统和中枢神经系统的病理改变，以及治疗疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐，及皮肤病的药物产品中的应用。
例如式(I)的化合物不只限于用作-镇痛剂，特别是用于治疗创伤痛如手术后疼痛；臂丛神经痛，慢性疼痛如骨关节炎、类风湿关节炎或银屑病关节炎引起的关节痛；神经病疼痛如疮疹后神经痛、三叉神经痛、节段或肋间神经痛、纤维肌性神经痛(fibromyalgia)、灼性神经痛、外周神经病、糖尿病性神经病、化学治疗诱发的神经病、爱滋病相关神经病、枕部神经痛、膝状神经痛、或舌咽神经痛；截肢者的错觉疼痛；各种形式的头痛如慢性或急性偏头痛、颞下颌痛、上颌窦痛、面神经痛或牙痛；肿瘤患者所经受的疼痛；内脏器官疼痛；胃肠疼痛；神经压迫引起的疼痛，集中运动活动引起的疼痛；痛经；月经痛；脑膜炎或蛛网膜炎引起的疼痛；骨骼肌痛；脊髓硬化所引起的下背部疼痛、椎间盘突出或坐骨神经痛；心绞痛患者所经受的疼痛；强直性脊椎炎引起的疼痛；与痛风有关的疼痛；与烧伤、瘢痕形成或瘙痒性皮肤病有关的疼痛；丘脑痛；-抗炎剂，特别是用于治疗哮喘、流感、慢性支气管炎(特别是阻塞慢性支气管炎和COPD(慢性阻塞性肺病))、咳嗽、变态反应、支气管痉挛、和类风湿性关节炎等的炎症；胃肠系统的炎性疾病，如局限性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胃炎、肠道炎症、非类固醇抗炎剂引起的疾病、细菌感染例如艰难梭菌引起的炎症和继发作用；炎性皮肤病，例如疮疹和湿疹；炎性膀胱疾病如膀胱炎和尿失禁；眼科炎症如结膜炎和玻璃体视网膜炎；牙科炎症如牙龈炎和牙周炎；-用于治疗过敏性疾病，特别是皮肤过敏性疾病，如荨麻疹、接触性皮炎，特应性皮炎和呼吸道疾病如鼻炎；-用于治疗中枢神经系统疾病，特别是精神病如精神分裂症、狂躁和痴呆；认识障碍如早老性痴呆、焦虑、爱滋病相关痴呆、糖尿病性神经炎；抑郁；帕金森氏病；药物依赖；物质滥用；意识障碍，睡眠疾病，昼夜节律紊乱，情绪紊乱和癫痫；唐氏综合征；享廷顿舞蹈病；紧张相关的躯体病；神经退化性疾病如皮克病或克罗伊茨费尔特-雅各布综合症；与恐慌、恐布症或紧张有关的病症；-用于治疗中枢神经系统炎症和自家免疫过程中例如爱滋病相关感染期间的血脑屏障通透性改变；
-作为肌肉松弛剂和镇痉剂；-用于治疗急性或延迟的和预期的恶心和呕吐，例如由抗肿瘤化疗药物引起的恶心和呕吐；在治疗胸部或腹部肿瘤或类癌瘤期间放疗引起的；毒物摄入引起的；代谢性或传染性疾病如胃炎诱生的，或细菌或病毒性胃肠道感染期间产生的毒素引起的；妊娠期间出现的恶心和呕吐；前庭病变如旅行病、眩晕或美尼尔氏病期间的恶心和呕吐；手术后疾病；因透析或服用前列腺素引起的恶心和呕吐；因胃肠道梗阻；胃肠道蠕动减慢期间；因心肌梗塞或腹膜炎引起的内脏疼痛期间；偏头痛期间；高空病期间；因摄入阿片类止痛药如吗啡所致的；胃食管回流；食物或饮料的酸性消化不良或过量摄入，胃酸或胃灼热和反胃，例如因膳食和消化不良引起的间断性或夜发性胃灼热期间的恶心和呕吐；-用于治疗胃肠系统的疾病，如应激性肠道综合症、胃和十二指肠溃疡、食管溃疡、腹泻、分泌过多、淋巴病、胃炎、胃-食管回流、大便失禁和先天性巨结肠等；-用于治疗皮肤病，如牛皮癣、瘙痒和灼伤，特别是晒伤；-用于治疗心血管系统疾病，如高血压、偏头痛、水肿、血栓形成、心绞痛、血管因素、血管痉挛、血管舒张引起的循环疾病、雷诺氏病、纤维变性、胶原病及动脉粥样硬化；-用于治疗小细胞肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、泌尿生殖系的腺癌；在辅助治疗中用于预防肿瘤转移；-用于治疗脱髓鞘疾病，如多发性硬化或肌萎缩性侧硬化；-用于治疗与免疫细胞功能受到抑制或刺激有关的免疫系统疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、局限性回肠炎、糖尿病、狼疮和移植后的排斥反应；-用于治疗排尿功能紊乱，特别是尿频；-用于治疗组织细胞性网状细胞增多(例如淋巴组织中)；-用作减食欲剂；-用于治疗肺气肿、赖特氏病、痔疮；-用于治疗眼科疾病，如青光眼、眼压升高、缩瞳和泪腺分泌过多；
-用于治疗或预防癫痫发作、颅脑创伤、脊髓创伤、因血管痉挛或闭塞引起的大脑缺血性损伤；-用于治疗特别与疼痛和紧张有关的心律和心肌节律失调；-用于治疗敏感性皮肤，预防或阻止对皮肤或粘膜的刺激、脂溢性皮炎、红斑或瘙痒；-用于治疗神经性皮肤病，如苔藓、痒疹、痒疹中毒性皮病和神经原的严重瘙痒；-用于治疗溃疡和由幽门螺旋菌或脲酶阳性革兰氏阴性细菌引起的所有疾病；-用于治疗因血管生成引起的或以血管生成为主要征状的疾病；-用于治疗眼和/或palbebral痛，和/或眼和/或palbebral感觉迟钝；-用作止汗药。
本发明还包括以上文指出的剂量治疗所说的病症的方法。
本发明的药物组合物还可含有用于治疗上述疾病或紊乱的活性产物，例如支气管扩张药、镇咳药、抗组织胺药、抗炎剂、止吐药和化学治疗药。
下列制备例和实施例在于进一步举例说明而不是限制本发明。
制备例和实施例中所使用的缩写字如下DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DCM二氯甲烷THF四氢呋喃盐酸醚盐酸在乙醚中的饱和溶液BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)瘄六氟磷酸盐F熔点TA室温Teb沸点硅胶HMerck(DARMSTAD)出售的60H硅胶。
使用DMSO-d6峰作为参比，以200MHz于DMSO-d6中记录质子核磁共振(1H NMR)谱。化学位移δ以百万分数(ppm)表示。所观察到的信号表示如下s单一峰；se宽的单一峰；t三重峰；qd四重峰；m未分辨的复合体(massif)；mt多重峰。制备例1.1和1.22-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-吗啉，(-)异构体(制备例1.1)和2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉，(-)异构体(制备例1.2)制备例1.1(II)E＝ 制备例1.2(II)E＝H；Ar＝ A)2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基乙腈。
在TA下将溶于300ml水中的70g 3，4-二氯苯甲醛、90g Na2S2O5的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，向其中逐渐滴加入溶于100ml水的52g KCN的溶液，搅拌混合物同时使温度升至TA。用乙醚提取反应混合物，用水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发除去溶剂。得到原样使用的76g预期产物。B)2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙腈将76g上述步骤中得到的化合物和0.25g对甲苯磺酸一水合物在300ml DCM中形成的溶液冷却到0℃，向其中逐滴加入39g 3，4-二氢-2H-吡喃在50ml DCM中形成的溶液，持续搅拌混合物并使温度升高至TA。先用饱和NaHCO3溶液，再用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥有机相并真空蒸发除去溶剂。0℃下从戊烷结晶得到33g预期的产物，F＝61℃。C)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈将二异丙基氨基锂在THF中的56ml 2M溶液冷却到-60℃，向其中滴加32g如上得到的化合物在50ml THF中制成的溶液，并将混合物于-60℃搅拌1小时。然后于-60℃逐滴加入25.4g苯甲酸2-溴乙酯在50ml THF中制成的溶液，持续搅拌混合物并使温度升高至室温。真空下浓缩反应混合物，用乙醚提取残留物，用水再用缓冲溶液(pH＝4)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析分离残留物，用甲苯/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脱。得到34g可原样使用的预期产物。D)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丁胺34g上述步骤中得到的化合物、10g Raney镍在400ml EtOH中的混合物和40ml浓氨水溶液在室温和大气压下氢化。滤出催化剂并在真空下浓缩滤液。将残留物重新悬于水中，用乙醚提取，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸除溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物，用DCM/MeOH混合物梯度(100/1→100/3；v/v)洗脱，得到16g预期的原样使用的产物。E)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺盐酸盐将HCl气体在醚形成的饱和溶液于室温下加到12g如上得到的化合物在50ml MeOH中形成的溶液中，直至pH＝1并于室温下持续搅拌1小时。真空下浓缩反应混合物，将残留物重新溶于DCM中，排出所形成的沉淀物并用乙醚洗。从2-丙醇中重结晶后得到3.4g预期的产物，F＝200-204℃。F)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺，(-)异构体在回流温度下加热56.2g(1S)-(+)-10-樟脑磺酸在660ml2-丙醇中形成的溶液，然后一次性加入78g前述步骤中制得的化合物(游离碱形式)在660ml 2-丙醇中形成的溶液，搅拌此混合物过夜并使温度回复到室温。排出所形成的结晶，用2-丙醇再用乙醚洗涤并在真空下干燥。得到115g樟脑磺酸盐。从3000ml 2-丙醇中重结晶出如此得到的盐，于室温下搅拌过夜后、排出、洗涤并干燥所形成的结晶后，得到100g樟脑磺酸盐。再次从3000ml EtOH 100中重结晶如此得到的盐，排出、洗涤并干燥所形成的结晶后得到32g樟脑磺酸盐。αD20＝-17.3°(c＝1；MeOH)。
将30g如此得到的盐置于在10％Na2CO3溶液中，用AcOEt提取，用水将有机相洗涤至中性pH，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。真空干燥(60℃)后得到17.72g预期的产物，F＝101℃。αD20＝-49.1°(c＝1；MeOH)。G)N-(2-氯乙酰基)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟丁胺，(-)异构体将11.76g上述步骤中制得的化合物和3.33g三乙胺在150mlDCM中的溶液冷却到0℃，逐滴加入3.75g氯乙酰氯的溶液并将混合物搅拌5分钟。真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用水、缓冲溶液(pH2)、饱和NaCl溶液洗有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。从乙醚异/戊烷混合物中结晶后，得到14g预期的产物，F＝72-74℃。αD20＝-28°(c＝1；MeOH)。H)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮，(-)异构体将13.5g上述步骤中制得的化合物在400ml THF中形成的溶液冷却到-30℃，向其中一次性加入7.02g叔丁醇钾并于-30℃将混合物搅拌20分钟。在冷状态下真空浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，依次用缓冲溶液(pH＝2)、水、饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。从乙醚异/丙烷中结晶后得到11.87g预期的产物，F＝134-137℃。αD20＝-4.9°(c＝1；MeOH)。I)2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉，(-)异构体(制备例1.1)和2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)-吗啉，(-)异构体(制备例1.2)将19.5g上述步骤中制得的化合物在100ml THF中形成的溶液在室温下并逐滴加入到250ml甲硼烷在THF中形成的1M溶液中，然后将混合物于回流下加热3小时。然后逐滴加入120ml煮沸的MeOH并继续回流30分钟。在冰浴上冷却反应混合物，加入50ml盐酸醚溶液并在室温下将混合物搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物，将残留物重新置于10％Na2CO3溶液中，用AcOEt提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。残留物在H硅胶上层析纯化，并用DCM/MeOH混合物梯度(100/3；v/v至100/5；v/v)洗脱。分离两种化合物-最小极性制备例1.1的化合物，m＝10.4g，呈油状。αD20＝-17°(c＝0.5；MeOH)。
-最大极性制备例1.2的化合物，m＝5.3g，呈油状。αD20＝-20°(c＝0.5；MeOH)。制备例2.13，5-二氯苯基乙酸(III)R1＝Cl。A)3，5-二氯苄基氯在室温下将12.5g亚硫酰氯在20ml氯仿中的溶液逐滴加到14.5g3，5-二氯苄醇在150ml氯仿中形成的溶液中，然后将混合物于40-50℃加热8小时，并于室温下搅拌过夜。真空下浓缩混合物，得到16g可原样使用的预期化合物。B)3，5-二氯苯乙腈将6.5g氰化钾在50ml水中形成的溶液加到16g上述步骤中得到的化合物在50ml EtOH中形成的溶液内，加热回流混合物4小时。真空浓缩混合物，将残留物重新置于水中，用乙醚提取，用水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物，用庚烷/甲苯(50/50，v/v)混合物洗脱，再用甲苯洗脱。得到7g可原样使用的预期产物。C)3，5-二氯苯乙酸将8.4g KOH在10ml水中形成的溶液加到7g上述步骤中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液内，然后将混合物于回流下加热5小时。真空下浓缩混合物，将残留重新置于水中，用乙醚洗涤水相，加入浓HCl将水相酸化到pH＝1并将混合物室温搅拌过夜。排出形成的结晶产品，用水洗所形成的结晶产物并在60℃下真空干燥。得到7g预期的产物，F＝112-114.5℃。制备例2.23，5-二乙基苯乙酸(III)R＝CH2CH3。A)3，5-二乙基溴苯将20g 4-溴-2，6-二乙基苯胺、160ml乙酸、100ml浓HCl溶液、30ml水和100ml EtOH的混合物冷却到-5℃，向其中逐滴加入6.6g亚硝酸钠在25ml水中形成的溶液并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入冷却至0℃的170ml 50％H3PO2中，将混合物于0℃搅拌2小时，然后再于室温下搅拌48小时。用醚提取反应混合物，相继用水、1N NaOH溶液、水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物，并用环己烷洗脱。得到18g预期的产物。B)3，5-二乙基苄腈回流下将24.7g上述步骤中制得的化合物和12g氰化亚铜在70mlDMF中的混合物加热15小时。冷却至室温后，将反应混合倒入50ml水中并于室温下搅拌至形成树胶状。在冰浴上冷却混合物，加入150ml乙二胺并将混合物于室温下搅拌2小时。用AcOEt提取混合物，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物并用环己烷/AcOEt(95/5；v/v)混合物洗脱。得到12g预期的产物。C)3，5-二乙基苯甲酸将22g KOH在15ml水中形成的溶液加到12g上述步骤中制得的化合物在60ml EtOH中形成的溶液内，并将混合物回流加热24小时。真空浓缩反应混合物，用水提取残留物，用醚洗涤含水相，加入浓HCl将水相酸化到pH＝2，排出所形成的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到13g预期的产物。D)3，5-二乙基苯甲酸甲酯将13g前述步骤中制得的化合物在90ml MeOH和10滴H2SO4中形成的混合物回流加热48小时。真空浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，加入10％NaHCO3溶液中和，用乙醚提取，用10％NaHCO3溶液再用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂后，得到12g预期的产物。E)3，5-二乙基苄醇将2.5g氢化铝锂在50ml THF中的悬浮液冷却到0℃，逐滴加入12g前述步骤中制得的化合物在50ml THF中形成的溶液，并将混合物搅拌30分钟。加入2.5ml水、2.5ml 4N NaOH和7.5ml水水解反应混合物。过滤无机盐并真空浓缩滤液。得到10.9g可原样使用的预期产物。F)3，5-二乙基苄基甲磺酸酯室温下将8.4g甲基磺酰氯在50ml DCM中形成的溶液滴加到10.9g前述步骤中制得的化合物和7.4g三乙胺在100ml DCM中形成溶液内，并将混合物搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物重量置于水中，用乙醚提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发除去溶剂。得到16g可在原样使用的预期产物。G)3，5-二乙基苯乙腈将5.15g氰化钾在20ml水中的溶液加入到16g前述步骤中制得的化合物在100ml DMF中形成的溶液内，并将混合物80℃加热1小时。真空下浓缩反应混合物。将残留物重新置于水中，用乙醚提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物，用DCM洗脱，得到3g预期产物。H)3，5-二乙基苯基乙酸将7.8g KOH在10ml水中形成的溶液加入到3g前述步骤中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液内，然后将混合物加热回流5小时。真空下浓缩混合物，将残留物重新置于水中，用乙醚洗含水相，加入浓HCl将水相酸化到pH＝1，并在室温下搅拌混合物过夜。排出所形成的结晶产物，用水洗并真空干燥。得到2.5g预期的产物。
1H NMRδ(ppm)1.1t6H；2.4qd4H；3.4s2H；6.8m3H；12.2se1H。制备例2.33，5-二异丙基苯基乙酸 A)4-溴-2，6-二异丙胺在冰浴上冷却17.7g 2，6-二异丙胺在50ml MeOH和10ml乙酸中的溶液，逐滴加入16g溴在50ml乙酸中形成的溶液，同时使温度维持在低于15℃，并在室温下将混合物搅拌2小时。真空下浓缩反应混合物，用乙醚提取残留物，用水将有机相洗几次，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。得到25g预期的产物。B)3，5-二异丙基溴苯将25g上述步骤中制得的化合物在180ml乙酸、120ml水和35ml浓HCl溶液中的混合物冷却到0℃，逐滴加入7.6g亚硝酸钠在30ml水中形成的溶液，同时使温度维持在5℃以下并于-5℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冷却到0℃的75ml 50％H3PO2中并将混合物搅拌过夜，使温度回复至室温。用乙醚提取反应混合物，用水洗有机相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物，用环己烷洗脱。得到16.2g预期的产物。C)3，5-二异丙基苄腈回流下将16.2g上述步骤中制得化合物与6.95g氰化亚铜在50mlDMF中的混合物加热18小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入150ml水中并在室温下搅拌30分钟。在冰浴上冷却混合物，加入150ml乙二胺并在室温下将混合物搅拌2小时。用AcOEt提取混合物，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物，用环己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脱。得到5.5g预期的产物。D)3，5-二异丙基苯甲酸将6.7g KOH在10ml水中的溶液加到5.5g前述步骤中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液内，并将混合物加热回流18小时。真空浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，用乙醚洗涤含水相，加入浓盐酸将水相酸化到pH＝1，排出所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥。得到5.4g预期的产物。E)3，5-二异丙基苯甲酸乙酯将5.4g前述步骤中制得的化合物在100ml EtOH和10滴H2SO4中的混合物加热回流18小时。真空下浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，加入10％NaHCO3溶液以中和之，用乙醚提取，用水洗有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。得到6g预期的产物。F)3，5-二异丙基苄醇室温下将6g前述步骤中制得的化合物在50ml THF中形成的溶液逐滴加入到1g氢化铝锂在25ml THF中形成的悬浮液内，并将所得到的混合物搅拌30分钟。依次加入1ml水、1ml 4N NaOH和3ml水，使反应混合物水解。过滤出无机盐并在真空下浓缩滤液。用DCM提取残留物，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物并用环己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脱。得到4.4g预期的产物。G)3，5-二异丙基苄基甲磺酸酯室温下将2.88g甲磺酰氯在10ml DCM中形成的溶液添加到4.4g前述步骤中制得的化合物和2.5g三乙胺在50ml DCM中形成的溶液内，并将混合物搅拌30分钟。用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥有机相并真空蒸发除去溶剂。得到6.2g预期的产物。H)3，5-二异丙基苯乙腈将1.8g氰化钾在10ml水中形成的溶液加到6.2g前述步骤中制得的化合物在40ml EtOH中形成的溶液内，并将混合物加热回流3小时。在真空下浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，用乙醚萃取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物并用环己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脱。得到2.2g预期的产物。I)3，5-二异丙基苯乙酸将3.8g KOH在10ml水中形成的溶液加入到2.2g前述步骤中制得的化合物在40ml EtOH中形成的溶液内，并将混合物加热回流5小时。在真空下浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，用乙醚洗涤含水相，用浓盐酸将水相酸化到pH＝1，用DCM提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。得到2g预期的产物。制备例3.12-(哌啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物 A)2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙腈将3g盐酸吡啶-4-基乙腈在50ml DMF中形成的混合物冷却到0℃，分几小份向其中加入2.6g 60％氰化钠的油混物并将所得到的混合物室温搅拌2小时。在冰浴上冷却反应混合物，向其中滴加6g碘甲烷并将混合物室温搅拌过夜。将反应混倾倒在水/冰混合物上，用乙醚提取，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发掉溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物并用DCM，再用DCM/MeOH(98/2；v/v)混合物洗脱。得到2.39g可结晶的油状预期产物。B)2-(吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物将2.39g上述步骤中制得的化合物和10ml浓H2SO4溶液的混合物于100℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，加入50g冰，加入浓NaOH溶液将混合物碱化到pH＝14，滤出无机盐，用AcOEt再用DCM提取滤液，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发掉溶剂(F＝134℃，碱)。将所得到的产物溶解在丙酮中，加入盐酸醚将混合物酸化至pH＝1并排出所形成的沉淀物。得到2.9g预期的产物。C)2-(哌啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物在60bar压力下，将2.9g上述步骤中制得的化合物、1g PtO2和50ml MeOH的混合物氢化3天。在Celite上过滤除去催化剂，用MeOH洗涤并真空浓缩之。将残留物重新置于乙腈中，排出所形成的沉淀物，用乙腈再用乙醚洗涤。得到2.5g预期的产物。F＞260℃。制备例3.22-(哌嗪-1-基)异丁酰胺盐酸化物 A)2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈混合4.5ml丙酮、20g无水MgSO4、10g N，N-二甲基乙酰胺，10g 1-苄基哌嗪和9.5g 2-羟基异丁腈并在强烈搅拌下将混合物45℃加热48小时。将反应混合物倾倒在冰中并搅拌30分钟。用乙醚提取混合物，用水将有机相洗涤几次，用Na2SO4干燥并真空蒸发掉溶剂。得到13g预期的产物。B)2-(4-苄基哌嗪-1-基)异丁酰胺二盐酸化物110℃下将13g上述步骤中制得的化合物和130ml 90％H2SO4溶液的混合物迅速加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒到冰上，加入浓NH4OH溶液碱化到pH＝10并排出所形成的结晶产物。将此产物溶解在DCM中，用MgSO4干燥有机相并真空蒸发掉溶剂。将产物重新置于盐酸醚中并排出所形成的沉淀物。得到9.5g预期的产物。C)2-(哌嗪-1-基)异丁酰胺二盐酸化物室温和大气压条件氢化1.3g上述步骤中制得的化合物和0.18g10％的披钯炭在30ml 95％EtOH中的混合物。在Célite上过滤掉催化剂并真空浓缩滤液。得到0.6g预期的产物。制备例3.31-(哌嗪-1-基)环己羧基酰胺二盐酸化物 A)1-(4-苄基哌嗪-1-基)环己腈混合5.7g环己酮、20g无水MgSO4、10g N，N-二甲基乙酰胺、10g苄基哌嗪和9.5g 2-羟基异丁腈，并在强烈搅拌下将混合物于45℃加热48小时。将反应混合物倒入冰上并搅拌30分钟。用乙醚提取混合物，用水将有机相洗几次，用Na2SO4干燥并真空蒸发掉溶剂。得到15g预期的产物。B)1-(4-苄基哌嗪-1-基)环己烷羧酸酰胺二盐酸化物按照制备例3.2步骤B中所述的方法，由15g上述步骤中制得的化合物和50ml 90％H2SO4溶液制备该化合物。得到5.5g预期的产物。C)1-(哌嗪-1-基)环己烷羧酸酰胺二盐酸化物按照制备例3.2步骤C中所述的方法，由2.3g上述步骤中制得的化合物，0.3g 10％的披钯炭在30ml 95％EtOH中制备该化合物。得到1.6g预期的产物。制备例3.4N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)异丁酰二甲酸盐 A)N，N-二甲基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)异丁酰胺将油中的1.44g 60％氢化钠分批加入到2.6g制备例3.2步骤B中制备的化合物(游离碱)在50ml无水THF中所形成的混合物内。然后滴1.3ml碘甲烷并室温搅拌4小时。将反应混合物倾倒在水中，用乙醚提取，用MgSO4干燥有机相并真空蒸发掉溶剂。得到1.8g预期的产物。B)N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)异丁酰胺二甲酸盐向1.8g上述步骤中制得的化合物在30ml MeOH中形成的溶液内加入2g甲酸铵和0.5g 5％的披钯炭，并将混合物室温搅拌4小时。在Célite上滤除催化剂并真空浓缩滤液。将残留物重新置于AcOEt中，排出所形成的沉淀物，用AcOEt洗涤并干燥。得到1.2g预期的产物。制备例3.51-(哌嗪-4-基)环己烷羧酸酰胺盐酸化物 A)1-(吡啶-4-基)环己腈将3g盐酸吡啶-4-基乙腈在50ml DMF中的混合物冷却到0℃，以小部分向其中加入2.6g 60％氢化钠的油混物并将混合物室温搅拌1.5小时。在冰浴上冷却反应混合物，逐滴加入2.7ml 1，5-二溴戊烷并将所得混合物继续室温搅拌48小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用乙醚提取，用水洗涤有机相三次，用MgSO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物并先用DCM然后再用DCM/MeOH(98/2；v/v)混合物洗脱。得到2.5g预期的产物，F＝79℃。B)1-(吡啶-4-基)环己烷羧酸酰胺盐酸化物将2.5g前述步骤中制得的化合物和15ml浓硫酸溶液的混合物于100℃加热15分钟。然后将反应混合物冷却至室温，将其倾入到冰上并加入浓NaOH溶液以碱化至pH＝14，排出所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥。将所得到的产物溶解在丙酮中，加入盐酸醚酸化至pH＝1，室温搅拌30分钟并排出所形成的沉淀物。得到3g预期的产物，F＝224℃(分解)。C)1-(哌啶-4-基)环己烷羧酸酰胺盐酸化物将2.9g上述步骤中制得的化合物、0.5g PtO2和50ml MeOH的混合物氢化3天(60℃，80bar压力)。在Celite上过滤出催化剂并在真空下浓缩滤液。将残留物重新置于乙腈中，室温下搅拌1小时并排出所形成的沉淀物。得到2.7g预期的产物，F＝235℃。制备例3.61-(哌啶-4-基)环丙基羧酸酰胺盐酸化物 A)1-(吡啶-4-基)环丙腈将3.5g吡啶-4-基乙腈，再将2.6ml 1，2-二溴乙烷加到2.5g氨基钠在80ml DCM中形成的混合物内，并将所得到的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在硅胶上层析纯化残留物并用DCM，再用DCM/MeOH梯度(99/1→95/5；v/v)混合物洗脱。得到2.5g预期的产物。B)1-(吡啶-4-基)环丙基羧酸酰胺盐酸化物将2.5g上述步骤中制得的化合物与20ml 96％H2SO4溶液的混合物迅速加热到100℃，并将混合物于100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒到冰上，加入20％NH4OH溶液中和至pH＝7，排出所形成的沉淀物，用水洗并干燥之。将沉淀物溶解在DCM中，加入盐酸醚将混合物酸化至pH＝1并排出沉淀物。得到1.8g预期的产物。C)1-(哌啶-4-基)环丙基羧酸酰胺盐酸化物将1.8g上述步骤中制得的化合物与0.6g PtO2在50ml MeOH中的混合物于80℃和100bar压力下氢化15小时。在Célite上过滤掉催化剂，在真空下将滤液浓缩到5ml并加入乙腈，直到结晶。排出并干燥结晶后得到1.7g预期产物。制备例3.7N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物 A)1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯将30g苄基溴滴加到25g异哌啶甲酸乙酯和25g K2CO3在125ml DMF中的混合物内，同时使反应混合物的温度保持在25-30℃，然后将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒到1升冰-冷水上，用乙醚提取两次，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空蒸发除去溶剂。减压下蒸馏所得到的油。得到29.2g预期的产物，Teb＝120-122℃(2.7Pa)。B)2-(1-苄基哌啶-4-基)丙-2-醇在氩气气氛下，将24.73g上述步骤中制得的化合物在100ml苯中形成的溶液滴加到200ml 1.5M的甲基锂乙醚溶液(作为与溴化锂的复合物)内，同时使介质的温度保持在25-30℃，然后将混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却至室温后，将其倒入400ml在冰浴上预冷却的饱和NH4Cl水溶液中。用乙醚将混合物提取三次，用MgSO4干燥合并的有机相并真空蒸发掉溶剂。将残留物溶解在100ml丙酮中，将混合物冷却到10℃，加入盐酸醚酸化至pH＝1，排出所形成的沉淀物并用丙酮/乙醚(50/50；v/v)混合物洗涤。得到24.5g盐酸化物形式的预期产物，F＝204℃。为了释放出碱，在浓NaOH溶液中重新放置此盐酸化物，用乙醚提取，用MgSO4干燥并真空蒸除溶剂。得到21g预期的产物，F＝66℃。C)2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸将5.98g 95％硫酸和4.42g 30％SO3的发烟硫酸的混合物冷却到3℃，并向其中逐滴加入2g上述步骤中制得的化合物在1.55g 100％甲酸中形成的溶液，同时使温度保持在10℃以下。3-5℃下将混合物搅拌2小时，然后使温度回到室温并将混合物室温放置过夜。将反应混合物倒到冰上，加入浓NaOH溶液并加入浓NH4OH溶液将其调到pH＝6.5，用DCM提取三次，用MgSO4干燥合并的有机相并真空浓缩溶剂。将残留物重新置于丙酮中，排出并干燥沉淀物。得到1.22g预期的产物，F＝195℃。D)N，N-二甲基-2-(1-苄基哌啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物将1.2g上述步骤中制得的化合物、0.8ml三乙胺、2.8ml 2M二甲胺的THF溶液，以及2.5g BOP在20ml DCM中的溶液的混合物室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，将残留物重新置于乙醚中，用水再用1N NaOH溶液，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物并用DCM再用DCM/MeOH的递度(99/1→95/5；v/v)混合物洗脱。将所得到的产物溶解在丙酮中，加入盐酸醚将混合物酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.8g预期的产物，F＝229℃。E)N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)异丁酰胺盐酸化物在大气压和室温条件下，将0.8g上述步骤制得的化合物和0.2g10％披钯炭在20ml MeOH中的混合物氢化过夜。在Célite上过滤除去催化剂并在真空下浓缩滤液。将残留物溶解在乙腈中，加入乙醚，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.51g预期的产物，F＝258℃。制备例3.82-甲基-1-(吗啉-4-基)-2-(哌啶-4-基)丙-1-酮盐酸化物 A)2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮盐酸化物将1g制备例3.7的步骤C中制得的化合物和1.2ml亚硫酰氯在20ml 1，2-二氯乙烷中形成的混合物于80℃加热3小时。真空下浓缩反应混合物，将如此得到的酰基氯溶解在20ml DCM中，将此溶液加到0.7g吗啉、1.6ml三乙胺在预先冷却至0℃的20ml DCM中形成的混合物内，并将所得到的混合物室温搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚提取残留物，用1N NaOH再用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并真空蒸发除去溶剂。将所得到的产物溶解在丙酮中，加入盐酸醚将混合物酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.7g预期的产物。B)2-甲基-1-(吗啉-4-基)-2-(哌啶-4-基)丙-1-酮盐酸化物将0.7g上述步骤中制得的化合物、0.7g甲酸铵和0.2g 10％披钯炭在10ml MeOH中的混合物室温搅拌4小时。在Célite上过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。将残留物溶解乙腈中，加入乙醚，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.46g预期的产物，F＝225℃。
在冰浴上冷却1.92g上述步骤中制得的化合物和0.94ml三乙胺在30ml DCM中的溶液，向其中逐滴加入0.57g甲磺酰氯在10mlDCM中的溶液，并将混合物搅拌5分钟。真空下浓缩反应混合物，将残留物重新置于水中，用AcOEt提取，用水、饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发掉溶剂。得到2.22g油状预期产物。D)2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-乙酰基]吗啉二盐酸盐，一水合物，(-)异构体将1.1g上述实施例中制得的化合物，0.56g 1-环己基哌嗪和0.61g K2CO3在2ml DMF中的混合物80℃加热3小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入冰水，用AcOEt提取，用水、饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发掉溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物并用DCM/MeOH(100/3；v/v)混合物洗脱。将所得到的产物溶解在DCM中，加入盐酸醚酸化至pH＝1，并在真空下浓缩混合物。在DCM/戊烷混合物中固结后得到0.51g预期的产物。αD20＝-28.7°(c＝1；MeOH)。1H NMRδ(ppm)0.7至2.45m18H；2.5至4.65m19H；6.4至7.8m6H；11.8s2H。
按照以上实施例中描述的方法，制备下列表I中罗列的本发明的化合物。表I (a)按照实施例4步骤B中所述的方法，由实施例4步骤A中制得的化合物和制备例3.2中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
(b)按照实施例4步骤B中所述的方法，由实施例4步骤A中制得的化合物和制备例3.3中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
(c)按照实施例5步骤D中所述的方法，由实施例5步骤C中制得的化合物和制备例3.2中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
(d)按照实施例5步骤D中所述的方法，由实施例5步骤C中制得的化合物和制备例3.4中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
(e)按照实施例5步骤D中所述的方法，由实施例5步骤C中制得的化合物和1-环乙基哌嗪制备该化合物。
(f)按照实施例4步骤B中所述的方法，由实施例4步骤A中制得的化合物和制备例3.6中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
(g)按照实施例4步骤B中所述的方法，由实施例6步骤A中制得的化合物和制备例3.2中制得的化合物制备该游离碱形式的化合物。
将0.3g制备例3.1中制得的化合物和0.6g K2CO3在10ml乙腈中的混合物加热回流3小时。滤出不溶性物质并真空浓缩滤液。将制备例3.1的产物以如此得到的游离碱形式溶解于20ml DCM中，加入0.77g实施例6步骤A中制得的化合物，再加入0.62g三乙酰氧基硼氢化钠和8滴乙酸，并在氮气环境下将混合物室温搅拌过夜。加入10％Na2CO3溶液将反应混合物碱化至pH＝8，用DCM提取，用水将有机相洗涤三次，再用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发除去溶剂。在H硅胶上层析纯化残留物并用DCM、再用DCM/MeOH(95/5；v/v)混合物洗脱。将所得到的产物溶解在AcOEt中，加入盐酸醚将其酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.5g预期的产物。αD20＝+29°(c＝0.5；MeOH)。1H NMRδ(ppm)1.0s6H；1.4至2.5m6H；2.5至4.4m15H；6.8至7.22s2H；7.3至8.1m6H；9.7至10.152s1H。
权利要求
1.下列结构式的化合物以及其与无机或有机酸形成的盐，其溶剂化物和/或其水合物 其中-Ar代表用卤原子一取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-X代表基团 ；基团 ；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基；-R2代表(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；基团-CR4R5CONR6R7；-R3代表基团-CR4R5CONR6R7；-R4和R5代表选自甲基、乙基、正丙基和正丁基的同样基团；-或者R4与R5连同它们所连接的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基；-R6和R7各自代表氢；(C1-C3)烷基；-或者R6和R7连同它们所连接的氮原子一起构成选自1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基或全氢代-1-氮杂瞋基的杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表3，4-二氯苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中取代基R1代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中X代表基团 基团中R2代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2代表环戊基或环己基。
6.根据权利要求1的化合物，其中X代表基团 基团中R2代表基团-CR4R5CONR6R7。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4和R5各自代表甲基，或与它们所连接的碳原子一起构成环己基。
8.根据权利要求6的化合物，其中R6和R7是相似的，并代表氢或甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其中X代表基团 其中R3代表基团-CR4R5CONR6R7。
10.根据权利要求9的化合物，其中R4和R5各自代表甲基，或者与它们所连接的碳原子一起构成环己基或环丙基。
11.根据权利要求9的化合物，其中R6和R7是相似的并代表氢或甲基。
12.根据权利要求1的下列结构式的化合物及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R2′代表环戊基或环己基。
13.根据权利要求1的下列结构式的化合物以及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基或者与它们所连接的碳原子一起构成环己基；-R6′和R7′是相似的并代表氢或甲基。
14.根据权利要求1的下列结构式的化合物以及其与无机或有机酸形成的盐、其溶剂化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者连同它们所连接的碳原子一起构成环己基或环丙基；-R6′和R7′是相似的并代表氢或甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项的结构式(I)、(I′)、(I″)或(I)的光学纯形式的化合物。
16. 2-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)戊基]乙酰基]吗啉，(+)异构体，其盐、其溶剂化物和/或其水合物。
17. 2-[2-[4-(1-氨基甲酰基环己基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)戊基]乙酰基]吗啉，(+)异构体，其盐、其溶剂化物和/或其水合物。
18. 2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基]吗啉，(+)异构体，其盐、其溶剂化物和/或其水合物。
19. 2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基]吗啉，(+)异构体，其盐、其溶剂化物和/或其水合物。
20.制备根据权利要求1的式(I)化合物、其盐、其溶剂化物和/或其水合物的方法，其特征在于1a)将其中Ar具有如权利要求1中式(I)化合物所示的相同定义，且E代表氢或O保护基团的式(II)化合物 用其中R1具有如权利要求1中式(I)化合物所示的相同定义的，下列结构式的官能衍生物处理 以得到下列结构式的化合物 2a)任选地，当E代表保护基团时，经酸或碱的作用除去之，以得到下列结构式的醇 3a)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基团的下式化合物Y-SO2-Cl (V)处理步骤1a)或步骤2a)中得到结构式(IV，E＝H)的醇，以得到下列结构式的化合物 4a)用其中X具有如权利要求1式(I)化合物中所示定义的下列结构的化合物 处理式(VI)的化合物；5a)并且，任选地，将如此得到化合物转化成其一种无机或有机酸盐。
21.制备根据权利要求1的式(I)化合物、其盐、其溶剂化物和/或其水合物的方法，其特征在于1b)用其中R1具有如权利要求1中式(I)化合物所示定义的下列结构式的官能衍生物 处理其中Ar具有如权利要求1中式(I)化合物所示之定义，E代表氢或O保护基团的下式化合物 以得到下列结构式的化合物 任选地，当E代表保护基团时，经酸或碱的作用除去之，以得到下列结构式的醇 2b)氧化如此得到的结构式(IV，E＝H)的化合物，以制备下列结构式的化合物 3b)在酸存在下，用其中X具有如权利要求1中式(I)化合物所示的定义的下式化合物 处理式(VIII)的化合物，然后借助还原剂还原中间形成的亚铵盐；4b)必要时将如此得到的化合物转化成其一种无机或有机酸的盐。
22.下列结构式的对映体纯形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被卤原子单取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-E代表氢或O保护基团；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
23.其中E代表氢的根据权利要求22的式(IV)化合物。
24.下列结构式的对映体纯形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被卤原子单取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基团；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
25.下列结构式的对映体纯形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被卤原子单取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
26.含有作为活性成分的根据权利要求1至19中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其水合物之一的药物组合物。
27.根据权利要求26的药物组合物，其含有单位剂量形式的0.1至1000mg活性成分，其中活性成分是与至少一种药用赋形剂混合的。
28.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物和/或水合物之一用于制备所有用来治疗其中有物质P和/或人NK1受体参予的病理改变的药物。
29.根据权利要求28的应用，其中包括用于制备用来治疗呼吸、胃肠道、尿道、免疫或心血管系统、中枢神经系统的病理改变，以及治疗疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐、皮肤病的药物。
30.根据权利要求29的应用，其中包括用于制备用来治疗阻塞性慢性支气管炎、哮喘、尿失禁、应激性肠道综合症、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、抑郁症、焦虑和癫痫的药物。
全文摘要
本发明涉及对物质P的NK
文档编号A61K31/5375GK1353698SQ00805508
公开日2002年6月12日 申请日期2000年3月21日 优先权日1999年3月25日
发明者J·P·杜库克斯, X·埃蒙兹-阿尔特, P·格伊勒, V·普罗伊托 申请人:圣诺菲-合成实验室公司