专利名称：一种治疗皮肤病炎症反应的组合物及其制备方法
背景技术：
已知过氧化氢和含有过氧化物的制剂被作为带有炎症的疾病(如牙周出血、牙龈炎、牙周炎和其它一些口腔疾病)的有效治疗和预防药物。Frazier等在美国专利No.4,980,152中公开了一种口服制剂，其含有0.5％～10％的过氧化氢。Schiraldi等在美国专利No.4,992,259中公开了，含有氯化锌的锌化合物作为收敛剂-脱敏剂的用途。在1992年4月14日颁发给Douglas的美国专利No.5,104,644；于1992年12月29日颁发给Douglas的美国专利No.5,174,990；于1992年5月10日颁发给Douglas的美国专利No.5,310,546公开了其他含有过氧化氢的制剂，这里将它们的整体作为参考加以引入。
但是，含有过氧化氢和其它成分的制剂通常在贮存中是不稳定的，因为过氧化物和制剂中其它一种或多种成分会发生反应，而且制剂的组分往往倾向于沉淀。结果，即使是在较短的贮存期间内(如存放在药店柜台)，该制剂中氧化氢释放氧的能力和其它成分发挥它们各自作用的能力也会丧失或大大下降。另外，已经知道，含有过氧化氢的制剂如口腔清洗剂的不稳定性使得它们不能满足美国食品药品管理局(FDA)对于贮存期的要求。
发明内容
本发明公开了一种物质组合物，它能够降低或阻止皮肤病的炎症反应。该组合物含有四种盐和一种氧化剂。本发明的组合物通过在此公开的方法制备。制备方法包括非常重要的孵育步骤。这里还公开了使用本发明的组合物治疗或预防与虫咬、烧伤、尿布疹、股癣和其它刺激物相关的皮肤病炎症反应的方法。
本发明的治疗皮肤病炎症反应的组合物含有约0.02％～约0.08％的EDTA二钠，约0.04％～约0.20％的十二烷基硫酸钠，约0.015％～约0.20％的柠檬酸钠，约0.01％～约0.019％的氯化锌和约0.5％～约3％的氧化剂。在一些实施方式中，将EDTA、十二烷基硫酸钠、柠檬酸钠的组合物混合在pH范围约3.5～约4.5的水溶液中。在另一些实施方式中，柠檬酸的含量为约0.01％～约0.02％。其它一些实施方式含有约3％～约4％的甘油，约3.6％～约4.0％的甘油，或约3.64％的甘油。氧化剂可以是过氧化氢或3％的过氧化氢。
本发明用于治疗皮肤病炎症反应的组合物含有约0.05％～约0.06％的EDTA二钠，约0.07％～约0.08％的十二烷基硫酸钠，约0.015％～约0.80％的氯化锌，约0.02％～约0.03％的柠檬酸钠和约1.8％～约2.1％的氧化剂。应搅拌该组合物以便使EDTA、十二烷基硫酸钠、柠檬酸钠混合在酸性pH范围为约3.5～约4.5的水溶液中。氧化剂可以是例如但不限于过氧化氢。在一些实施方式中，氯化锌含量为约0.01％～约0.02％。组合物可以还含有约0.01％～约0.02％的柠檬酸。可以替换的是，本发明包括一种治疗皮肤病炎症反应的组合物，它含有约0.053％的EDTA二钠、约0.077％的十二烷基硫酸钠、约0.019％的氯化锌、约0.029％的柠檬酸钠和约1.9％的一种氧化剂。
这里公开了一种用于治疗皮肤病炎症反应的组合物的制备方法，其包括将EDTA二钠溶于去离子水中制成溶液，向溶液中加入十二烷基硫酸钠、向溶液中加入柠檬酸钠，将溶液孵育约5～10分钟使其热量挥散，向溶液中加入氯化锌，将溶液孵育约5～10分钟使其热量挥散，将溶液混合该组合物约30～60分钟，将溶液孵育至少4小时，加入氧化剂，搅拌溶液约30～45分钟。在一些实施方式中，氧化剂为过氧化氢。本发明还包括一种按照本段所制备的治疗皮肤病炎症反应的组合物，该组合物含有约0.053％的EDTA二钠、约0.077％的十二烷基硫酸钠、约0.019％的氯化锌、约0.029％的柠檬酸钠和约1.9％的氧化剂。
本发明还包括一种治疗皮肤病炎症反应的方法，它包括提供一种组合物，其含有约0.05％～约0.06％的EDTA二钠、约0.07％～约0.08％的十二烷基硫酸钠、约0.01％～约0.02％的氯化锌、约0.02％～约0.03％的柠檬酸钠、约1.8％～约2.1％的氧化剂，并将该组合物使用在身体有皮肤病炎症反应的部位。本发明的一些实施方式包括，使用该组合物每天至少一次，每天3～5次，或在炎症反应出现的过程中使用。本发明的其它一些实施方式包括，将该组合物用于暴露的皮肤表面如胳膊，或非暴露的皮肤表面如足部或外阴部。
这样，本发明的一个目的是提供一种化学上稳定的制剂，其含有能够有效治疗和预防皮肤病炎症反应的量的过氧化氢。
本发明的另一个目的是提供一种组合物，它可以通过阻碍、改变或阻止与外源性刺激所引起的组织反应有关的生物化学过程的方式而有效地减少和消除皮肤病炎症。
本发明还有另外一个目的是提供一种组合物，它可以阻断导致皮肤病炎症组织反应的炎症的化学和生物化学途径。
本发明的另一个目的是提供一种减少或阻止皮肤病炎症反应的组合物的制备方法。
具体实施例方式
本发明公开了一种物质组合物以治疗皮肤病炎症反应。该组合物含有EDTA二钠、十二烷基硫酸钠、柠檬酸钠、氯化锌和氧化剂。本发明还公开了上述组合物的制备方法。最后，本发明公开了使用该组合物的方法。
本发明的组合物是一种特定浓度化学物质的特定混合物，它在将阳离子和阴离子混合于酸性范围3.5～4.5的水溶液中时，使四种离子解离。在混入减少或阻止炎症反应及其副作用的氧化剂时，这样的混合物能够使这四种离子相互作用以形成一种生理溶液。这样的炎症反应可以是由外源性刺激如虫咬所引起的。该组合物可以缓解外源性刺激或外源性皮肤炎症如一些类型的狼疮、牛皮癣、生殖器皮疹、寻麻疹、病毒性皮疹引起的组织反应和其它系统来源的皮肤病反应引起的疼痛、发痒和水肿。
当皮肤表面受到外源性刺激如病毒、真菌或虫咬时，这样的暴露能在皮肤表面的成血管结缔组织中引起一种复杂的反应。这种炎症反应会发展到伴有不适和组织损伤的多种阶段，除非有害的外源刺激被抵消。急性炎症和慢性炎症的血管和细胞反应都是由化学因子介导的。这些炎症介质单独作用或联合作用，能增加和扩大炎症发应并影响它的发展。这样的炎症反应能引起细胞坏死或促使更多炎症介质形成和增加的组织损伤。通常，当外源性刺激被抵消且炎症介质被阻碍或抑制时，组织可以开始修复。
本发明的包含四种盐和一种氧化剂的组合物被发明人认为，能够阻碍化学性炎症介质如类二十碳烷、花生四烯酸、组胺、缓激肽、白三烯、P物质和外源性刺激反应中形成的许多其它类型的化学介质。
特别地，花生四烯酸代谢产物能介导炎症过程的各个阶段。而且，来源于花生四烯酸代谢的产物对于发生在炎症过程中出现的很多生物过程都有多种作用。简单地说，花生四烯酸(一种20碳多不饱和脂肪酸)，通常被酯化在磷酸酯膜上。典型地，这样的酯化发生在磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺的碳2位上。由于物理的、机械的或化学的刺激如虫咬，花生四烯酸从膜上被释放。本发明干扰这一过程，其原因是配合了其它3种离子和氧化剂的锌离子能够与这一复杂的生物化学过程中产生的一种物质结合，将电场由中性变为带正电荷。
根据本发明，如下面的进一步说明但不受机制或理论的限制，当化学配合的锌离子与钠和柠檬酸根离子混合时，所得到的组合物被发明人认为能够穿过细胞膜并改变细胞代谢功能以抑制或阻碍能够引发并加重炎症过程的花生四烯酸代谢产物的生成。
发明人认为，本发明的组合物影响两个主要类型的酶环氧化酶和脂质氧化酶的合成。特别是，由于锌和氧之间很强的吸引力[]，配合的锌离子和氧原子结合将基团由亲核基团变为带由正电荷的功能基，从而抑制酶的生成。环氧化酶的生成抑制有利于阻止炎症过程。另外，不被机制或理论限制，配合了氧化剂的氯化锌和柠檬酸钠减少或阻碍白细胞产生的炎症介质，这些白细胞是从外源性刺激反应的组织区域形成微血管复合体的循环系统中渗出的。
发明人认为，本发明的另一个作用是，通过锌离子与炎症过程中产生的一种化学底物配合，将酶的功能基由供电子的亲核基团变为得电子的亲电基团，能够改变蛋白水解酶弹性蛋白酶(一种炎症介质)的功能、化学组成和作用。不被机制或理论限制，锌与弹性蛋白酶酶促功能基团产生的底物结合。例如，带正电荷的锌离子与底物的氢氧根离子形成一种配合物，改变底物的化学作用。炎症介质，弹性蛋白酶的催化活性作用过程中的酯或酰胺的水解是，以一个构成酶的活性位点的更强的亲核基团替代水。这个过程中的两步的途径要求，介质在水中应该比在有机酯或酰胺中更容易被亲核基团攻击。除水解反应外，酶的亲核基团还参与其它很多类型的反应。通过将亲核基团变为亲电基团，由弹性蛋白酶产生的炎症介质的生成被阻止。
发明人认为，当带正电荷的锌离子配合了其它三种盐和氧化剂时，带正电荷的锌离子会与醛或肽类底物的羰基氧原子形成配合物，此时锌离子存在于炎症的活性位点，将电场由中性变为带正电荷的化学电场。这样的结合干扰了炎症介质的化学过程，这样的炎症介质如包括很多受电场电荷影响的双键类化合物的前列腺素类。一些这样的化合物已经限制了组织分布，电荷的改变进一步阻止了组织分布。这一过程的阻断有利于减少皮肤炎症过程的作用，外源性刺激影响区域的疼痛、体温升高(发热)和水肿。
炎症介质的这一化学变化干扰了使流向炎症区域血流增加的血管复合体的改变。进一步，变化的炎症介质阻碍皮肤毛细血管的结构变化，，通常使血浆蛋白和白细胞离开循环系统，引起白细胞从已改变的毛细血管复合物迁移到外源刺激区域。这些白细胞产生类二十碳烷，类二十碳烷产生导致外源刺激区域水肿的低蛋白液。换句话说，通过阻碍白细胞产生功能性炎症介质可以减少或阻止炎症过程。
该组合物的一种组分是氯化锌。虽然氯化锌能够有利地具有干扰病原微生物代谢活性的能力，但它也有助于减少炎症并使水肿组织恢复至正常状态。在一些实施方式中，组合物含有约0.005％～约0.1％的氯化锌(除另有说明外，此处所有百分率为重量/体积百分率)。如果氯化锌的含量显著地小于约0.005％则不足以提供期望的治疗效果。在另外的实施方式中，氯化锌的含量为约0.015％～约0.8％。在其它的实施方式中，组合物含有约0.01％～约0.02％的氯化锌。在其它的实施方式中，氯化锌的含量为约0.01％～约0.019％。在其它的实施方式中，氯化锌的含量为约0.02％～约0.05％。在其它的实施方式中，组合物含有约0.05％～约0.8％的氯化锌。其它的实施方式中氯化锌为0.019％。
组合物中含有作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠。不被任何理论限制，发明人认为十二烷基硫酸钠有助于增强组分与组织或皮肤之间的相互作用。另外，十二烷基硫酸钠能够提高细胞壁的可渗透性并增强氯化锌发挥其预期作用的能力。在一些实施方式中，组合物含有的十二烷基硫酸钠的含量为约0.04％～约0.20％。在另一些实施方式中，组合物中十二烷基硫酸钠的含量为约0.07％～约0.08％。在另一些实施方式中，组合物含有的十二烷基硫酸钠的含量为约0.04％～约0.07％。在另一些实施方式中，组合物中十二烷基硫酸钠的含量为约0.20％～约0.08％。另一些实施方式中十二烷基硫酸钠为0.077％。
该组合物中还提供了有助于出血组织愈合的凝结剂。优选的凝结剂为柠檬酸钠，当它与一种重金属如锌配合时还能起到抗微生物增效剂和抗炎剂的作用。所提供的柠檬酸钠的含量为约0.05％～约0.20％。在另一些实施方式中，柠檬酸钠的含量为约0.02％～约0.03％。在另一些实施方式中，柠檬酸钠的含量为0.029％。
本发明的组合物还含有释放氧的物质，它还具有止血剂和抗炎剂的作用，特别是3％的过氧化氢。该组合物含有约0.5％～约3.0％的氧化剂，如过氧化氢(除另有说明外，此处所有百分率为重量/体积百分率)。在一些实施方式中，过氧化氢的含量为约1.8％～约2.1％。在另一些实施方式中，过氧化氢的含量为约1.9％。如果过氧化氢的含量显著低于约0.25％则不足以提供预期的治疗效果，但当含量显著高于约3.0％时，在长期贮存的条件下则可能不稳定。本发明提供了一种稳定的物质组合物。稳定性试验所用的时间、温度和气压表明制剂保持稳定，维持过氧化氢和锌浓度最长达到三年。长时间阳光直射的小型试验(5天，10小时/天)也没有改变过氧化氢和锌的浓度。
该组合物中提供柠檬酸的目的是去矿化和稳定的作用。柠檬酸可以有效地调节和维持组合物的pH值在约3.5～约4.5，使过氧化氢保持稳定的pH范围。通常实质上高于约0.005％的柠檬酸含量就是能够获得期望的pH值的含量。在一些实施方式中，柠檬酸含量为约0.01％～约0.02％。
可以使用一些药学上可接受的载体包括含水的醇。载体中醇的存在可以提供消毒的功能并被认为影响产物的稳定性。组合物中醇的含量为约0.5％～约1.6％。在另一些实施方式中，醇的含量为约3.0％。在另一些实施方式中，醇的含量为约1.7％～约3.0％。
可以单独或联合使用多种变性剂使醇变性，变性剂包括但不限于，茴香脑、茴香油、月桂叶油、香柠檬油、苦杏仁油、雪松叶油、肉桂醛、肉桂油、丁子香油、桉叶油素、桉叶油、丁子香酚、熏衣草油、薄荷醇、薄荷油、黄樟油、留兰香油、无萜薄荷油、百里香油、百里酚和/或冬青油。通常，组合物中优选变性剂少于约0.1％。在一些实施方式中，醇还包括普罗沙姆(poloxamer)407或其它助溶剂，增强变性剂的溶解。通常，普罗沙姆(poloxamer)407的含量小于约0.1％。
除上述成分外，本发明的组合物还含有甘油，其作为另外的表面活性剂。甘油的含量可以是约1.8％～约9.0％。在另一些实施方式中，甘油的含量可以是约3.0％～约4.0％。在另一些实施方式中，甘油的含量可以是约3.6％～约4.0％。
本发明的组合物还含有适当的螯合剂以保持各种无机物的配合。优选的螯合剂是含量为约0.02％～约0.08％的EDTA二钠。另外，组合物中EDTA二钠的含量为约0.05％～约0.06％。在另一些实施方式中，EDTA二钠的含量为约0.02％～约0.05％。在另一些实施方式中，EDTA二钠的含量为约0.06％～约0.08％。在另一些实施方式中，组合物中EDTA二钠的含量为约0.053％。
一些药学可接受的盐和相容的着色剂，包括但不限于D&C yellow#10和D&C green#3，可以在有效剂量下用于增强该组合物。
制备方法在此公开了本发明组合物的制备方法。组合物的各个成分均为技术上公知且商业上可以通过多种来源获得的。例如，此处给出了包括含有乙醇、变性剂、助溶剂的醇溶液。该醇溶液可以通过从商业来源得到其组分并混合搅拌这些组分直至澄清而制备得到。
通过在此公开的以下的制备方法，四种盐和氧化剂在含水溶液中的混合物允许离子分离并相互作用。
含有EDTA二钠、十二烷基硫酸钠、糖精钠、柠檬酸钠和其它可根据情况选择的添加剂如甘油的溶液，可以通过将上述成分与去离子水混合制得。在一些实施方式中，制备方法包括将EDTA二钠溶于去离子水中制成溶液，向溶液中加入十二烷基硫酸钠，加入柠檬酸钠，孵育该溶液约5～10分钟使热量挥散。
孵育该溶液后，加入柠檬酸和氯化锌。加入氯化锌后，孵育溶液5～10分钟使热量挥散。在一些实施方式中，将含有SB38醇、薄荷醇、薄荷油、普罗沙姆(poloxamer)407的预先混合的醇混入该溶液。醇溶液与含有氯化锌和其它成分的溶液混合搅拌直至非常澄清。为了得到含有稳定化的过氧化氢的组合物，在进一步处理前将混合搅拌过程中所产生的热量进行在挥散。例如，搅拌溶液30～60分钟后，孵育或不搅拌静置至少4小时。孵育后，将氧化剂如过氧化氢加入溶液，搅拌溶液约30～45分钟。
向溶液中加氯化锌时，将氯化锌溶于溶液并搅拌直至溶液澄清。另外，应重视的是，为了得到含有稳定化的过氧化氢的组合物，在该混合搅拌过程中产生的热量需要在对当前含有氯化锌的溶液做进一步处理前进行挥散。按照本发明的方法制备的本发明的组合物具有优良的化学稳定性并因此具有优良的贮存期限。该组合物是稳定的，例如，它们在长时间的贮存后保持澄清，没有形成肉眼可见的沉淀物或产生可以检测到的气体。
组合物的使用方法在此公开的组合物能够以多种方法使用来治疗皮肤炎症。组合物可以被用于发炎的皮肤，每天约3～约5次。为此，如所有皮肤病药膏的常规用法一样，大量的组合物被局部用于皮肤并需要被吸收进入皮肤和/或在皮肤表面干燥。在一些情况下，当皮肤病炎症反应出现时，组合物被频繁使用。
以下的例子说明本发明。
实施例1根据本实施例，制备一种治疗皮肤炎症现象的组合物。向94.64L的去离子水中加入以下的成分EDTA二钠49.90g，十二烷基硫酸钠72.58g，糖精钠27.22g，柠檬酸钠27.22g和99％甘油3442.82g。搅拌该溶液至所有成分全部溶解，继续搅拌大约5～10分钟使热量挥散。
将该溶液的pH值调节至3.5～4.5的范围内。
将18.14g柠檬酸和18.14g氯化锌加入上述溶液。另外，搅拌该溶液至所有成分全部溶解，继续搅拌大约5～10分钟使热量挥散。
将3129.84预先混合的醇加入该溶液。预先混合的醇包括439.99g的pluronic F-127。搅拌该溶液至所有成分全部溶解，继续搅拌大约5～10分钟使热量挥散。接着再搅拌30分钟，静置5小时。测量pH值并调节到3.5～4.5的范围内。向溶液中加入24.84L的3％过氧化氢。搅拌该溶液30分钟。
实施例2按照实施例1所述的方法，制备含有如下成分的组合物。
作为参考，本专利申请引入了在此公开的所有文献和出版物。
因此，虽然对于本发明用于治疗皮肤病炎症反应的新颖有效的组合物及其制备方法的特殊实施方式进行了说明，但并不意味这些参考方式可以被理解为，除下述权利要求所述内容外对于本发明范围的限制。
权利要求
1.一种用于治疗皮肤病炎症反应的组合物，其含有约0.02％～约0.08％的EDTA二钠；约0.04％～约0.20％的十二烷基硫酸钠；约0.015％～约0.20％的柠檬酸钠；约0.01％～约0.019％的氯化锌；和约0.5％～约3％的氧化剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中EDTA、十二烷基硫酸钠和柠檬酸钠被混合于pH范围为约3.5～约4.5的水溶液中。
3.根据权利要求1所述的组合物，其含有括约0.01％～约0.02％的柠檬酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其含有约3.6％～约4.0％的甘油。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中氧化剂为过氧化氢。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中氧化剂为3％的过氧化氢。
7.一种用于治疗皮肤病炎症反应的组合物，其含有约0.05％～约0.06％的EDTA二钠；约0.07％～约0.08％的十二烷基硫酸钠；约0.015％～约0.80％的氯化锌；约0.02％～约0.03％的柠檬酸钠；和约1.8％～约2.1％的氧化剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中EDTA、十二烷基硫酸钠和柠檬酸钠被混合于pH范围约3.5～约4.5的含水溶液中。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中氧化剂为过氧化氢。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中氯化锌还包括约0.01％～约0.02％的氯化锌。
11.根据权利要求7所述的组合物，其还含有约0.01％～约0.02％的柠檬酸。
12.一种用于治疗皮肤病炎症反应的组合物的制备方法，其含有将EDTA二钠溶于去离子水中制成溶液；向该溶液中加入十二烷基硫酸钠和柠檬酸钠；孵育该溶液约5～10分钟使热量挥散；向该溶液中加入氯化锌；孵育该溶液约5～10分钟使热量挥散；搅拌该溶液约30～60分钟；孵育该溶液至少4小时；向溶液中加入氧化剂；以及搅拌该溶液约30～45分钟。
13.根据权利要求12所述的方法，其中加入氧化剂还包括加入过氧化氧。
14.根据权利要求13制备的治疗皮肤病炎症反应的组合物，其中的成分进一步包括，约0.053％的EDTA二钠；约0.077％的十二烷基硫酸钠；约0.019％的氯化锌；约0.029％的柠檬酸钠；和约1.9％的氧化剂。
15.一种治疗皮肤病炎症反应的方法，包括提供一种组合物，其含有约0.05％～约0.06％的EDTA二钠；约0.07％～约0.08％的十二烷基硫酸钠；约0.01％～约0.02％的氯化锌；约0.02％～约0.03％的柠檬酸钠；和约1.8％～约2.1％的氧化剂；以及在身体有皮肤病炎症反应的部位使用该组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中使用该组合物还包括使用该组合物至少每天一次。
17.根据权利要求15所述的方法，其中使用该组合物还包括使用该组合物每天3～5次。
18.根据权利要求17所述的方法，其中使用该组合物还包括当出现皮肤病炎症反应时使用该组合物。
19.根据权利要求15所述的方法，其中使用该组合物还包括在皮肤表面使用该组合物。
20.一种用于治疗皮肤病炎症反应的组合物，其含有约0.053％的EDTA二钠；约0.077％的十二烷基硫酸钠；约0.019％的氯化锌；约0.029％的柠檬酸钠；和约1.9％的氧化剂。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗皮肤病炎症反应的具有抗炎功能物质的组合物。该组合物包括四种盐和氧化剂。在此还公开了该组合物的制备方法和使用方法。
文档编号A61K8/365GK1921820SQ200580005102
公开日2007年2月28日 申请日期2005年1月11日 优先权日2004年2月4日
发明者杰里·A.·道格拉斯 申请人:预防实验室有限责任公司