专利名称：抗结合孕激素在联合疗法中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种11β-芳基，17-螺亚甲基型抗结合孕激素甾类化合物。已知这类抗孕前期化合物来自EP 549041和EP 582338。正如所描述的，其治疗应用涉及几个优点，特别是考虑到强活性和高选择性，其中这些化合物明显不同于在本领域中固定作为参考抗结合孕激素的RU 486。
本发明特别涉及抗结合孕激素的应用领域，其中并不使用每日给予抗结合孕激素的疗法，而是间歇使用抗结合孕激素，即并不是每日或连续给予抗结合孕激素，而是在给药方案中，在每次给予抗结合孕激素后的一天或多天不给予抗结合孕激素。更具体地说，将这类间歇应用与诸如仅使用抗结合孕激素治疗的其它药疗法结合使用。
目前已经发现在上述公知的11β-芳基，17-螺亚甲基型甾类化合物范围内，就间歇给药而言，一种化合物具有令人惊奇的优于其它化合物的适合性。这是一种符合下列给出的结构式I的化合物，下文将其称作Org 33245 此外，这种特定化合物具有极为有利的特性，即可以将它用于与以仅含结合孕激素的制剂进行联合治疗的特殊医疗应用。
用于避孕或HRT(激素替代疗法)的仅含结合孕激素的制剂是公知的。通常将这种类型的避孕方案称作“仅含结合孕激素的药丸”或“POP”。这类POPs具有避免给予雌激素的一般优点。已知应用抗结合孕激素是为了改善仅含结合孕激素制剂的给药效果。它特别涉及改善出血模式。因此，已经提出了主要的改善方式，按照这种方式就是定期给予抗结合孕激素，这会产生与自然月经周期更为相近的出血模式。一种这样的改善在于按照Hodgen(参见WO 93/21927)进行，其中描述了不含雌激素的避孕方案，其中抑制排卵的活性组分是一种促孕剂；且其中按间歇方式给予抗结合孕激素以便实现较好的出血方式(尤其是将与结合孕激素相关的崩漏性出血减少到最低限度)。例如，每隔30、60、90或120天给予一次抗结合孕激素且优选每隔30天的周期给予一次(最优选在每个周期的第28天给药)。另一种这样的改善是按照WO 97/49407进行，其中该文献描述了除仅含结合孕激素的制剂外，给予包括抗结合孕激素的2-7个剂量单位，其中之一在周期的开始时给予，另一个或其它剂量单位在整个周期(该文献描述为20-32天且优选28天)中定期分次给予。
不应将如上所述的“仅使用结合孕激素”疗法的概念与作为多阶段方案中的一个多天阶段的将结合孕激素与抗结合孕激素共同给予连续多天的疗法或避孕方法混淆。已知这类方案例如来自WO 94/04156，其中公开了一种避孕试剂盒，该试剂盒提供了第一阶段的5-20个含有抗结合孕激素的每日连续剂量单位和第二阶段的含有结合孕激素的10-25个每日连续剂量单位。
已经令人意外地发现Org 33245不仅具有强活性和高选择性，而且表现出与人血清类粘蛋白的强烈结合，它表现为相对较长的半衰期(Steingold等，1990，《美国产科学与妇科学杂志》(AmericanJournal of Obstetrics and Gynaecology)162532-524)。这使得这种化合物充分适合于间歇给药且远优于早期为这种应用而提议的诸如RU 486和Org 33628这样的抗结合孕激素。
应注意的是Org 33245极佳的适合性更加令人惊奇，这是因为这是无法从实际上已经提议用于EP 549041和EP 582338中所述方案的极为相关的结合孕激素Org 33628预见到的。尽管从成本价格和活性的观点来看Org 33628极为有利，但是它存在特别与间歇应用相关的缺点。这种缺点在于其相对较快的代谢，这一点可以从其在人体内的较短的半衰期(约12小时)所观察到的。这使得本领域技术人员面临找到具有Org 33628的优点而不具有这种缺点的替换物的难题。
本发明克服了这一缺点并提供了Org 33245在制备避孕药或HRT剂中的应用，其中以间歇方式给予Org 33245，每对顺序给予的抗结合孕激素剂量单位之间的间歇期在1天以上。本发明特别涉及Org33245在制备用于在仅使用结合孕激素疗法(包括避孕)过程中间歇给予它的制剂中的应用。在其它方面，本发明包括一种治疗方法，该方法包括将仅使用结合孕激素的疗法与间歇给予Org 33245联合使用。本发明还涉及一种包括结合孕激素和抗结合孕激素的组合药物，其中所述的抗结合孕激素是Org 33245。
不应将术语“间歇”与术语“非连续”混淆。定期顺序每日给药(其中在一次给药，例如每日一片，之后例如自然暂停24小时，直到发生下一次每日给药为止)不是本发明上下文中所定义的间歇给药。应将本文所用的术语“间歇”理解为以可以称作“顺序非每日间歇给药”这样一种方式的“顺序每日给药”。即，当在一定次序的天数内顺序每日给药指的是该次序的每一天一个剂量单位(例如一片)时，那么非每日的顺序给药指的是在每次给药后包括至少一天的暂停期，在此期间不给予抗结合孕激素，且在所述的暂停期后再一次给予抗结合孕激素。换句话说，本发明的间歇给药要求每对顺序给予的抗结合孕激素剂量单位之间的间歇期在1天以上。显然，如果这种间歇期在2天或2天以上，则使用Org 33628所带来的和使用Org 33245所解决的问题更加突出。
本领域技术人员将容易理解，在本发明中打算包括通式I的化合物及其前体药物或其前体，即那些密切相关的化合物，其取代基易于被代谢形成通式I的活性化合物或在给药时方便地被裂解形成这类化合物。本发明由此涉及满足通式II的化合物及其药物上可接受的盐以及最常见的前体药物。 其中X代表(H，H)、(O)或(N-OH)；优选3-酮基化合物，即Org33245本身，其中X是(O)。按照本发明，在3位碳原子上取代基的其它可能性具有其主要特性，即它们是优选的3-酮基化合物的前体(前体药物)。为清楚起见，下文结合Org 33245本身描述本发明。
对于Org 33245的制备，参照EP 549041和EP 582338，更具体地说是参照EP 549041的实施例1。在本发明的间歇应用中，Org 33245的一般使用剂量范围在0.1-300mg且优选0.5-150mg。Org 33245的剂量在每次给药时可以相同，不过，也可以如WO 97/49407中所述以渐减的量使用。
Org 33245的给药剂型可以是适合于间歇给药的任意剂型的剂量单位，即可以包括每月给药一次或数次的注射剂或可以包括每月施用一次或数次并除去的经皮贴剂，在每种情况中使在大部分天数内不给予Org 33245。然而，大多数间歇给予Org 33245的便利和所需形式是通过口服剂量单位，优选片剂。
间歇给予Org 33245在仅使用结合孕激素疗法(包括避孕)的过程中特别有利。尽管以间歇方式给予抗结合孕激素，即仅在某些天给药，但是优选在当天与结合孕激素剂量共同给药。尽管具有过快代谢作用的抗结合孕激素要求精确的给药时间点且不必与结合孕激素同时使用，但是可以以与结合孕激素物理混合的形式给予Org 33245。因此，本发明还包括一种组合剂量单位，它包括结合孕激素和抗结合孕激素，其中所述的抗结合孕激素是Org 33245。
本发明包括一种用于避孕应用的药物转运系统(一种避孕试剂盒)，它包含每日口服剂量单位(各单位含有结合孕激素)和包括抗结合孕激素的1-7个，优选1-4个剂量单位，优选与结合孕激素组合。在一个周期结束(或对于这种情况在开始)时给予抗结合孕激素剂量单位之一。实际上，一个周期给予一次的抗结合孕激素剂量标志着从一个周期向下一个周期过渡(即也可以将术语“所述周期结束”解释为一个周期的“开始”)。如果需要，在该周期的中间给予第二个抗结合孕激素剂量单位。如果使用两个以上抗结合孕激素剂量单位，则在一个周期结束时给予一个剂量单位，在整个周期内分次顺序给予其它剂量单位。优选的给药方案是在WO 93/21927和WO 97/49407中具体描述的那些给药方案。术语“周期”指的是一般20-35天的期限且优选更接近于自然月经周期，即28-32天。
本发明还包括一种用于HRT(激素替代疗法)的药物转运系统，它包括每日口服剂量单位，各单位包括结合孕激素，含有或不含雌激素或仅含雌激素，和含有抗结合孕激素的1-7个，优选1-4个剂量单位，优选在一个周期开始时给予它们之一且在整个周期内分次顺序给予其它剂量单位(如果是另一个剂量单位在该周期的中间给予)。
一般来说，本发明涉及一种避孕和/或HRT(激素替代疗法)试剂盒，它包括用于口服给药的顺序每日剂量单位，它们各自包括作为唯一的有效避孕成分的结合孕激素或作为用于HRT的有效成分的结合孕激素，含有或不含雌激素或仅含雌激素以及其它两种或多种包括抗结合孕激素的单位。
如果需要，该试剂盒可以含有桥接活性成分的两个给药期的安慰剂药丸。
本发明还包括一种药物产品(即，其剂量单位或含有该剂量单位的包装)、一种该产品的使用方法和一种该药物产品的制备方法。
本发明还包括一种为绝经前期、绝经周期或绝经后期妇女提供避孕和/或HRT的方法，该方法包括给这类妇女施用上述方案。因此，本发明也属于一种避孕方法，它包括每日给育龄妇女施用避孕有效量的结合孕激素并间歇给予抗结合孕激素，其中所述的抗结合孕激素是Org 33245。在另一个方面中，本发明属于一种使用仅含结合孕激素的制剂治疗女性不规则或崩漏性出血的方法，该方法包括间歇给予Org 33245。在这些方法中，如果在28-32天周期内的第1-4天给予Org 33245，那么优选在所述周期内分次给药，同时通常考虑在一个周期结束时(或对于这种情况在开始时)给予其中之一。
用于本发明的结合孕激素是3-酮基-炔雌醇(依托孕烯)、炔雌醇、甲地妊娠素、左旋甲炔诺酮、甲基炔诺酮和其它通常用于避孕和HRT的结合孕激素。炔雌醇具有的化学名为13-乙基-11-亚甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇且优选的是结合孕激素。认为炔雌醇在体内被代谢成3-酮基炔雌醇。优选其剂量单位含有75μg的炔雌醇或3-酮基炔雌醇或与75μg炔雌醇具有相同作用的一定量的其它结合孕激素。以实际应用剂量为基础，左旋甲炔诺酮、炔雌醇和3-酮基炔雌醇在结合孕激素活性方面是相对等效的。甲地妊娠素约为这些化合物功效的1.5倍。甲基炔诺酮约为左旋甲炔诺酮功效的一半。进一步优选的结合孕激素是Org 30659，特别参见EP 897927。
参照下列实施例来进一步解释本发明。
表化合物 与血清类粘蛋白的结合亲和力 抗-McPhail(相对于RU 486而言) 试验(MAD) 13，5％ 8mg/kg 82％ ＞1mg/kg 64％ 1mg/kg 222％ 0.5mg/kg
权利要求
1.如说明书中所定义的Org 33245在制备避孕药或HRT剂中的应用，其中以间歇方式给予Org 33245，每对顺序给予的抗结合孕激素剂量单位之间的间歇期在1天以上。
2.一种根据权利要求1的应用，其特征在于间歇给予Org 33245作为仅使用结合孕激素疗法的附加疗法进行。
3.Org 33245在制备使用仅含孕酮的药物制剂将女性体内的子宫出血减少至最低限度的药剂中的应用，其特征在于抗结合孕激素是如说明书中所定义的Org 33245。
4.一种根据上述权利要求中任意一项的应用，其特征在于在28-32天的周期期间的第1-7天给予一定剂量的Org 33245，其中一种剂量标志着一个周期的结束，而在该周期的剩余天数内定期分次给予可选择的其它剂量。
5.一种提供每日给予结合孕激素的包装(a)和间歇给予抗结合孕激素的包装(b)的避孕试剂盒，其中后一种包装(b)中包括如说明书中所定义的化合物Org 33245作为抗结合孕激素。
6.一种所述剂量的结合孕激素和抗结合孕激素的组合包装，其特征在于所述抗结合孕激素是如说明书中所定义的Org 33245。
7.一种避孕方法，该方法包括每日给育龄妇女施用避孕有效量的结合孕激素并间歇给予抗结合孕激素，其中所述的抗结合孕激素是如说明书中所定义的Org 33245。
8.一种使用仅含结合孕激素的制剂治疗女性体内不规则性或崩漏性子宫出血的方法，该方法包括间歇给予抗结合孕激素，其中所述的抗结合孕激素是如说明书中所定义的Org 33245。
9.一种根据权利要求7或8的方法，其中在28-32天的周期中的第1-4天给予所述的抗结合孕激素。
全文摘要
已经发现符合结构式(I)的化合物具有用于间歇给药的令人惊奇的良好适合性。此外,这种特定化合物具有极为有利的特性,即可以将它用于以仅含结合孕激素的制剂进行联合治疗的特殊医疗应用。
文档编号A61K31/567GK1349405SQ00806904
公开日2002年5月15日 申请日期2000年4月25日 优先权日1999年4月29日
发明者H·J·T·科林本尼克, G·H·J·德克尔斯, P·P·M·A·多尔斯, E·O·M·奥勒曼斯, W·G·E·J·斯库恩 申请人:阿克佐诺贝尔公司