专利名称：肾素抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的哌啶衍生物、它们的制备及药物用途。具体地说，本发明涉及新颖的通式I表示的哌啶衍生物 其中R1是可选地被1至3个C1-C5烷氧基取代的萘基；R2是苯基或苄基，可选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基和硝基的1至3个取代基取代；R3是羟甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、H-[CH(OR4)]2-CH2-、或H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-、或R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-；R3a是氢、羟基、咪唑基、三唑基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基、羟基-C2-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基；R4是氢或C1-C3烷基；k为1或2，当R3a为氢时，k是0；l是1或2；和其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的载体和/或助剂的药物组合物。
本发明的哌啶衍生物对天然酶肾素有抑制活性。因此，它们可用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全等有关的疾病。此外，本发明涉及预防和治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全等有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药式(I)化合物。另外，本发明涉及这类化合物在制备用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全等有关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。
WO97/09311公开了类似结构的哌啶衍生物。但是，这些化合物表现出高亲油性。
除非另有说明，否则用以下定义来阐述和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
除非另有说明，否则术语“烷基”指的是1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语可进一步例举诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
术语“烷氧基”指的是基团R’-O-，其中R’是烷基。
术语“烷基氨基”指的是基团HR’N-，其中R’是烷基。
术语“二烷基氨基”指的是基团R’R″N-，其中R’和R″是烷基。
术语“药学上可接受的盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐，它们对活生物体是无毒的。
详细地说，本发明涉及式(I)化合物 其中R1是可选地被1至3个C1-C5烷氧基取代的萘基；R2是苯基或苄基，可选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基和硝基的1至3个取代基取代；R3是羟甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、H-[CH(OR4)]2-CH2-、或H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-、或R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-；R3a是氢、羟基、咪唑基、三唑基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基、羟基-C2-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基；R4是氢或C1-C3烷基；k为1或2，当R3a为氢时，k是0；l是1或2；和其药学上可接受的盐。
式I化合物有至少3个不对称碳原子，可以光学纯对映体、消旋体、非对映体混合物、非对映消旋体、非对映消旋体混合物等形式存在，其中3个哌啶环取代基的相对构型如式I中所示是全反式的。本发明包括所有这些形式。消旋体、非对映体混合物、非对映消旋体或非对映消旋体混合物可以按照常规方法分离，例如利用柱层析法、薄层层析法、HPLC等等。
更具体地说，本发明涉及这样的上述式(I)化合物其中R1是可选地被1个C1-C3烷氧基取代的萘基。在更优选的实施方案中，R1是被1个C1-C3烷氧基、优选甲氧基取代的萘基。在进一步优选的实施方案中，烷氧基在取代基的间位与式(I)化合物的哌啶残基连接。
在优选的实施方案中，R2是被1至3个C1-C3烷氧基取代或被1至3个与1至3个卤素结合的C1-C3烷氧基取代的苄基。优选该苄基被1个C1-C3烷氧基取代或被1个与1至2个卤素结合的C1-C3烷氧基取代。优选的C1-C3烷氧基是甲氧基，优选的卤素是氟。在更优选的实施方案中，上述烷氧基在取代基的邻位与式(I)化合物的苯基哌啶连接。
在优选的实施方案中，本发明包括其中R3a为羟基或C1-C3烷氧基的上述化合物。
本发明特别涉及其中R3是R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-或H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-的化合物。
在优选的实施方案中，本发明包括其中1为1的上述化合物。
本发明更特别涉及其中R3为CH3-O-CH2-CH(OR4)-CH2-O-、H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2-或HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-的化合物。
本发明特别涉及其中R4为氢的上述化合物。
本发明尤其公开了选自下列成员的式(I)化合物及其药学上可接受的盐1)、(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇；2)、(S)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇；3)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-2-醇；4)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；
5)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；6)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；7)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；8)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；9)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇；10)、(R)-1-味唑-1-基-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基)-丙-2-醇；11)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；12)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；13)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；14)、(3S，4R，5R)-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇；
15)、(3S，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶二盐酸化物；16)、(S)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；17)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；18)、(S)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；19)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；20)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；21)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；22)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；23)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；24)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；和25)、(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇。
尤为优选的化合物是(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇及其药学上可接受的盐。
另一个尤为优选的化合物是(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇及其药学上可接受的盐。
另一个尤为优选的化合物是(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇及其药学上可接受的盐。
另一个尤为优选的化合物是(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇及其药学上可接受的盐。
另一个尤为优选的化合物是(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包含如上定义的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂的药物组合物。该药物组合物可包含另外的一种或多种针对再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的活性化合物。这些附加化合物的实例是血管紧张素转化酶抑制剂，例如卡托普利、赖诺普利、依那普利和西拉普利；血管紧张素-(1)-受体拮抗剂，例如洛沙坦(lorsartan)和缬沙坦；利尿药，例如氢氯噻嗪、美夫西特和呋塞米；内皮素受体拮抗剂，例如波生坦；内皮肽转化酶抑制剂或中性内肽酶抑制剂；钙通道阻滞剂(拮抗剂)，例如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫；硝酸盐，例如甘油三硝酸盐(硝酸甘油)和二硝酸异山梨酯；β-受体阻滞剂，例如卡维地洛、阿普洛尔和普萘洛尔；α-1肾上腺素受体拮抗剂，例如哌唑嗪和特拉唑嗪；和利血平。
本发明的另一个实施方案涉及如上定义的化合物在制备用于治疗或预防再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及肾素在其中起重要病理学作用的疾病、尤其是再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的预防和/或治疗方法，该方法包括对人或动物给药如上定义的化合物。
如上定义的化合物可以通过使式(II)化合物中存在的保护基P1和可选的羟基保护基裂开来制备 其中P1代表NH-保护基，而其余符号具有上文中给出的含义，其中R1、R2和R3中可包含的羟基可以可选地以被护形式存在。如果需要，可以对由此得到的式I化合物中的反应基进行功能修饰(例如修饰成酯)和/或转化为药学上可用的盐。
保护基P1和可能存在的羟基保护基的裂除可以用本身已知的方式进行。保护基P1的实例通常是氨基保护基，诸如叔丁氧羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、和三氯乙氧羰基。羟基保护基的实例是醚保护基诸如四氢吡喃基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基，或酯保护基诸如乙酰基。二醇保护基的实例是环状醚保护基诸如异亚丙基或亚苄基。
这些保护基的裂除通过酸或碱水解、还原方法或借助路易斯酸或氟化物盐来完成。无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等在惰性溶剂或溶剂混合物中的溶液可以有利地用于酸水解。合适的溶剂是醇诸如甲醇或乙醇，醚诸如四氢呋喃或二噁烷，氯代烃诸如二氯甲烷，等等。碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐诸如氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾或碳酸钠，有机胺诸如哌啶，等等，可以用于碱水解。上面提到的用于酸水解的惰性有机溶剂可以用作加溶剂。酸水解和碱水解的反应温度可以在0℃至回流温度的范围内变化，反应优选在约0℃至室温间的温度下进行。叔丁氧羰基可在有或没有惰性溶剂的条件下用盐酸、氯化氢、三氟乙酸或甲酸方便地裂开。另外，叔丁氧羰基可以在惰性溶剂、优选二氯甲烷的存在下借助无水溴化锌裂除。三氯乙氧基羰基的裂除可以有利地在冰醋酸中用锌还原完成。该反应温度可以在0℃至40℃内，反应优选在室温下进行。2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基的裂除可以在惰性溶剂诸如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃的存在下借助氟离子完成，优选在从约0℃至约室温的温度下、在四氢呋喃中借助氟化四丁铵完成。
式(II)化合物是新的并且也是本发明的目的之一。它们的制备在下文中在方案1-4和实施例中作了更详细的描述。方案1 通过对通式1的适当地N，4’-O-二-被护的4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-醇中的3-羟基官能的烷基化可以得到通式2衍生物，通式2中的P1*除了具有P1的含义外，还具有苄基或(R)-或(S)-2-苯乙基的含义。烷基化可以在碱象氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在溶剂例如醚，象四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜加上脂族氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯中进行。所用的烷化剂可以可选地含有适当被保护的允许在合成的后期作进一步结构修饰的官能团。所形成的醚化合物(通式2)硼氢化后接着进行碱氧化处理，生成具有高非对映选择性的通式3化合物，几乎仅仅形成了在哌啶环上只有平伏取代基的异构体。哌啶环碳3位的绝对立体化学在化合物1向化合物3的转化过程中保持不受影响。硼氢化可以按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂诸如醚例如1，2-二甲氧基乙烷中，在约0℃至70℃间的温度下，用含有乙硼烷或释放乙硼烷的试剂诸如象硼烷的四氢呋喃溶液或硼氢化钠和醚合三氟化硼的混合物完成。作为中间体形成的碳硼烷可以通过在约室温至120℃的温度下与碱例如氢氧化钾和氧化剂例如过氧化氢反应而转化为通式3的仲醇。利用已完全确定的步骤诸如象在钯催化剂的存在下用氢进行氢解，然后在二噁烷/水中用二碳酸二叔丁酯引入Boc基，可实现N-和O-保护官能的去除以及可选的不同N-保护基(P3)例如N-Boc基的重新引入，从而将通式3化合物转化为带有可选择性衍生的酚和脂族OH-官能的通式4化合物。
通式4化合物中酚官能的选择性衍生可以通过在碱象碳酸钾的存在下、在溶剂诸如醚象四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基-乙基-酮或吡啶中、在0℃和140℃间的温度下、使用脂族氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯进行烷基化反应来完成，由此得到通式5化合物。引入的取代基可以起保护基的作用，例如是烯丙基醚，或者可以是可选地含有适当被护的官能团的单元，以允许在合成的后期作进一步的结构修饰，或者由所需的全体取代基组成。哌啶环的二级羟基官能上的衍生然后可以在溶剂诸如醚、象四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷、或者在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在形成阴离子的碱象氢化钠或叔丁醇钾和适宜的烷化剂、优选芳基甲基氯、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的存在下、在0℃和40℃间的温度下进行，由此得到通式6化合物。如果R21代表烯丙基的话，则该保护官能可以在合成的任何阶段被适宜的取代基替换，例如通过在三苯基膦和硼氢化锂的存在下在溶剂象四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用钯-II-乙酸盐形式的钯催化剂处理，然后如上所述进行烷基化步骤。方案2 如果R31含有被护为1，3-二氧戊环衍生物的二醇官能，则该游离二醇可以使用盐酸的甲醇溶液释放，如果用Boc-保护基保护的话，则用还释放哌啶环的二级氨基官能的步骤。Boc-保护官能可以可选地使用二碳酸二叔丁酯在溶剂象水和二噁烷的混合物、甲醇或乙腈中、在碱象碳酸氢钠或三乙胺的存在下重新引入，得到通式7化合物。伯/仲二醇单元可以通过将例如一级羟基官能转化为离去基例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基来修饰。一级羟基官能在二级羟基官能存在下的选择性甲苯磺酰化可以用甲苯磺酰氯在溶剂象吡啶中进行。如果使用了过量的甲苯磺酰氯，则较短的反应时间可以防止大量不期望的二甲苯磺酸酯的形成。一甲苯磺酸酯用碱例如用氢氧化钠在二甲亚砜中进行处理，得到相应的环氧乙烷8。可选地，环氧乙烷8可以通过使用诸如二乙氧基三苯基膦(DTPP)等试剂、在溶剂象二氯甲烷或四氢呋喃、醚或1，2-二甲氧基乙烷中、在40℃至100℃间的温度下、在本质为中性的条件下、以一步步骤从相应的二醇制备(P.L.Robinson；J.W.Kelly；S.A.Evans，J.R.Phosphorus &Sulfur(磷和硫)1986，26，12-24)。环氧乙烷当在溶剂象N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或醚象四氢呋喃中与醇如甲醇或甲氧基乙醇的碱金属盐或者与杂环如[1，2，4]三唑或咪唑的碱金属盐反应时会在阻碍较小的部位特定选择地开环，得到通式9化合物。最终例如Boc-保护基的去除可以在酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸的存在下、在各种溶剂诸如醇和醇/水混合物、醚和氯化烃中进行。Boc-保护基也可以在惰性溶剂诸如二氯甲烷中用无水溴化锌除去，得到通式10化合物。方案3
按照方案3，从通式11化合物(R是例如甲基或乙基；是可从商业上购得的化合物，例如从Aldrich购得)开始，通过用与E.Jaeger和J.H.Bielin在《有机化学杂志》30(3)，740-744(1965)中描述的类似的方法还原为二醇，接着引入伯醇的适宜保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、优选三苯甲基，可以得到其中P1*除了具有P1的含义外还具有苄基含义的通式14衍生物。通式13的仲醇的氧化可以用本身已知的方式进行，例如按照A.J.Mancuso和D.Swern在《合成》1981，165中的描述，使用草酰氯和二甲亚砜进行，得到通式14的酮。
通式16化合物可以通过通式14化合物以本身已知的方式与从通式15化合物(其中P2代表低级烷氧基，优选甲氧基或苄氧基)制备的金属有机衍生物、优选锂或镁衍生物反应得到。
与这种金属有机化合物的反应按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂诸如醚中，在约-78℃至75℃间的温度下完成。
通式17化合物可以由此在酸或另一种水裂除试剂的存在下、可选地在碱的存在下、在有机溶剂中得到。酸可以考虑例如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，水裂除试剂可以使用例如三氯氧化磷的吡啶溶液。反应温度在0-120℃之间；溶剂可以使用例如甲苯、二甲基甲酰胺或醇。
通式18化合物可以从通式17化合物通过硼氢化、接着进行碱氧化处理而得到。硼氢化可以按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂诸如醚如1，2-二甲氧基乙烷中、在约0℃至70℃间的温度下、用含有乙硼烷或释放乙硼烷的试剂诸如象硼烷的四氢呋喃溶液或硼氢化钠和醚合三氟化硼的混合物完成。作为中间体形成的碳硼烷可以通过在约室温至120℃的温度下与碱例如氢氧化钾和氧化剂例如过氧化氢反应而转化为通式18的仲醇。将通式17化合物硼氢化，接着进行碱氧化处理，生成了具有高非对映选择性的通式18化合物；几乎仅仅形成了在哌啶环上只有平伏取代基的异构体。
其中P2为低级烷氧基的通式18化合物可以通过烷基-芳基醚裂除转化为通式19化合物。醚裂除按照本身已知的方法完成，优选从其中P2含义为甲氧基的化合物开始，让烷基-芳基醚与矿物酸诸如氢溴酸或氢碘酸反应，或者优选与路易斯酸诸如三氯化硼三溴化硼反应，反应在于反应条件下是惰性的溶剂诸如象卤化烃中、在约-10℃至室温间的温度下进行。在这些条件下，还裂开了保护基P4，其优选含义为三苯甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
其中P2为苄基的通式19化合物可以通过在钯催化剂的存在下、在惰性溶剂或溶剂混合物中、用氢进行氢解而转化为通式20化合物。合适的溶剂是醇，诸如甲醇或乙醇、乙酸乙酯等等，在从约0℃至40℃的温度下进行。
其中P2为苄基、P1为苄基且P4为三苯甲基的通式18化合物可以通过在钯催化剂的存在下在上述条件下用氢进行氢解而直接转化为通式20化合物。方案4
利用已完全确定的步骤，除去了N-和O-保护官能后，通过重新引入可选地不同的N-保护基、优选叔丁氧羰基，可以得到式21化合物。叔丁氧羰基的引入可以选择性地通过式20化合物与二碳酸二叔丁酯在二噁烷/水中在约-10℃至室温的温度下的反应完成。
通式21化合物可以用作制备通式22化合物(其中R22是具有上文中提到的含义的基团-(CH2)3-O-R2)的原料。基团-(CH2)3-O-R2的键合可以通过与要引入的带有适宜离去基的基团衍生物反应而选择性地完成。与酚醇的选择性键合按照本身已知的烷基化方法在碱诸如碳酸钾的存在下完成。氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯可考虑为烷化剂。该反应在于反应条件下是惰性的溶剂诸如象醚例如四氢呋喃或芳烃诸如象甲苯、吡啶、丙酮或甲基乙基酮中、在约0℃至100℃间的温度下进行。
通式23化合物可以通过在N-保护基和其他官能度的存在下引入对伯醇具有选择性并可在反应顺序的后期适当时候选择性地裂开的保护基P4得到。这类羟基保护基的实例是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，并优选三苯甲基。
通式24化合物可以通过用能产生基团-CH2-R1的化合物烷基化而从23得到。仲醇的烷基化按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂诸如醚例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中、借助于形成醇化物的碱例如氢化钠、在约0℃至40℃间的温度下、并使用卤化物优选氯化物或溴化物、或磺酸酯例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为产生基团-CH2-R1的化合物来完成。
通式25化合物可以通过保护基P4的选择性裂除而从24得到。这些保护基的裂除通过酸水解或利用路易斯酸完成。三苯甲基在惰性溶剂、优选二氯甲烷的存在下、在从约-10℃至0℃的温度下、在非常短的时间里、用三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物方便地裂开。甲硅烷基保护基的裂除可以在惰性溶剂诸如乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的存在下借助氟离子完成，优选在从约0℃至约室温的温度下借助氟化四丁铵在四氢呋喃中完成。
通式26化合物可以通过用能产生基团R33的化合物进行烷基化而从25得到，其中R33的含义为H-[CH(OR4)]2-CH2-。伯醇的烷基化按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂诸如醚例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中、借助于形成醇化物的碱例如氢化钠、在约0℃至40℃间的温度下、并使用卤化物优选氯化物或溴化物、或磺酸酯例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为产生基团R33的化合物来完成。可选地，所用的烷化剂可含有允许在反应顺序的后期作进一步的结构修饰的适当被护的官能团。烷化剂可考虑例如之后可按照本身已知的方法羟基化的烯丙基溴，或者(R)-(-)-2，2-二甲基-4-(羟甲基)-[1，3]二氧戊环-对甲苯磺酸酯。如果二醇官能被护为1，3-二氧戊环衍生物，则游离二醇可以使用盐酸的甲醇溶液释放，如果用Boc-保护基保护的话，则用还释放哌啶环的二级氨基官能的步骤。Boc-保护官能可以可选地使用二碳酸二叔丁酯在溶剂象水和二噁烷的混合物、甲醇或乙腈中、在碱象碳酸氢钠或三乙胺的存在下重新引入。所得伯/仲二醇单元可以按照对通式8、9和10化合物的描述类似地进行处理。
其中R34为咪唑基或三唑基的通式27化合物可以从通式25化合物得到。反应按照本身已知的方法完成，例如在于反应条件下是惰性的溶剂中诸如在醚例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷、或N，N-二甲基甲酰胺中、借助于形成阴离子的碱例如氢化钠、在0℃至40℃间的温度下、并使用磺酸酯例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯作为伯醇的活化衍生物来完成。
其中R34的含义为H-[CH(OR4)]2-的通式27化合物可以通过将通式25化合物转化为相应的卤化物、优选转化为氯化物或溴化物，使它们与金属有机试剂按照本身已知的方法反应、例如与乙烯基溴化镁在惰性溶剂象四氢呋喃中反应，并按照本身已知的方法将它们羟基化而得到。
通式25、26和27的哌啶也可以光学纯形式得到。可以按照本身已知的方法分离为对映体，优选在合成的早期阶段通过与旋光性酸形成盐来完成。例如，其中P1*含义为苄基的通式18化合物可以通过用(+)-或(-)-苦杏仁酸处理并通过分步结晶分离非对映盐而以它们的光学纯形式得到。或者，在后期阶段，通过用手性辅助物质诸如象(+)-或(-)-莰(camphamoyl)酰氯衍生并通过色谱法和/或结晶作用分离非对映产物，接着将该键裂除为手性辅助物质而得到。为了确定所得哌啶衍生物的绝对构型，纯的非对映盐和衍生物可以利用常规的分光镜分析法进行分析，对单晶的X射线分光镜检查是尤其合适的方法。
起始化合物1是本领域中已知的，并可以按照WO97/09311中描述的方法制备，或者按照以下反应制备其中将式28或其盐 其中A是亚芳基；R1’是-C*R3’R4’R5’；R2’是-O-烷基、-O-环烷基、-O-链烯基、或如上定义的基团-OP2、-O-芳基、-O-芳烷基、-O-芳烷氧基烷基、-O-烷基磺酰基、-O-芳基磺酰基、氯、溴或碘；R3’是氢；R4’是芳基；R5’是烷基、环烷基、芳基、烷氧基烷基或羟基烷基；而其中C*是不对称碳原子；环氧化，可选地接着分离所需立体异构体，得到式29化合物。
该反应可以通过将通式28化合物转化为卤代醇、其再通过用碱处理得到通式29的环氧化物而进行。
具体地说，众所周知可用于这类环氧化反应的化合物的实例是卤素和有机溴代化合物诸如N-溴代琥珀酰亚胺、二溴异氰脲酸酯和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。优选溴，尤其是在酸的存在下，优选HBr及其化学等价物。可以使用单独或结合的惰性溶剂，特别是以它们在环氧化反应中的应用而众所周知的那些溶剂。这类溶剂的实例是直链或环状醚如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃和一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，它们单独使用或以结合后足以与水混溶的形式使用。优选的溶剂是二噁烷。优选的是在酸存在下的上述反应。这类酸的实例是旋光性或非旋光性酸诸如氢卤酸、磺酸和H2SO4。特别优选的是HBr。一般上述反应可以在宽pH范围内进行。优选pH范围是从约1至4，特别优选pH范围从约1.5至3。从约-20℃至溶剂沸点的温度范围对本发明的反应是合适的。优选温度范围是从约-20℃至约20℃之间，优选从约0℃至约5℃。
上述反应之后加入碱诸如NaOH、KOH或基于氮的碱诸如三乙胺。优选使用NaOH或KOH。加入碱的温度范围是从-20℃至溶剂沸点之间。优选温度范围是从-20℃至20℃之间。特别优选在0℃至5℃间加入碱。如果环氧化剂与式28化合物在没有加入酸的条件下反应，则可以不使用碱就得到环氧化物。
按照上述过程，形成的式29化合物是立体异构体的混合物，特别是非对映体的混合物，或者形成的只是非对映体之一。在优选方面，最好形成非对映体之一。可选地，所需立体异构体尤其是非对映体可以用本领域中的已知方法诸如结晶法、色谱法或蒸馏法进行分离，优选结晶法或色谱法。这些方法还包括形成式29化合物的盐或衍生物并在后续步骤中用上述方法分离这些盐或衍生物。这些方法，尤其是分离非对映异构体的方法，是本领域中众所周知的，例如在Houben-Weyl的《有机化学方法》(E21卷，81，91页)中有记载。
通式1的烯丙型醇可以通过碱对环氧化物的重排而从通式29化合物得到。优选方法是与金属醇化物诸如叔丁醇钾、异丙醇铝、叔丁醇钛(IV)反应、与氨基化锂诸如二异丙基氨基化锂反应或者与有机锂化合物诸如苯基锂、仲丁基锂或甲基锂反应，得到通式1化合物。
另外，上述方法的优选方面是式29化合物或其盐与苯基锂反应。在特别优选的上述反应中，所需式29化合物的立体异构体与苯基锂反应。单独或结合使用的该反应的溶剂是例如醚诸如四氢呋喃、二乙醚或叔丁基甲基醚，芳烃诸如甲苯或氯苯或吡啶。优选的溶剂取决于试剂。苯基锂为试剂时，叔丁基甲基醚是特别优选的溶剂。
环氧化物的重排可以在从约-40℃直至溶剂沸点的温度范围内进行。优选从约-25℃直至0℃的温度范围。特别优选约-15℃的温度。
本发明涉及所有式(I)化合物，它是用上述方法之一制备的。
本发明还涉及如上定义的化合物，它用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全有关的疾病。
式I化合物及其药学上有用的盐对天然酶肾素有抑制活性。肾素从肾进入血液并在此使血管紧张肽原裂除，形成十肽血管紧张素I，其然后在肺、肾和其他器官中裂除成八肽血管紧张素II。血管紧张素II不仅通过动脉收缩直接升高血压，而且通过从肾上腺释放钠离子维持激素醛固酮间接升高血压，醛固酮的释放伴随胞外液体积的增加。这种升高归因于血管紧张素II自身的作用，或者归因于作为裂除产物从其形成的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，结果是有更少量的血管紧张素II形成。这种活性肽激素的降低的浓度是肾素抑制剂的降低血压活性的直接原因。
如W.Fischli等人在《高血压》第18卷(1)，22-31页(1991)或《高血压》第22卷(1)，9-17页(1993)中所述，肾素抑制剂的体外效能可以借助下文中所述的试验在实验上加以证明。试验可以与D.T.Pals等人在《高血压》第8卷，1105-1112页(1986)中或J.Boger等人在《医药化学杂志》28，1779-1790页(1985)中或J.F.Dellaria等在《医药化学杂志》30，2137-2144页(1987)中或T.Kokubu等在《生物化学与生物物理学研究通讯》118，929-933页(1984)中记载的那些类似地进行用纯的人肾素进行的体外试验该试验在Eppendorf试管中进行。培养混合物由(1)在缓冲液A(0.1M磷酸钠溶液，pH7.4，含有0.1％牛血清白蛋白、0.1％叠氮化钠和1mM乙二胺四乙酸)中的100μl人肾素，足以提供2-3ng血管紧张素I/ml/小时的肾素活性；(2)145μl缓冲液A；(3)存在于10mM盐酸中的30μl 10mM人十四肽肾素底物(hTD)；(4)加有或没有抑制剂的15μl二甲亚砜和(5)10μl硫酸羟喹啉的0.03摩尔水溶液组成。
样品一式三份分别在37℃和4℃下培养3小时。使用2×100μl样品/试管，以经由RIA(标准放射免疫测定；临床测定固相试剂盒)测量血管紧张素I的产生。RIA中所用抗体的交叉反应性是血管紧张素I 100％；血管紧张素II 0.0013％；hTD(血管紧张素I-Val-Ile-His-Ser-OH)0.09％。血管紧张素I的产生通过在37℃下和在4℃下的试验间的差异来确定。
进行下列对照(a)没有肾素和没有抑制剂的hTD样品在37℃和4℃下培养。这两个数值间的差异给出了血管紧张素I产生的基准值。
(b)有肾素但没有抑制剂的hTD样品在37℃和4℃下培养。这两个数值间的差异给出了血管紧张素I产生的最大值。
对于每个样品，从确定的血管紧张素I的产生值中减去血管紧张素I产生的基准值。最大值和基准值之间的差异给出了肾素水解底物的最大值(＝100％)。
结果作为IC50值给出，它表示酶活性受到50％抑制时抑制剂的浓度。IC50值从logit-log图的线性回归曲线确定。
该试验中得到的结果汇总在下表中表化合物IC50值，以nMol/l表示A 0.06B 0.03C 0.08D 0.02E 0.07A＝(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇；B＝(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-2-醇；C＝(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；D＝(3S，4R，5R)-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇；和E＝(3S，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶二盐酸化物。
应当领会本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上衍生化而提供能够在体内转化回成母化合物的药物前体衍生物。这类药物前体的实例包括生理学上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理学上可接受的等价物，与代谢上不稳定的酯类似，能够在体内生成通式(I)母化合物的，也在本发明的范围内。
如前文中提到过的，含有式(I)化合物的药物也是本发明的目的，还有制备这类药物的方法，该方法包括将一种或多种式(I)化合物和，如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质制成盖仑给药剂型。
药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊剂、溶液、乳液或悬浮液的形式给药。也可以进行直肠给药，例如使用栓剂；局部或经皮给药，例如使用软膏剂、膏霜、凝胶或溶液剂；或者胃肠外给药，例如静脉注射、肌内注射、皮下注射、鞘内注射或经皮给药，例如使用注射用溶液。另外，给药可以舌下进行，或者作为眼科制剂或作为例如喷雾形式的气雾剂给药。
对于片剂、包衣片剂、糖衣丸剂或硬明胶胶囊剂的制备，可以将本发明化合物与药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。片剂、糖衣丸剂或硬明胶胶囊剂的适宜赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。
与软明胶胶囊剂一起使用的适宜赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等等；不过，根据活性成分的性质，软明胶胶囊剂也可能根本不需要赋形剂。
对于溶液和糖浆剂的制备，可以使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
对于注射用溶液，可以使用的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
对于栓剂以及局部或经皮应用来说，可以使用的赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪以及半固体或液体多元醇。
药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧剂。如前文所提到的，它们还可以含有其他治疗上有价值的药剂。
先决条件是在这些制剂的制备中所用的所有助剂都是无毒的。
静脉注射、肌内注射或口服给药是优选的使用形式。其中式(I)化合物以有效量给药的剂量取决于具体活性成分的性质、病人的年龄和需求以及应用的方式。一般说来，日剂量可考虑约1mg-1000mg、优选10mg-300mg/天。
以下实施例将阐述本发明的优选实施方案，但不打算限制本发明的范围。
实施例实施例1(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇(a)将50.0g(129.7mmol)(3S)-4-(4-苄氧基-苯基)-1-[(1R)-苯基-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-醇溶于700ml N，N-二甲基甲酰胺，分批用分散于精制油(55-65％)中的41.5g(约1040mmol)氢化钠处理，该反应混合物在氢气下搅拌1小时。然后该混合物分批用153.1g(519mmol)(R)-(-)-2，2-二甲基-4-(羟甲基)-[1，3]二氧戊环-对甲苯磺酸酯处理并搅拌2小时。随即将该反应混合物倒入2升冰水中并用750ml醚萃取3次。合并后的醚相接着用水洗涤，用硫酸镁干燥并在最高40℃下在旋转式汽化器上蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。由此得到64.8g(115mmol)，88.7％，(3S)-4-(4-苄氧基-苯基)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-1-[(R)-1-苯基-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶，为浅黄色固体；MS500(M+H)+。
(b)将29.4g(58.8mmol)(3S)-4-(4-苄氧基-苯基)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-1-[(R)-1-苯基-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶溶于175ml 1，2-二甲氧基乙烷，冷却至5℃，用235.4ml硼烷-四氢呋喃复合物的1.0M四氢呋喃溶液处理并在室温下搅拌5.5小时。然后将该反应混合物再次冷却至5℃，缓慢地用110ml水处理，接着用44.3g(282mmol)过碳酸钠处理。随后，该反应混合物在50℃下搅拌17小时。该反应溶液冷却至室温后，倒入1.6升水中并用每次600ml二氯甲烷萃取2次。合并后的二氯甲烷相用水洗涤，用硫酸镁干燥并在最高40℃下在旋转式汽化器上蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱。由此得到23.1g(44.6mmol)，75.8％，(3R，4R，5S)-4-(4-苄氧基-苯基)-5-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-1-[(R)-1-苯基-乙基]-哌啶-3-醇，为无色固体；MS518(M+H)+。
(c)将溶于200ml甲醇的19.2g(37.1mmol)(3R，4R，5S)-4-(4-苄氧基-苯基)-5-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-1-[(R)-1-苯基-乙基]-哌啶-3-醇在3.84g钯催化剂(10％在木炭上)的存在下氢化23小时。该反应混合物然后过滤并蒸发得到12g粗的(3R，4R，5S)-5-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇，为无色固体；MS324.3(M+H)+。
(d)将26.4g(81.6mmol)粗(3R，4R，5S)-5-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇溶于160ml二噁烷/50ml水，并用20g(90mmol)二碳酸二叔丁酯和14.4g(171mmol)碳酸氢钠处理。该反应混合物然后搅拌1小时。之后加入150ml 2N NaOH并将该混合物再搅拌30分钟。然后用130ml2N HCl溶液将其酸化至pH7。之后，该反应混合物用500ml水稀释，用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)洗脱。由此得到29.4g(69.4mmol)，85％(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅棕色油；MS424.3(M+H)+。
(e)18g(42.5mmol)(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的120ml N，N-二甲基甲酰胺溶液连续用13.6g(63.8mmol)1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯(WO97/09311)和8.8g(63.8mmol)碳酸钾处理。该混合物在120℃下搅拌16小时。接着，将它过滤，浓缩至几毫升，倒入800ml冰/水混合物中，用每次300ml醚萃取3次。合并后的有机相用少量水洗涤1次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空中干燥。由此得到的粗产物使用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)的混合物作为洗脱液在硅胶上分离，得到24.5g(40.6mmol)，95.6％，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-[4-(3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油；MS602.3(M+H)+(f)将24.5g(40.6mmol)(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.6g(60.9mmol)3-氯甲基-1-甲氧基-萘[实施例1)(α)]在氩气下溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺，然后加入6.50g(162mmol)氢化钠分散体(55％分散于矿物油中)。随后，该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入600ml冰-水中，产物用300ml醚萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物使用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)混合物作为洗脱液在硅胶上层析，得到28.5g(36.9mmol)，90.9％，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS772.5(M+H)+。
(g)将28.5g(36.9mmol)(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下溶于150ml无水甲醇，然后在最高5℃下滴加118ml(236mmol)盐酸的甲醇溶液(2.0摩尔)，之后使该混合物升至室温。22小时后，将该反应混合物倒入冰冷的碳酸氢钠溶液(11，60g碳酸氢钠)，产物用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到20.9g(33.1mmol)，90％，(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无色油；MS632.4(M+H)+。
(h)将20.9g(33.1mmol)(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇溶于357ml二噁烷/178ml水并用7.6g(35.0mmol)二碳酸二叔丁酯和6.3g(74.7mmol)碳酸氢钠处理。该反应混合物然后搅拌1小时。之后加入150ml 2N NaOH并将该混合物再搅拌30分钟。然后用130ml 2N HCl溶液将其酸化至pH7。之后，该反应混合物用600ml水稀释，用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(10/0至9/1)洗脱。由此得到23.7g(32.3mmol)，97.6％，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS732.5(M+H)+。
(i)将23.65g(32.3mmol)(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于118ml吡啶并边迅速搅拌边用31.1g(162mmol)甲苯-4-磺酰氯处理。在室温下搅拌15分钟后，加入140ml水和140ml四氢呋喃并再继续搅拌40分钟。之后，该反应混合物用1升水稀释，用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用400ml 1N HCl溶液洗涤3次并用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱，得到21.2g一级甲苯磺酸酯和二级甲苯磺酸酯的混合物。使用己烷/异丙醇作为洗脱液在HPLC硅胶柱上进行分离，得到18.5g(20.9mmol)，64.6％(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油[MS886.4(M+H)+]和1.3g(1.47mmol)，4.5％(3S，4R，5R)-3-[(2R)-3-羟基-2-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS886.4(M+H)+。
(j)将18.5g(20.9mmol)(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于530ml二甲亚砜并边在室温下搅拌边用90.7ml(454mmol)5M氢氧化钠溶液处理。该反应混合物然后搅拌1小时，用800ml水稀释并用400ml醚萃取两次。有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空下浓缩。由此得到14.7g(20.6mmol)，99％(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS714.3(M+H)+。
(k)将14.7g(20.6mmol)(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于98ml N，N-二甲基甲酰胺并在室温下边搅拌边用21.9ml(118mmol)5.4M甲醇钠的甲醇溶液处理。该反应混合物然后搅拌16小时，用400ml水稀释并用300ml醚萃取两次。有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到15.3g(20.5mmol)，99.5％(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS746.4(M+H)+。
(1)将15.3g(20.5mmol)(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下溶于70ml无水甲醇，然后在最高5℃下滴加118ml(236mmol)盐酸的甲醇溶液(2.0摩尔)，之后使该混合物升至室温。22小时后，将该反应混合物倒入冰冷的碳酸氢钠溶液(11，60g碳酸氢钠)，产物用500ml二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。由此得到9.3g(14.4mmol)，70.2％，(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇，为无色油；MS646.3(M+H)+。
3-氯甲基-1-甲氧基-萘的制备(α)将15.0g(79.7mmol)(4-甲氧基-萘-2-基)-甲醇[《化学与药学通报》19(6)，1245-1256页(1971)]溶于100ml二氯甲烷，该溶液用20ml三乙胺处理，冷却至-5℃并缓慢地用9.3ml(119.5mmol)甲磺酰氯处理。然后，该反应混合物在室温下搅拌23小时，在喷水真空中浓缩，重新溶于80ml四氢呋喃，用11.25g碳酸氢钠处理并再搅拌2小时。该悬浮液然后用500ml水稀释并用300ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤1次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用戊烷/二氯甲烷(4/1)洗脱。由此得到11.9g(57.5mmol)，72.5％3-氯甲基-1-甲氧基-萘，为无色固体；MS206(M)+。
实施例2(S)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇(a)与实施例1(j)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-3-羟基-2-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例1)(i)]在二甲亚砜中用氢氧化钠处理，得到(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS714.3(M+H)+。
(b)与实施例1(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中用甲醇钠处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS746.4(M+H)+。
(c)与实施例1)(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(2S)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇，为无色油；MS646.3(M+H)+。
实施例3(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-2-醇(a)与实施例1(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯用2-甲氧基-乙醇钠(从2-甲氧基-乙醇和氢化钠制备)处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS790.4(M+H)+。
(b)与实施例1)(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-2-醇，为无色油；MS690.3(M+H)+。
实施例4(R)-1-[(3S，4R，5R)-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇(a)将50mg(0.070mmol)(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于0.45ml(3.6mmol)甲胺的8.03M乙醇溶液。该反应混合物在密闭容器中在70℃下搅拌16小时。然后该反应混合物在喷水真空中浓缩，由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇/饱和氨水(95/5/0.1)洗脱。由此得到52.2mg(0.049mmol)，70％(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS745.5(M+H)+。
(b)与实施例1)(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇，为无色油；MS645.3(M+H)+。
实施例52-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈
(a)将50.0g(416mmol)2-羟基-苄腈和101g(499mmol)1，3-二溴丙烷溶于450ml 2-丁酮，然后加入138g(997mmol)碳酸钾，该反应混合物在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合物过滤，滤液在喷水真空中浓缩。之后加入250ml冰-水，产物用200ml二氯甲烷萃取3次，有机相用10％碳酸钾溶液洗涤后用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在喷水真空中浓缩。使由此得到的粗产物结晶，将晶体滤出并用己烷洗涤。由此得到44.8g(187mmol)，44.9％2-(3-溴-丙氧基)-苄腈，为无色固体；MS239，241(M)+。
(b)与实施例1)(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用2-(3-溴-丙氧基)-苄腈处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS583(M+H)+。
(c)与实施例1)(f)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯用3-氯甲基-1-甲氧基-萘[实施例1(α)]处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS753(M+H)+。
(d)与实施例1)(g)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈，为白色泡沫；MS613(M+H)+。
实施例62-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈(a)与实施例1(h)中描述的步骤类似，2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈用二碳酸二叔丁酯处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS713(M+H)+。
(b)与实施例1)(i)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用甲苯-4-磺酰氯处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色泡沫；MS868(M+H+)。
(c)与实施例1)(j)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在二甲亚砜中用氢氧化钠溶液处理，得到(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS695(M+H)+。
(d)与实施例1(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中用甲醇钠处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色泡沫；MS727(M+H+)。
(e)与实施例1(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]丙氧基]-苄腈，为无色油；MS627(M+H)+。
实施例72-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈(a)与实施例1(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯用2-甲氧基-乙醇钠(从2-甲氧基-乙醇和氢化钠制备)处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS771(M+H)+。
(b)与实施例1(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈，为无色泡沫；MS671(M+H)+。
实施例8(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇(a)与实施例5)(a)中描述的步骤类似，2-硝基苯酚在N，N-二甲基甲酰胺中用碳酸钠处理后用1，3-二溴-丙烷处理，得到1-(3-溴-丙氧基)-2-硝基-苯，为淡绿色固体；MS259，261(M)+。
(b)与实施例1)(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用1-(3-溴-丙氧基)-2-硝基-苯处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS603(M+H)+。
(c)与实施例1)(f)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3-氯甲基-1-甲氧基-萘[实施例1)(a)]反应，得到(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS773(M+H)+。
(d)与实施例1)(g)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为浅黄色固体；MS633(M+H)+。
实施例9(R)-1-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇(a)与实施例1(h)中描述的步骤类似，(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇用二碳酸二叔丁酯处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色泡沫；MS733(M+H)+。
(b)与实施例1(i)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯用甲苯-4-磺酰氯处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色泡沫；MS887(M)+。
(c)与实施例1)(j)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在二甲亚砜中用氢氧化钠溶液处理，得到(3R，4R，5S)-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色泡沫；MS715(M+H)+。
(d)与实施例1)(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中用[1，2，4]三唑和氢化钠处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS784(M+H)+。
(e)与实施例1)(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇，为无色油；MS684(M+H)+。
实施例10(R)-1-咪唑-1-基-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇(a)与实施例1)(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中用咪唑和氢化钠处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-咪唑-1-基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS783(M+H)+。
(b)与实施例1)(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-咪唑-1-基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-1-咪唑-1-基-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇，为无色泡沫；MS683(M+H)+。
实施例11(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇(a)与实施例1)(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾的存在下用烯丙基溴处理，得到(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS464(M+H)+。
(b)与实施例1)(f)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3-氯甲基-1-甲氧基-萘[实施例1)(α)]反应，得到(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS634(M+H)+。
(c)将0.40g(0.63mmol)(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯、1.4mg(0.0063mmol)醋酸钯-II和3.3mg(0.0126mmoI)三苯基膦溶于2ml四氢呋喃。冷却至5℃后，加入21.7mg(0.947mmol)硼氢化锂，该反应混合物不进行冷却搅拌4小时。之后，将该反应混合物再次冷却至5℃并用0.32ml丙酮处理，然后用5ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，用5ml醚萃取两次。合并后的有机相用少量水洗涤1次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空中干燥。由此得到的粗产物使用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)混合物作为洗脱液在硅胶上进行分离，得到0.343g(0.578mmol)，91.5％，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS594(M+H)+。
(d)与实施例1(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用2-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-1-甲氧基-苯[实施例11(α)]处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油；MS790(M+H)+。
(e)与实施例1)(g)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无定形固体；MS650(M+H)+。
2-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-1-甲氧基-苯的制备(α)将0.870g(5.00mmol)2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯[B.Mazière，N.Dat-Xuong，《Chim.Ther.》(3)，1-9(1968)]和0.83ml 3-氯-1-丙醇溶于4.8ml N，N-二甲基甲酰胺。维持温度在10-15℃下在2小时内分小批加入0.267g(6.23mmoI)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)。在室温下搅拌1小时后，加入0.032g(0.75mmol)氢化钠分散体，该混合物再搅拌3小时。随即将该反应混合物倒入50ml冰-水中并用100ml醚萃取3次。合并后的醚相随后用水洗涤，用硫酸镁干燥并在最高40℃下在旋转式汽化器上蒸发。由此得到的残余物(1.5g)进行硅胶层析，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱。由此得到0.928g(3.99mmol)，80％，2-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-1-甲氧基-苯，为无色油MS232，234(M)+。
实施例12(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇(a)与实施例1)(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(4S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用1-(3-溴-丙氧基)-2-氯-苯(WO97/09311)处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS592.3(M+H)+。
(b)与实施例1)(f)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3-氯甲基-1-甲氧基-萘[实施例1)(α)]反应，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS762.3(M+H)+。
(c)与实施例1(g)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用HCl去保护，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；为无色油；MS622.2(M+H)+。
实施例13(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇(a)向40.2g(70.6mmol)(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇[WO9709311，实施例148(c)]在600ml乙酸乙酯和200ml甲醇中的热溶液中加入溶于20ml甲醇的6.4g(42.3mmol)L(+)-苦杏仁酸并将该混合物加热至回流。蒸除溶剂，直至出现第一固体物质。然后，在搅拌下使该溶液冷却至室温。将形成的固体过滤并在真空下干燥。两次结晶后得到17.2g(3R，4R，5S)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇(S)-羟基-苯基-乙酸酯，为无色结晶；e.e.＞99.5％(在甲醇中用载钯木炭氢解后用氯化氢的甲醇溶液处理得到无保护的衍生物，其再三氟乙酰化，之后通过气相色谱法测定光学纯度)。
(b)33.3(46.13mmol)(3R，4R，5S)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇(S)-羟基-苯基-乙酸酯用7.3g(69.2mmol)碳酸钠在100ml水和600ml乙酸乙酯中的冷的水溶液处理。将水相分离，用200ml乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到25g(3R，4R，5S)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇，为无色油，其不经进一步纯化而直接使用。
将该粗制碱溶于800ml二氯甲烷并冷却至-78℃。随即滴加131.5ml(131.5mmol)三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)，同时搅拌使温度保持在约-65℃。完全加入后，该反应混合物在夜间放置使升温。为了完成该反应，在前述条件下另加入43.8ml(43.83mmol)三溴化硼，在室温下再搅拌7小时后，反应完全。然后将该反应混合物冷却至0℃，沉淀产物通过过滤分离。将母液浓缩至其一半体积并冷却至0℃，得到第二固体产物。合并后的级分在高真空下15小时内在室温下干燥，得到18.8g(3R，4R，5S)-1-苄基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴化物[MS314(M+H)+]，为淡黄固体。该粗产物不经进一步纯化就用于下一步骤。
(c)18.6g(47.2mmol)粗(3R，4R，5S)-1-苄基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴化物的250ml甲醇溶液用氩气冲洗，用1.5g披钯木炭(10％)处理并在室温常压下在18小时内彻底氢化。该反应混合物用Dicalit过滤，残余物用100ml温热的甲醇洗涤两次。将甲醇溶液合并，减压蒸发，得到12.79g(3R，4R，5S)-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴化物[MS223(M)+]，为淡黄色泡沫，其不经进一步纯化就用于下一步骤。
(d)将12.79g(42.05mmol)粗(3R，4R，5S)-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴化物和7.1g(84.1mmol)碳酸氢盐分散于60ml水和60ml二噁烷。在室温下滴加9.6g(44.1mmol)二碳酸二叔丁酯的60ml二噁烷溶液。完全加入后，在室温下继续搅拌18小时。然后该反应混合物用300ml水稀释并用300ml乙酸乙酯萃取。将水相分离，用150ml乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物洗脱。由此得到11.2g(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁醋，为淡黄色泡沫形式；MS324(M+H)+。
(e)11.2g(34.63mmol)(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯与7.7g(55.41mmol)碳酸钾和8.9g(1.2摩尔当量)1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯一起在N，N-二甲基甲酰胺中在100-110℃下搅拌18小时。为了完成该反应，再加入1.5g(0.2摩尔当量)1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯，该混合物在100-110℃下再搅拌12小时。随即将该反应混合物冷却至室温，然后用540ml水和400ml二氯甲烷稀释。将水相分离，用250ml二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱液。由此得到16.2g(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色泡沫形式；MS524(M+Na)+。
(f)向16.1g(32.1mmol)(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的80ml吡啶溶液中加入11g(38.5mmol)三苯基氯甲烷和0.04g(0.31mmol)4-二甲基氨基吡啶。该溶液在室温下搅拌60小时。至于后处理，将该反应混合物减压蒸发，由此得到的残余物溶于900ml二氯甲烷。有机相用250ml水洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压蒸发。该粗物质进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱液。由此得到16.3g(3R，4R，5S)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油形式；MS766(M+Na)+。
(g)在氩气氛下，将16.2g(21.7mmol)(3R，4R，5S)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和5.8g(28.3mmol)3-氯甲基-1-甲氧基-萘[WO9709311]溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下用分散于精制油(55-65％)中的1.7g(约34.8mmol)氢化钠处理，使该反应混合物升至室温并搅拌15小时。随即减压蒸发N，N-二甲基甲酰胺，由此得到的残余物用200ml冰-水水解并用500ml二氯甲烷萃取。将水相分离，用200ml二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷洗脱。由此得到18.4g(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油形式；MS937(M+Na)+。
(h)在室温下边搅拌边向18.3g(20.1mmol)(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的200ml二氯甲烷溶液中倒入9.4g(80.4mmol)三氟乙酸和17.2g(80.4mmol)三氟乙酸酐的20ml二氯甲烷溶液。30-40秒后，将反应烧瓶置于干冰/丙酮混合物中，同时加入61.3g(603.3mmol)三乙胺，并在0℃下连续搅拌5分钟。然后加入80ml甲醇并继续搅拌15分钟。该反应混合物随即用200ml饱和碳酸氢钠溶液和500ml二氯甲烷处理。将水相分离，用150ml二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到19g粗制醇。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱液。由此得到12.9g(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油形式；MS694(M+Na)+。
(i)向2.0g(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入分散于精制油(55-65％)中的1.1g(约23.8mmol)氢化钠，该反应混合物在氢气下加热至50℃持续1小时。然后，加入6.8g(23.8mmol)(R)-(-)-2，2-二甲基-4-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-对甲苯磺酸酯并在50℃下继续再搅拌3小时。随后，将该反应混合物减压蒸发，得到的残余物用50ml冰-水水解，并用100ml二氯甲烷萃取。将水相分离，用50ml二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用硫酸钠干燥，然后减压蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作为洗脱液。由此得到1.3g(3S，4R，5R)-3-[(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油形式；MS803(M+NH4)+。
(j)4.7g(6mmol)(3S，4R，5R)-3-[(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的50ml甲醇溶液和44.4ml 2.7M氯化氢的甲醇溶液在室温下搅拌1小时。随后，将该反应混合物冷却至0℃并加入20.1g(239mmol)碳酸氢钠固体。只要有二氧化碳形成就继续搅拌，该反应混合物达到室温。然后该混合物通过加入2N氢氧化钠溶液而调节至pH8-9并用250ml二氯甲烷稀释。将水相分离，有机相用硫酸钠干燥并最终减压蒸发。由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的90∶10∶0.1混合物作为洗脱液。由此得到2.7g(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇，为无定形固体形式；MS646(M+H)+。
实施例14(3S，4R，5R)-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇用和实施例13(j)中描述的类似方式，通过使用氯化氢的甲醇溶液裂除BOC基，从(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例13(h)]出发，得到(3S，4R，SR)-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇，为无色泡沫；MS572(M+H)+。
实施例15(3S，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶二盐酸化物(a)向1.5g(2.2mmol)(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例13(h)]的40ml四氢呋喃溶液中加入0.9ml(6.7mmol)三乙胺，之后在0℃下滴加512mg(4.5mmol)甲磺酰氯。该反应溶液在室温下搅拌2小时。至于后处理，该反应溶液用50ml二氯甲烷稀释，用20ml饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗的甲磺酸酯固体溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺，之后滴加到预先制备的456mg(6.7mmol)咪唑和322mg(约6.7mmol)分散于精制油(55-65％)中的氢化钠的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌6小时，之后减压蒸发。将残余物溶于50ml二氯甲烷，然后用20ml饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机相分离并用硫酸钠干燥，随后减压蒸发。至于纯化，将该粗产物进行硅胶层析，使用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱液。得到1.4g(3R，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色泡沫；MS722(M+H)+。
(b)用和实施例13(j)中描述的类似方式，通过使用氯化氢的甲醇溶液裂除BOC基，从(3R，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，得到(3S，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶二盐酸化物，为无定形固体；MS622(M+H)+。
实施例16(RS)-和(SR)-3-[(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇的混合物(a)用和实施例13(g)中描述的类似方式，通过用烯丙基溴将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基)-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[WO9709311，实施例148(h)]烷基化，得到(3SR，4RS，5RS)-3-烯丙氧基甲基-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色固体；MS652(M+H)+。
(b)91mg(0.3mmol)过硫酸钾、3.0mg(0.009mmol)亚铁氰化钾、1.1mg(0.003mmol)二水合锇酸钾和84mg(0.6mmol)碳酸钾的1ml水溶液在室温下搅拌20分钟，之后冷却至0℃。向其中加入7.2mg(0.07mmol)甲磺酰胺和198mg(0.3mmol)(3SR，4RS，5RS)-3-烯丙氧基甲基-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的2ml叔丁醇溶液。完全加入后，在室温下继续搅拌48小时。该混合物用5ml亚硫酸钠溶液(0.2N)和2ml水稀释，并用每次10ml二氯甲烷萃取3次。合并后的有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压蒸发。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱液。由此得到153mg(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[(2RS)-2，3-二羟基-丙氧基甲基)]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物，为淡黄色油；MS686(M+H)+。
(c)用和实施例13(j)中描述的类似方式，通过使用氯化氢的甲醇溶液裂除BOC基，从(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[(2RS)-2，3-二羟基-丙氧基甲基)]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物出发，得到(RS)-和(SR)-3-[(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇的混合物，为无定形无色固体；MS586(M+H)+。
实施例17(RS)-和(SR)-3-[(3SR，4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙烷-1，2-二醇的混合物
(a)用和实施例13(e)中描述的类似方式，通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯[WO 9709311]将(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸(carbonsure)叔丁酯[WO9709311，实施例148(f)]烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无定形无色固体；MS519(M+NH4)+。
(b)用和实施例13(f)中描述的类似方式，通过使(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯与三苯基氯甲烷反应，得到(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色泡沫；MS761(M+NH4)+。
(c)用和实施例13(g)中描述的类似方式，通过用2-溴-甲基萘将(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS907(M+Na)+。
(d)用和实施例13(h)中描述的类似方式，通过将(3RS，4RS，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯去保护，得到(3SR，4RS，5RS)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色泡沫；MS642(M+H)+。
(e)用和实施例13(g)中描述的类似方式，通过用烯丙基溴将(3SR，4RS，5RS)-3-羟甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯烷基化，得到(3SR，4RS，5RS)-3-烯丙氧基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS682(M+H)+。
(f)用和实施例16(b)中描述的类似方式，通过将(3SR，4RS，5RS)-3-烯丙氧基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯羟基化，得到(3SR，4RS，5RS)-和(3RS，4SR，5SR)-3-[(2RS)-2，3-二羟基-丙氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS733(M+NH4)+。
(g)63mg(0.08mmol)(3SR，4RS，5RS)-和(3RS，4SR，5SR)-3-[(2RS)-2，3-二羟基-丙氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物的5ml无水二氯甲烷溶液用57.1mg(0.25mmol)无水溴化锌处理，该混合物在室温下搅拌5小时。随后，减压蒸除溶剂，残余物溶于10ml二氯甲烷并用4ml饱和碳酸氢钠溶液处理。之后有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。至于纯化，将残余物进行硅胶层析，使用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的90∶10∶0.1混合物作为洗脱液。得到41mg(RS)-和(SR)-3-[(3SR，4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙烷-1，2-二醇的混合物，为淡黄色泡沫形式；MS616(M+H)+。
实施例18(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇(a)将0.500g(0.789mmol)(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例11(b)]在40℃下溶于7ml无水甲醇，冷却至室温并用0.16ml含水盐酸(25％)处理。搅拌1小时后，该反应混合物用固体碳酸钠中和，然后蒸发。得到的残余物重新溶于二氯甲烷，过滤并在最高40℃下在旋转式汽化器上蒸发。所得粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。由此得到0.414g(0.697mmol)，88.4％(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油；MS594(M+H)+。
(b)与实施例1(i)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用甲苯-4-磺酰氯处理，得到(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色泡沫；MS748(M+H)+。
(c)与实施例1(j)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在二甲亚砜中用氢氧化钠处理，得到(3R，4R，5S)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油。
(d)与实施例1(k)中描述的步骤类似，(3R，4R，5S)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺中用甲醇钠处理，得到(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS608(M+H)+。
(e)与实施例11(c)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在四氢呋喃中用醋酸钯-II、三苯基膦和硼氢化锂处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS568(M+H)+。
(f)与实施例1(e)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用2-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-1-甲氧基-苯[实施例11(α)]处理，得到(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油；MS764(M+H)+。
(g)与实施例1(1)中描述的步骤类似，(3S，4R，5R)-4-{4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲醇中用盐酸去保护，得到(R)-1-[(3S，4R，SR)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，为无色油；MS664(M+H)+。
实施例19分别用和实施例18和实施例1中描述的类似方式，通过将(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2羟基-3-甲氧基-丙氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯烷基化后，借助氯化氢的甲醇溶液将保护基裂除而得到下列化合物1)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将BOC基裂除，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，为无色油；MS664(M+H)+；2)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将BOC基裂除，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，为浅黄色油；MS664(M+H)+；3)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-3，5-二氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将BOC基裂除，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，为无色油；MS682(M+H)+；4)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-4，5-二氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将BOC基裂除，得到(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，为浅黄色油；MS682(M+H)+。
用作烷化剂的1-(3-氯-丙氧基甲基)-苯衍生物如下进行制备1-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯(α)向用R.Alfred等人在《英国化学会志，柏尔金汇刊》(1994)，1823中描述的方法得到的1.3g(9.3mmol)4-氟-2-羟基-苯甲醛的20ml丙酮溶液中加入0.87ml(13.4mmol)甲基碘和1.9g(13.4mmol)碳酸钾粉末。该分散体在45℃下搅拌2小时。随后，将该反应混合物蒸发，残余物用二氯甲烷和水萃取，将有机相分离并减压浓缩。得到1.1g(77％理论值)4-氟-2-甲氧基-苯甲醛，为黄色固体；M154(M)+。
(β)5.6g 4-氟-2-甲氧基-苯甲醛在75ml甲醇中的冰冷溶液分批(5份，在50分钟内)用1.51g(40mmol)硼氢化钠处理，该反应混合物在室温下再搅拌1小时。加入7g碳酸氢钾在20ml水中的分散体，该混合物在室温下搅拌30分钟。随即减压蒸发大部分甲醇，残余物用二氯甲烷萃取。将有机相分离、干燥并减压浓缩，得到5.15g(91％理论值)(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇，为白色固体；MS156(M)+。
(γ)在氩气氛下在-10℃下向1.1g(7mmol)(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇和0.85g(8.4mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中滴加0.96g(8.4mmol)甲磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液。完全加入后，该反应混合物在室温下搅拌18小时。随后，该溶液用水萃取两次并将有机相减压蒸发。将残余物溶于10ml四氢呋喃，用2ml饱和碳酸氢钠水溶液处理并在室温下搅拌1小时。随后，该混合物用二氯甲烷萃取，将有机相分离、用硫酸钠干燥并减压蒸发。由此得到的粗产物进行硅胶层析，用己烷和二氯甲烷的1∶1混合物作为洗脱液。由此得到0.95g(60％理论值)1-氯甲基-4-氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS174(M)+。
(δ)向0.36g(2.06mmol)1-氯甲基-4-氟-2-甲氧基-苯和0.195g(4.12mmol)1-氯-3-丙醇在3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的冰冷溶液中间隔1小时分三份加入92.5mg(3.09mmol)氢化钠(在精制油中的80％分散体)。完全加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液并将该反应混合物减压蒸发。随后，残余物用二氯甲烷和水的混合物处理，将有机相分离并用硫酸钠干燥。最后，减压蒸发溶剂，粗产物用硅胶层析纯化，用己烷和二氯甲烷的1∶1混合物作为洗脱液。得到0.29g(60％理论值)1-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS232(M)+。
1-(3-氯-丙氧基甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯(ε)用和(β)中描述的类似方式，3-氟-2-羟基-苯甲醛用硼氢化钠还原，得到2-氟-6-羟甲基-苯酚，为白色固体；MS142(M)+。
(ζ)用和(α)中描述的类似方式，2-氟-6-羟甲基-苯酚用甲基碘烷基化，得到(3-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇，为白色固体；MS142(M)+。
(η)用和(γ)中描述的类似方式，(3-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇用甲磺酰氯处理，得到1-氯甲基-3-氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS174(M)+。
(θ)用和(δ)中描述的类似方式，1-氯甲基-3-氟-2-甲氧基-苯与1-氯-3-丙醇反应，得到1-(3-氯-丙氧基甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS232(M)+。
1-(3-氯-丙氧基甲基)-3.5-二氟-2-甲氧基-苯(ι)用和(α)中描述的类似方式，1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-乙酮用甲基碘烷基化，得到1-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮，为米色针状物；MS186(M)+。
(κ)1-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮按照《Organikum》第18版，375页(Dt.Verlag der Wissenschaften)中给出的典型步骤通过Einhorn反应转化为3，5-二氟-2-甲氧基-苯甲醛，其作为无色结晶得到；MS188(M)+。
(λ)在氩气氛下向1.7g(9.03mmol)3，5-二氟-2-甲氧基-苯甲醛在10ml无水四氢呋喃中的冰冷溶液中加入1ml硼烷二甲基硫醚复合物。使该反应混合物升温并在室温下搅拌24小时。随即将该混合物再次冷却至0℃并在30分钟内滴加5ml甲醇。随后，将溶剂蒸馏，粗产物用硅胶层析纯化，用二乙醚和二氯甲烷的1∶1混合物作为洗脱液。得到0.89g(56％理论值)(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇，为无色液体；MS174(M)+。
(μ)在0℃下向0.87g(5.02mmol)(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇、0.82ml(7.03mmol)2，6-二甲基吡啶和0.425g(10mmol)氯化锂在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中滴加0.5ml(6.5mmol)甲磺酰氯。该悬浮液在室温下搅拌18小时，然后用1ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。挥发性组分在35℃/1托下蒸馏，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离并减压蒸发，粗产物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。得到0.49g(51％理论值)1-氯甲基-3，5-二氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS192(M)+。
(ν)用和(δ)中描述的类似方式，1-氯甲基-3，5-二氟-2-甲氧基-苯与1-氯-3-丙醇反应，得到1-(3-氯-丙氧基甲基)-3，5-二氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS250(M)+1-(3-氯-丙氧基甲基)-4，5-二氟-2-甲氧基-苯(ζ)向5.75g(40mmol)1，2-二氟-4-甲氧基-苯、2.18g(72mmol)多聚甲醛和3.55g(25mmol)五氧化二磷在20ml醋酸中的悬浮液中滴加7.2ml含水盐酸(37％)。随即将该反应混合物在室温下搅拌18小时并在60℃下再搅拌4小时。至于后处理，该混合物在碎冰上水解并加入200ml二乙醚。在用力搅拌下滴加50ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入固体碳酸氢钠，直到停止放出二氧化碳。随后，将有机相分离，用饱和氯化钠溶液萃取并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并蒸馏粗产物。得到7.1g(92％理论值)1-氯甲基-4，5-二氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；b.p.92-93℃(6托)；MS192(M)+。
(o)用和(δ)中描述的类似方式，1-氯甲基-4，5-二氟-2-甲氧基-苯与1-氯-3-丙醇反应，得到1-(3-氯-丙氧基甲基)-4，5-二氟-2-甲氧基-苯，为无色液体；MS250(M)+。
实施例20分别用和实施例11)(d)、(e)和实施例l)(e)、(g)中描述的类似方式，通过用前述氯化物将(3S，4R，5R)-3-[(4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯烷基化，然后借助氯化氢的甲醇溶液将保护基裂除而得到下列化合物1)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将异亚丙基和BOC基裂除，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无色油；MS650(M+H)+；2)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将异亚丙基和BOC基裂除，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无色油；MS650(M+H)+；3)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-4，5-二氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将异亚丙基和BOC基裂除，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无色油；MS668(M+H)+；4)-通过用1-(3-氯-丙氧基甲基)-3，5-二氟-2-甲氧基-苯烷基化，随后将异亚丙基和BOC基裂除，得到(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇，为无色油；MS668(M+H)+。
实施例21(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇与实施例1)(h)-(l)中描述的步骤类似，(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇在二噁烷/水中在碳酸氢钠的存在下用二碳酸二叔丁酯处理，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。随后上述二醇用甲苯-4-磺酰氯在吡啶中一甲苯磺酰化，得到(3S，4R，5R)-3-[(2S)-2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙氧基甲基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其在DMSO中用NaOH处理后，得到(3R，4R，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该环氧化物在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中进一步与甲醇钠反应，得到(3S，4R，5R)-3-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基甲基]-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其最后通过在甲醇中用盐酸处理而去保护，得到(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇，为无色泡沫；MS660(M+H)+。
实施例A胶囊剂组成
1)式I化合物，例如(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇 50mg2)中等链长的甘油单酯、甘油二酯 950mg制备通过温和加热使2)液化并将1)溶于2)。将该混合物填充到适宜大小的硬或软明胶胶囊中。硬明胶胶囊可以例如使用Quali-Seal技术密封。
实施例B混合胶束溶液形式的注射溶液组成式I化合物，例如(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇 3.0mg甘氨胆酸钠 98.5mg大豆卵磷脂 158.2mg磷酸二氢钠 1.8mg磷酸氢二钠 9.5mg注射用水 加至 1.0ml制备将式I化合物、甘氨胆酸钠和大豆卵磷脂溶于必需量的乙醇(或足够的挥发性溶剂)。将溶剂减压蒸发并轻微加热。将残余物溶于缓冲水相。该溶液利用常规操作进行处理。
实施例C片剂组成1)式I化合物，例如(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇 200mg2)无水乳糖 160mg
3)羟丙甲基纤维素18mg4)羧甲基纤维素钠20mg5)硬脂酸镁 2mg片重400mg制备将1)和2)充分混合。该混合物之后用3)的水溶液弄湿并进行揉捏，将所得团块制粒、干燥并过筛。该颗粒与4)和5)混合并压成适宜大小的片剂。
权利要求
1.式(I)化合物 其中R1是可选地被1至3个C1-C5烷氧基取代的萘基；R2是苯基或苄基，可选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基和硝基的1至3个取代基取代；R3是羟甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、H-[CH(OR4)]2-CH2-、或H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-、或R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-；R3a是氢、羟基、咪唑基、三唑基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基、羟基-C2-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基；R4是氢或C1-C3烷基；k为1或2，当R3a为氢时，k是0；l是1或2；和其药学上可接受的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是可选地被1个C1-C3烷氧基取代的萘基。
3.按照权利要求1-2任一项所述的化合物，其中R1是被C1-C3烷氧基、优选甲氧基取代的萘基。
4.按照权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R2是被1至3个C1-C3烷氧基取代或被1至3个与1至3个卤素结合的C1-C3烷氧基取代的苯基或苄基。
5.按照权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R2是被1至3个C1-C3烷氧基取代或被1至3个与1至3个卤素结合的C1-C3烷氧基取代的苄基。
6.按照权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R2是被1个C1-C3烷氧基取代或被1个与1至3个卤素结合的C1-C3烷氧基取代的苄基。
7.按照权利要求4-6的化合物，其中C1-C3烷氧基是甲氧基，卤素是氟。
8.按照权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R3a是羟基或C1-C3烷氧基。
9.按照权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R3是R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-。
10.按照权利要求1-9任一项所述的化合物，其中l是1。
11.按照权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R3是CH3-O-CH2-CH(OR4)-CH2-O-、H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2-或HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-。
12.按照权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R4是氢。
13.按照权利要求1-12任一项所述的化合物，其中该化合物选自下列成员1)、(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇；2)、(S)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇；3)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-2-醇；4)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氨基-丙-2-醇；5)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2，3-二羟基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；6)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；7)、2-[3-[4-[(3S，4R，5R)-3-[(R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-丙氧基]-苄腈；8)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；9)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基]-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇；10)、(R)-1-咪唑-1-基-3-[(3S，4R，5R)-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基)-丙-2-醇；11)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；12)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇；13)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；14)、(3S，4R，5R)-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇；15)、(3S，4R，5R)-3-咪唑-1-基甲基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶二盐酸化物；16)、(S)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；17)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；18)、(S)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；19)、(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇；20)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；21)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；22)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；23)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；24)、(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇；和25)、(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇。
14.按照权利要求13的化合物，它是(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基氧基]-丙-2-醇。
15.按照权利要求13的化合物，它是(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1，2-二醇。
16.按照权利要求13的化合物，它是(R)-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇。
17.按照权利要求13的化合物，它是(R)-1-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(5-氟-2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇。
18.按照权利要求13的化合物，它是(R)-1-甲氧基-3-[(3S，4R，5R)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-5-(4-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇。
19.一种药物组合物，它包含权利要求1-18任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.按照权利要求19的药物组合物，它还包含针对再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的任何活性化合物。
21.权利要求1-18中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的、包含权利要求1-18中所定义的化合物的药物中的用途。
22.其中肾素起重要病理学作用的疾病、尤其是再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全的预防和/或治疗方法，该方法包括对人或动物给药权利要求1-18任一项所述的化合物。
23.权利要求1-18任一项所定义的化合物的制备方法，该方法包括裂除式(II)化合物中存在的保护基P1和可选的羟基保护基 其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，可选地带有羟基保护基，而P1是NH-保护基。
24.按照权利要求23的方法，其中NH-保护基是叔丁氧羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基和三氯乙氧羰基，而羟基保护基是醚保护基或酯保护基或环醚保护基。
25.按照权利要求1-18任一项所述的化合物，它是用权利要求23的方法制备的。
26.权利要求1-18任一项所述的化合物，用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗死、高血压和终器官损害例如心肌机能不全和肾机能不全有关的疾病。
27.式(II)化合物 其中P1代表NH-保护基，而R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
28.基本上如上文中所述的新颖的化合物、过程和方法以及这类化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物,其中R
文档编号A61K31/454GK1349503SQ00806800
公开日2002年5月15日 申请日期2000年4月19日 优先权日1999年4月27日
发明者V·布鲁, H－P·梅尔奇, E·维拉, W·沃斯托 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司