专利名称：一种治疗螨虫感染性皮肤疾病的外用脂质体制剂的制作方法
技术领域：
本发明为一种用于治疗皮肤螨虫感染引发的螨性皮肤疾病的外用脂质体制剂。
寄生人体皮肤的蠕形螨，又称螨虫或毛囊虫，根据寄生部位不同，分为毛囊蠕形螨和皮脂腺蠕形螨。蠕形螨寄生于人体皮肤的毛囊及皮脂腺，通过其机械刺激，化学侵蚀等作用破坏寄生微环境的正常形态结构和生理功能。大量临床和流行病学研究资料标明当螨虫过度感染时，人体局部免疫力降低时，会导致严重皮肤病理改变，引发多种皮肤疾患，如“酒渣鼻”，螨性痤疮和螨性皮炎等，造成面部丘疹，毛孔粗大，皮肤粗糙，皮脂分泌增多等临床症状，破坏皮肤正常外观表现，有损容颜。随着现代医学向社会心理模式的转变及人民生活质量的逐步提高，此类疾病同时给患者所带来的巨大心理创伤，更为人们所关注。深入探讨皮肤蠕形螨病的感染发生机理，筛选高效的杀螨药物，制定有效的防螨措施，已经成为皮肤寄生虫学和皮肤病学的研究热点。
目前用于治疗皮肤螨虫感染所致的皮肤疾病方法可以通过内服甲硝唑或哌硝噻唑等药物。但是服用上述药后均有不同程度副作用，特别严重者可能造成白细胞减少。同时发现上述两种药物易诱导螨虫产生赖药性，影响治疗效果。另外，现已专利和文献报道用于治疗螨性皮炎的口服药物有喹啉，吡喹酮，四环素，乙胺吡啶，仙鹤草素等，但疗效均不理想。国内外用于治疗螨性皮炎和螨性“酒渣鼻”的外用药主要有硫磺，白降汞，苯甲酸六脂，过氧化苯甲酰，D.D.T、666、D.D.V.等。最近，不少天然植物提取成份也发现具有体外明显杀螨活性，但初用时疗效较佳，以后再无疗效，发生螨性抗药。
外用甲硝唑氯霉素醇溶液用于治疗螨性皮炎虽然疗效确定，但是使用中有明显的刺激，脱皮，皮肤潮红，刺痛和部分患者对其中水杨酸，乙醇等成份过敏的副作用。患者接受程度低，难以坚持疗程，彻底治疗，造成疾病复发。Nielsen等在British J.of Dermatology 108:327-332(1983)中报道了2％膏霜剂型的甲硝唑外用，用于治疗螨性皮炎。临床观察发现该药物可能造成皮肤激惹，刺痛，烧灼感和干燥不适等。同时，有些患者对于制剂中的油性成分难以接受，可能更加重皮肤的皮脂腺分泌，引发痤疮等症状。为了克服以上缺陷，美国专利4837378号报道了利用甲硝唑凝胶用于治疗皮肤螨虫感染引起的多种皮肤疾病。但是，由于该制剂中的活性分子甲硝唑为全水溶性，难以有效透过脂性成分为主的皮肤表皮，故药物外用后在皮肤局部区域生物利用度较低。现已上市以及临床应用的杀螨皮肤应用制剂仍然在使用中存在诸多应用限制和缺陷。首先，多数有效杀螨成分广泛应用，已经诱导部分的蠕形螨耐药现象，给有效治疗以及防止症状复发带来困难。其次，由于皮肤的特殊解剖和生理特点，药物有效成分难于高浓度作用蠕形螨寄生部位，成为诱导蠕形螨耐药的重要原因。最后部分杀螨皮肤局部外用制剂含有对皮肤刺激和激惹成分，大大影响患者使用接受程度和坚持完整和有效的疗程，从而降低治疗的彻底性和完整性，给有效根治蠕形螨的感染带来客观困难。因此为了增加局部外用药物的生物利用度，增加治疗指数，降低用药副作用，多种方式被采用来改善治疗螨性皮炎药物的效能。
本发明的目的是提供一种更有效的治疗皮肤螨虫感染的外用脂质体制剂。它不仅治疗效能更高，而且安全，无毒副作用，使用舒适。
本发明的解决方案基于对皮肤螨虫感染的发生机理的认识和治疗原则提高和改进，采用含有包被数种活性成分的脂质体制剂，即利用脂质体特异的透皮特性，由其包被具有杀灭和抑制皮肤螨虫生长的天然植物大黄提取物和化学药物分子甲硝唑，通过脂质体更缓慢的释放其包被的活性药物分子，有效提高螨虫寄生的皮肤毛囊皮脂腺微环境中有效活性成分的作用浓度。同时通过脂质体包被两活性物质能够协同加合发挥其两者的杀螨，抗炎，抑制皮肤有害病原生物的作用。
本发明的药物是由下列组分制成的(用量为重量百分比)植物大黄提取物2-20％ 磷脂酰胆碱0.05-10％磷脂酰乙醇胺 0.05-5％胆固醇 0.2-10％甲硝唑0.05-5％缓冲剂余量。
制备本发明药物的配方的优选的重量百分比是植物大黄提取物3-10％ 磷脂酰胆碱 0.1-5％磷脂酰乙醇胺 0.1-2％胆固醇 0.5-5％甲硝唑0.1-3％缓中剂余量。
本发明的最佳重量百分比是植物大黄提取物 5％磷脂酰胆碱 1％磷脂酰乙醇胺0.5％胆固醇 0.3％ 甲硝唑 0.3％ 缓冲剂余量。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是1．取植物大黄的根或茎粉碎后，以甲醇做有机溶剂，于索式脂肪提取器中50℃-70℃循环提取2小时。有机提取液减压下低温蒸发，残余溶剂65℃温度烘箱干燥，得提取物。
2．将大黄提取物、克磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、胆固醇及甲硝唑溶解于甲醇溶液，混合物溶液于0.08mPa负压，40℃下，减压旋转5小时蒸发有机溶液。容器中加入缓冲溶液，立即于往复式震荡器上震荡2小时，得到白色微有黏度的液态制剂。可加入适量合适的防腐剂，增稠剂，赋色剂和香料即制成本发明药物。
本发明的一个具体的制备方法的实施例是取大黄的根或茎1公斤粉碎后，以甲醇做有机溶剂，于索式脂肪提取器中50℃-70℃循环提取2小时。有机提取液减压下低温蒸发，残余溶剂65℃温度烘箱干燥，得50克提取物。将大黄提取物，10克磷脂酰胆碱，10克磷脂酰乙醇胺，5克胆固醇及3克甲硝唑溶解于200毫升甲醇溶液，混合物溶液于0.08mPa负压，40℃下，减压旋转5小时蒸发有机溶液。容器中加入缓冲溶液1升，立即于往复式震荡器上震荡2小时，得到白色微有黏度的液态制剂。
上述方法中所采用的植物大黄包括药用大黄，唐古特大黄和鹅掌大黄。
临床观察结果证明，本发明的外用脂质体制剂在治疗螨虫引起的皮肤疾病优于目前常用的外用制剂，并且安全性高，无明显的毒副作用。
本发明的一个重要特点是利用局部外用脂质体能够将活性药物分子富集需要发挥药效的皮肤区域，在不影响疗效的前提下能有效降低外用制剂中各活性成分的浓度，降低可能在用药过程中可能发生的皮肤刺激，激若和过敏的机率，减低风险。同时能有效降低外用制剂的使用频率，使用药更方便，更舒适。
本发明的另一个重要特点是使用的脂质体在制备过程中包被一定量水分，通过脂质体与皮肤表面的磷脂层亲和接触，可以补充皮肤表面的水份丢失，对保持皮肤适度水分，降低皮肤表面粗糙度，改善皮肤外观，具有明显的护肤养颜抗皱作用。皮肤表面磷脂层提供皮肤正常的生理屏障功能，由于内在和外界因素的影响，其结构和组成的完整性可能会招致破坏。通过局部外用脂质体制剂的方式能够补充皮肤表面磷脂的不足，对于恢复皮肤正常的生理状态有重要作用。
本发明利用脂质体包被在体外实验中证实对离体人体蠕形螨具有明显触杀效能的天然植物大黄有机提取物和化学合成分子甲硝唑，制备完成局部外用的治疗螨性皮炎的制剂。该制剂可用于与螨虫感染有关的多种皮肤疾病，包括螨性痤疮，螨性口周皮炎，“酒渣鼻”和螨性睑缘炎。同时对寻常性痤疮也有明显疗效。
此外，由于本发明的脂质体外用治疗螨性皮肤感染制剂配方中不含乙醇溶液及产生油腻感的油相成分，对皮肤产生不会产生刺激，在使用时，增加了外用的舒适度，提高了制剂的外用的接受度，利于推广。
本发明的外用治疗螨性皮肤感染的脂质体制剂，制备工艺简单，成本较低。通过熟知的外用药剂技术，可以作为配方中的水相，制备成多种外用剂型，如霜剂，膏剂，洗剂和凝胶剂。
本发明的临床实验效果如下以随机、对照原则设计临床实验方案。为了考察本发明的的外用复方脂质体制剂用于治疗螨虫皮肤感染的临床效果，66位临床和实验诊断为螨性皮炎的患者(平均年龄24.2岁)参与本次为期2周的随机、对照临床治疗实验。对照组采用临床实验单位已经广泛应用的2％甲硝唑氯霉素醇溶液。将观察患者随机分为两组，甲组39位，使用本发明的的外用复方脂质体制剂。乙组27位使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液。进行临床观察的患者进入本次治疗一月前，均无系统和局部用药史。甲组患者遵医嘱，于每日晚面部中性肥皂，温水清洗后，将本发明的外用复方脂质体制剂涂与患区。乙组按照常规方法使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液，每日早晚各一次。通过对面部炎性病变皮损，非炎性病变皮损进行记分分级，分别于用药0,3,7,14天四次记录。同时对使用过程中患者对两种制剂的刺激感，干燥感，刺痛感进行了对照评分和分度实验观察。两组临床观察指标通过配对T检验进行统计分析。临床观察结果分析如下甲组患者，于每日晚面部中性肥皂，温水清洗后，将本发明的外用复方脂质体制剂涂与患区，一周用药结束结束后，平均皮损减退率为67.5％，两周用药结束结束后，平均皮损减退率为87.5％，而乙组患者，按照常规方法使用2％甲硝唑氯霉素醇溶液，每日早晚各一次，一周用药结束结束后，平均皮损减退率为31.4％，两周用药结束结束后，平均皮损减退率为51.4％，两组疗效比较有统计学差异(p＜0.05)。同时发现本发明的对于炎性面部皮损，该发明的复方脂质体制剂比2％甲硝唑氯霉素醇溶液具有更有效。(95％vs75％)临床观察资料证明本发明的外用脂质体制剂在治疗螨虫皮肤感染引起的皮肤疾病优于目前常用制剂，且安全性高，无毒副作用。
为了评价本发明的外用治疗螨性皮肤感染的脂质体制剂的安全性，设计以下皮肤急性毒性试验。选择体重300克左右，皮肤光滑，无损伤，无皮肤病的豚鼠20只。豚鼠在受试前24小时背部两侧去毛40cm2。其中一侧用消毒手术刀作“井”字形划破表皮，以皮肤出现轻微渗血为度。将1克本发明的外用脂质体制剂直接涂于去毛的完整和受损皮肤。其中10只使用常用浓度的制剂，另外10只使用3倍常用浓度的制剂(大黄提取物15％，甲硝唑1.5％)。给受试物后24小时，未见有中毒死亡。继续观察，连续七天，所有受试动物外观行为，异常运动，精神状态，食欲，大便，呼吸等指标均未发现异常。根据以上皮肤急性毒性实验的结果，可以提示本发明的外用脂质体制剂无急性皮肤毒性，具有较高的安全性。
权利要求
1．一种治疗螨虫感染性皮肤疾病的外用脂质体制剂，其特征在于药物是由下列重量百分比的组分制成的植物大黄提取物2-20％ 磷脂酰胆碱 0.05-10％磷脂酰乙醇胺 0.05-5％胆固醇 0.2-10％甲硝唑0.05-5％缓中剂余量。
2．根据权利要求1所述的治疗螨虫感染性皮肤疾病的外用脂质体药剂，其特征在于各组分重量百分比是植物大黄提取物3-10％ 磷脂酰胆碱0.1-5％磷脂酰乙醇胺 0.1-2％胆固醇0.5-5％甲硝唑0.1-3％缓冲剂余量。
3．根据权利要求1所述的治疗螨虫感染性皮肤疾病的外用脂质体药剂，其特征在于各组分重量百分比是大黄提取物3-10％，磷脂酰胆碱0.1-5％，磷脂酰乙醇胺0.1-2％，胆固醇0.5-5％，甲硝唑0.1-3％。
4．根据权利要求1所述的治疗螨虫感染性皮肤疾病的外用脂质体药剂，其特征在于所述外用药剂可以作为配方中的水相，制备成霜剂，或膏剂，或洗剂和凝胶剂。
全文摘要
本发明为以草本植物大黄提取物和甲硝唑为主要活性成份,用于治疗皮肤螨虫感染引发的螨性皮肤疾病的外用脂质体制剂。本外用制剂对治疗螨性皮炎,螨性痤疮和“酒渣鼻”等常见皮肤疾病疗效确切,且具有良好的皮肤赖受性和接受度,无刺激性和毒副作用。本外用脂质体制剂的制备工艺简便,利于工业放大,制备成本适宜,无工业污染。
文档编号A61K31/66GK1312105SQ0110720
公开日2001年9月12日 申请日期2001年2月26日 优先权日2001年2月26日
发明者黄复生, 王昆 申请人:中国人民解放军第三军医大学