专利名称：用于治疗肥胖的吡咯－3－甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些具有结构式I的化合物，用于制备这些化合物的方法，其在治疗肥胖，精神病和神经病学病症中的用途，用于其治疗用途的方法和包含它们的药物组合物。
本发明的背景已知的是，某些CB1调节剂(称作拮抗剂或反激动剂)可用于治疗肥胖，精神病和神经病学病症(WO01/70700和EP 656354)。
WO 03/027069公开了具有结构式A的吡咯-3-甲酰胺 其中R1和R2分别为苯基基团，视需要用一个或多个卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，羟基，氰基或硝基取代；R3是氢；R4是CH3；R5是氢或(C1-C6)烷基；R6是分别视需要取代的环己基，(C1-C6)烷基，环戊基，环庚基或环(C3-C7)烷基(C1-C3)烷基，苄基，苯基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，或吡咯烷-3-基或基团NR7R8，其中R7是氢或(C1-C6)烷基；和R8是分别视需要取代的(C1-C6)烷基或苯基或R7和R8与它们所连接的氮一起形成视需要取代的5-至10-元饱和杂环基团；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成视需要取代的5-至10-元饱和杂环基团，其中可有可无的取代基包括(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；是CB1调节剂。
共同待审申请PCT/GB03/05569(WO2004/058249)公开作为CB1调节剂的具有结构式B的吡咯-3-甲酰胺
和其药物可接受盐，前药，溶剂合物和结晶形式，其中R1和R2独立地表示分别视需要被一个，两个或三个表示为Z的基团取代的苯基，噻吩基或吡啶基；Z表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，卤代，三氟甲基，三氟甲基硫代，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，单或二C1-3烷基氨基，单或二C1-3烷基酰氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，氨磺酰基和乙酰基；和R3是H，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基甲基基团，三氟甲基，羟基C1-3烷基基团，氨基C1-3烷基基团，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，乙酰基，或具有结构式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别定义如R4和R5和；X是CO或SO2；Y不存在或表示视需要被C1-3烷基基团取代的NH；R4和R5独立地表示C1-6烷基基团；(氨基)C1-4烷基-基团，其中氨基视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代；视需要取代的非芳族C3-15碳环基团；(C3-12环烷基)C1-3烷基-基团；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，s是1(如果r是0)，否则s是1或2和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Z的基团取代；萘基；蒽基；包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；基团-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和亚烷基链视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代和Het表示视需要被一个，两个或三个选自C1-5烷基基团，烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或R4表示H和R5定义如上；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮；其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基；R6是H，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基甲基基团，三氟甲基，羟基C1-3烷基基团，氨基C1-3烷基基团，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，乙酰基，或具有结构式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别定义如R4和R5和；前提是，如果R6是甲基，那么基团X-Y-NR4R5不表示CONHC6H3，CONHC12H25，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2， 和进一步前提是，如果R1和R2独立地表示苯基，那么Z不是邻甲基基团。其中某些化合物的纳米颗粒公开于WO2004/069227。
共同待审申请WO2004/060870公开作为CB1受体反激动剂的吡咯-3-甲酰胺。例举的化合物主要是1-环烷基亚甲基衍生物或1-苄基衍生物。
但需要具有改进的效力，选择性，物理化学性能和/或DMPK性能和/或药物动力学性能的CB1调节剂。
本发明的描述本发明涉及结构式(I)的化合物
和其药物可接受盐和溶剂合物，其中R1表示a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团，b)具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3和苯基环视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代，c)基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团或d)具有结构式(R7)3Si的基团，其中R7表示可相同或不同的Cl-6烷基基团；Ra表示卤代，C1-3烷基基团或C1-3烷氧基基团；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，硝基，氰基或卤代；n是0，1，2或3；R3表示H，包含最高6个碳原子的C1-6烷基基团，C1-6烷氧基基团或C1-6烷氧基C1-6亚烷基基团，每个所述基团视需要被一个或多个氟或氰基取代；R4表示a)基团X-Y-NR8R9，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示视需要被C1-3烷基基团取代的NH；和R8和R9独立地表示视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C1-6烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C3-15环烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的视需要取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基基团；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，s是1(如果r是0)否则s是1或2和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Z的基团取代；包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基取代；基团-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和亚烷基链视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代和Het表示视需要被一个，两个或三个选自C1-5烷基基团，C1-5烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或R8表示H和R9定义如上；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和或部分不饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮；其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基，氟或苄基取代；或b)唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，分别视需要被1，2或3个基团Z取代；R5表示H或C1-3烷基基团；Z表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，卤代，三氟甲基，三氟甲基硫代，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，单或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W表示羟基，氟，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，氨基，单或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中杂环胺视需要被C1-3烷基基团或羟基取代。
可以理解，其中取代基Z存在于一个以上的基团，那么这些取代基独立地选择和可以是相同或不同的。这同样适用于W。类似地，如果m是2或3，那么基团Ra独立地选择这样它们可以是相同或不同的，和类似地，如果n是2或3，那么基团R2独立地选择这样它们可以是相同或不同的。
术语C3-15环烷基包括单环，双环，三环和螺体系例如，环戊基，环己基和金刚烷基。
术语杂芳基是指具有最高五个选自氧，氮和硫的环杂原子的芳族5-，6-，或7-元单环或9-或10-元双环。合适的芳族杂芳基基团包括，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三氮烯基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，肉啉基或萘啶基。优选呋喃基，吡咯基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，唑基噻唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三氮烯基和更优选吡咯基，噻吩基，咪唑基，唑基或吡啶基。
包含一个或多个选自氮，氧或硫的杂原子的合适的饱和或部分不饱和5至8元杂环基团包括，例如四氢呋喃基，四氢吡喃基，2，3-二氢-1，3-噻唑基，1，3-噻唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，1-氧代四氢噻吩基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，吗啉代，哌啶基，哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
一类特殊的具有结构式I的化合物表示为结构式IA 其中R1是a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团，b)具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3和苯基环视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代，c)基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团或d)具有结构式(R7)3Si的基团，其中R7表示可以是相同或不同的C1-6烷基基团；R2a表示氯；R2b表示氯；R3表示C1-3烷基基团；R4表示基团CONHNR8R9，其中NR8R9表示哌啶基；和R5表示H。
在一类特殊的具有结构式I或结构式IA的化合物中，R1表示被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团。
在另一类特殊的具有结构式I或结构式LA的化合物中，R1表示具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3且苯基环视需要被1，2或3各表示为Z的基团取代。
在另一类特殊的具有结构式I或结构式IA的化合物中，R1表示基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团。
在特殊种类的具有结构式I或结构式IA的化合物中，R1表示结构式(R)3Si的基团，其中R7表示可以是相同或不同的C1-6烷基基团。
在具有结构式I和结构式LA的化合物中，以下给出R1的其它值。可以理解，这些值可根据需要与以上或以下规定的任何定义，权利要求或实施方案一起使用。
尤其，R1是基团R6S(O)2O，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团。更尤其R1是苄基氧基，三氟甲基磺酰基氧基，3，3，3-三氟丙氧基，n-丁基磺酰基氧基，n-丙基磺酰基氧基或三甲基甲硅烷基。
″药物可接受盐″(如果这些盐是可能的)包括药物可接受酸和碱加成盐两者。具有结构式I的化合物的合适的药物可接受盐是，例如，足够碱性的具有结构式I的化合物的酸-加成盐，例如与无机或有机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸的酸-加成盐；或，例如足够酸性的具有结构式I的化合物的盐，例如碱或碱土金属盐如钠，钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学结构式或名称应该包括所有的立体和光学异构体和其消旋体以及其中存在这些异构体和对映异构体的不同比例的各自对映异构体的混合物，以及其药物可接受盐和其溶剂合物例如水合物。异构体可使用常规技术，如色谱或分步结晶而分离。对映异构体可例如通过分步结晶，拆分或HPLC分离消旋体而分离。非对映体可例如通过分步结晶，HPLC或闪蒸色谱分离异构体混合物而分离。另外，立体异构体可通过在不造成外消旋化或差向异构化的条件下由手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂进行衍生而制成。所有的立体异构体被包括在本发明的范围内。如果可能，所有的互变异构体被包括在本发明的范围内。
本发明还包括具有结构式I的化合物的前药，该前药化合物在体内被转化成具有结构式I的化合物。
以下定义应该适用于整个说明书和所附权利要求书。
除非另有所指，术语″烷基″表示直或支化烷基基团。所述烷基的例子包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，sec-丁基和t-丁基。优选的烷基基团是甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。
除非另有所指，术语″烷氧基″表示基团O-烷基，其中烷基定义如上。
除非另有所指，术语″卤代″应该是指氟，氯，溴或碘。
本发明的特定化合物是一种或多种以下化合物1-[4(苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺；4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基三氟甲烷磺酸盐；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-甲酰胺；4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基丁烷-1-磺酸盐；5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-三甲基硅烷基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；和4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基丙烷-1-磺酸盐以及药物可接受其盐。
制备方法本发明化合物可根据任何以下方法制备如下。但本发明不限于这些方法，该化合物也可按照应用技术中针对结构相关化合物的所述而制备。
一般路径
合成路径1 合成路径2
合成路径3 某些中间体化合物被认为是新颖的和构成本发明的一部分。
药物制剂本发明化合物通常通过口服，不经肠道，静脉内，肌内，皮下或以其它可注射方式，口腔，直肠，阴道，透皮和/或鼻路径和/或通过吸入，以包含活性成分或药物可接受加成盐的药物制剂形式，以药物可接受剂型给药。根据所要治疗的病症和患者和给药途径，该组合物可按照不同的剂量给药。
本发明化合物在治疗人时的合适的每日剂量是约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。
口服配方是尤其优选的片剂或胶囊，可通过本领域熟练技术人员已知的方法配制，提供0.5mg至500mg例如1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg和250mg的活性化合物剂量。
根据本发明的另一方面，还提供一种包括任何本发明化合物，或其药物可接受衍生物，以及相混合的药物可接受助剂，稀释剂和/或载体的药物配方。
药理性能具有结构式(I)的化合物可用于治疗肥胖或超重，(如，促进重量损失和保持重量损失)，预防重量增加(如，药物诱导的或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感，饮食病症(如狂食，厌食，食欲过盛和强制)，渴望(用于药物，烟草，醇，任何开胃的大营养物或非基本食品)，用于治疗精神病病症如精神病和/或心情病症，精神分裂症和精神分裂情感性病症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，躁狂，强迫性-强制病症，冲动控制病症(如，Gilles de la Tourette′s综合症)，注意力病症如ADD/ADHD，压迫，和神经病学病症如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(如，健忘症，阿耳茨海默氏疾病，Pick′s痴呆，老年痴呆，血管痴呆，中度认知损害，年龄有关的认知下降，和中度的老年痴呆)，神经病学和/或神经退化性病症(如多发性硬化，Raynaud′s综合症，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病和阿耳茨海默氏疾病)，脱髓鞘有关的病症，神经炎症病症(如，Guillain-Barre综合症)。
该化合物也可用于预防或治疗依赖性和上瘾性病症和性质(如，酒精和/或药物滥用，病理赌博，偷窃躁狂)，药物戒除病症(如，有或没有知觉障碍的酒精戒除；醇戒除谵妄；苯丙胺戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；类阿片戒除；有或没有知觉障碍的镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除；镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除谵妄；和由于其它物质的戒除症状)，酒精和/或药物诱导的心情，在戒除期间发作的焦虑和/或睡眠病症，和酒精和/或药物复发。
该化合物还可用于预防或治疗神经病学功能障碍如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和痉挛性，治疗脊柱带损伤，神经病，偏头风，失眠症病症，睡眠病症(如，错乱睡眠结构，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，睡眠窒息综合症)，疼痛病症，颅创伤。
该化合物还可用于治疗免疫，心血管病症(如动脉硬化症，动脉硬化，心绞痛，异常心律，和心律失常，充血心脏衰竭，冠状动脉疾病，心疾病，高血压，预防和治疗左心室过度生长，心肌梗塞，短暂局部出血发作，周围血管疾病，脉管系统的体系炎症，脓毒性栓塞，中风，小脑中风，小脑梗塞，小脑局部出血，小脑血栓形成，小脑栓塞，小脑出血，代谢病症(如显示减少的代谢活动或静止能量消耗随着总无脂物质的百分数下降的状况，糖尿病，血脂不足，脂肪肝，痛风，血胆甾醇过多，血脂过多，血甘油三酯过多，血尿酸过多，受损的葡萄糖耐量，受损的空腹葡萄糖，胰岛素耐性，胰岛素耐性综合症，代谢综合症，综合症X，肥胖-肺换气不足综合症(Pickwickian综合症)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低积脂水平)，生殖和内分泌病症(如治疗男性的性腺功能减退，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，聚胆囊卵巢疾病，女性和男性的性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足主体，雌性的多毛病，正常变种短身材)和与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠体系(如胃肠机能或肠前冲的功能障碍，腹泻，呕吐，反胃，胆囊疾病，胆石病，肥胖有关的胃-食管回流，溃疡)。
还化合物还可作为试剂用于治疗皮肤病病症，癌(如结肠，直肠，前列腺，胸，卵巢，子宫内膜，宫颈，胆囊，胆管)，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Turner综合症，Frohlich′s综合症，青光眼，感染疾病，尿道病症和炎症病症(如关节炎畸形，炎症，病毒脑炎的炎症后遗症，骨关节炎)和矫形病症。该化合物还可作为试剂用于治疗(食管)弛缓不能。
另一方面，本发明提供了用作药物的定义如上的具有结构式I的化合物。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肥胖或超重，(如，促进重量损失和保持重量损失)，预防重量增加(如，药物诱导的或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感，饮食病症(如狂食，厌食，食欲过盛和强制)，渴望(用于药物，烟草，醇，任何开胃的大营养物或非基本食品)，用于治疗精神病病症如精神病和/或心情病症，精神分裂症和精神分裂情感性病症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，躁狂，强迫性-强制病症，冲动控制病症(如，Gilles de la Tourette′s综合症)，注意力病症如ADD/ADHD，压迫，和神经病学病症如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(如，健忘症，阿耳茨海默氏疾病，Pick′s痴呆，老年痴呆，血管痴呆，中度认知损害，年龄有关的认知下降，和中度的老年痴呆)，神经病学和/或神经退化性病症(如多发性硬化，Raynaud′s综合症，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病和阿耳茨海默氏疾病)，脱髓鞘有关的病症，神经炎症病症(如，Guillain-Barre综合症)。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防依赖性和上瘾性病症和性质(如，酒精和/或药物滥用，病理赌博，偷窃躁狂)，药物戒除病症(如，有或没有知觉障碍的酒精戒除；醇戒除谵妄；苯丙胺戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；类阿片戒除；有或没有知觉障碍的镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除；镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除谵妄；和由于其它物质的戒除症状)，酒精和/或药物诱导的心情，在戒除期间发作的焦虑和/或睡眠病症，和酒精和/或药物复发。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经病学功能障碍如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和痉挛性，治疗脊柱带损伤，神经病，偏头风，失眠症病症，睡眠病症(如，错乱睡眠结构，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，睡眠窒息综合症)，疼痛病症，颅创伤。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防免疫，心血管病症(如动脉硬化症，动脉硬化，心绞痛，异常心律，和心律失常，充血心脏衰竭，冠状动脉疾病，心疾病，高血压，预防和治疗左心室过度生长，心肌梗塞，短暂局部出血发作，周围血管疾病，脉管系统的体系炎症，脓毒性栓塞，中风，小脑中风，小脑梗塞，小脑局部出血，小脑血栓形成，小脑栓塞，小脑出血，代谢病症(如显示减少的代谢活动或静止能量消耗随着总无脂物质的百分数下降的状况，糖尿病，血脂不足，脂肪肝，痛风，血胆甾醇过多，血脂过多，血甘油三酯过多，血尿酸过多，受损的葡萄糖耐量，受损的空腹葡萄糖，胰岛素耐性，胰岛素耐性综合症，代谢综合症，综合症X，肥胖-肺换气不足综合症(Pickwickian综合症)，I型糖尿病，H型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低积脂水平)，生殖和内分泌病症(如治疗男性的性腺功能减退，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，聚胆囊卵巢疾病，女性和男性的性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足主体，雌性的多毛病，正常变种短身材)和与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠体系(如胃肠机能或肠前冲的功能障碍，腹泻，呕吐，反胃，胆囊疾病，胆石病，肥胖有关的胃-食管回流，溃疡)。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防皮肤病病症，癌(如结肠，直肠，前列腺，胸，卵巢，子宫内膜，宫颈，胆囊，胆管)，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Turner综合症，Frohlich′s综合症，青光眼，感染疾病，尿道病症和炎症病症(如关节炎畸形，炎症，病毒脑炎的炎症后遗症，骨关节炎)和矫形病症。
另一方面，本发明提供了一种方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药，用于预防或治疗肥胖或超重，(如，促进重量损失和保持重量损失)，预防重量增加(如，药物诱导的或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感，饮食病症(如狂食，厌食，食欲过盛和强制)，渴望(用于药物，烟草，醇，任何开胃的大营养物或非基本食品)，用于治疗精神病病症如精神病和/或心情病症，精神分裂症和精神分裂情感性病症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，躁狂，强迫性-强制病症，冲动控制病症(如，Gilles de la Tourette′s综合症)，注意力病症如ADD/ADHD，压迫，和神经病学病症如痴呆和认知和/或记忆功能障碍(如，健忘症，阿耳茨海默氏疾病，Pick′s痴呆，老年痴呆，血管痴呆，中度认知损害，年龄有关的认知下降，和中度的老年痴呆)，神经病学和/或神经退化性病症(如多发性硬化，Raynaud′s综合症，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病和阿耳茨海默氏疾病)，脱髓鞘有关的病症，神经炎症病症(如，Guillain-Barre综合症)。
另一方面，本发明提供了一种方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药，用于预防或治疗或预防依赖性和上瘾性病症和性质(如，酒精和/或药物滥用，病理赌博，偷窃躁狂)，药物戒除病症(如，有或没有知觉障碍的酒精戒除；醇戒除谵妄；苯丙胺戒除；可卡因戒除；尼古丁戒除；类阿片戒除；有或没有知觉障碍的镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除；镇静剂，安眠剂或抗焦虑药戒除谵妄；和由于其它物质的戒除症状)，酒精和/或药物诱导的心情，在戒除期间发作的焦虑和/或睡眠病症，和酒精和/或药物复发。
另一方面，本发明提供了一种方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药，用于预防或治疗或预防神经病学功能障碍如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和痉挛性，治疗脊柱带损伤，神经病，偏头风，失眠症病症，睡眠病症(如，错乱睡眠结构，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，睡眠窒息综合症)，疼痛病症，颅创伤。
另一方面，本发明提供了一种方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药，用于预防或治疗免疫，心血管病症(如动脉硬化症，动脉硬化，心绞痛，异常心律，和心律失常，充血心脏衰竭，冠状动脉疾病，心疾病，高血压，预防和治疗左心室过度生长，心肌梗塞，短暂局部出血发作，周围血管疾病，脉管系统的体系炎症，脓毒性栓塞，中风，小脑中风，小脑梗塞，小脑局部出血，小脑血栓形成，小脑栓塞，小脑出血，代谢病症(如显示减少的代谢活动或静止能量消耗随着总无脂物质的百分数下降的状况，糖尿病，血脂不足，脂肪肝，痛风，血胆甾醇过多，血脂过多，血甘油三酯过多，血尿酸过多，受损的葡萄糖耐量，受损的空腹葡萄糖，胰岛素耐性，胰岛素耐性综合症，代谢综合症，综合症X，肥胖-肺换气不足综合症(Pickwickian综合症)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低积脂水平)，生殖和内分泌病症(如治疗男性的性腺功能减退，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，聚胆囊卵巢疾病，女性和男性的性和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足主体，雌性的多毛病，正常变种短身材)和与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠体系(如胃肠机能或肠前冲的功能障碍，腹泻，呕吐，反胃，胆囊疾病，胆石病，肥胖有关的胃-食管回流，溃疡)。
另一方面，本发明提供了一种方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药，用于预防或治疗皮肤病病症，癌(如结肠，直肠，前列腺，胸，卵巢，子宫内膜，宫颈，胆囊，胆管)，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Turner综合症，Frohlich′s综合症，青光眼，感染疾病，尿道病症和炎症病症(如关节炎畸形，炎症，病毒脑炎的炎症后遗症，骨关节炎)和矫形病症。
本发明化合物特殊y适用于治疗肥胖或超重(如，促进重量损失和保持重量损失)，预防或逆转重量增加(如，反弹，药物诱导的或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感，饮食病症(如狂食，厌食，食欲过盛和强制)，渴望(对于药物，烟草，酒精，任何开胃的大营养物或非基本食品)。
结构式(I)的化合物可用于治疗肥胖，精神病病症如精神病病症，精神分裂症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，认知病症，记忆病症，强迫性-强制病症，厌食，食欲过盛，注意力病症如ADHD，癫痫症，和相关的状况，和神经病学病症如痴呆，神经病学病症(如多发性硬化)，Raynaud′s综合症，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病和阿耳茨海默氏疾病。该化合物还可用于治疗免疫，心血管，生殖和内分泌病症，感染性休克和与呼吸和胃肠体系有关的疾病(如腹泻)。该化合物还可作为试剂用于治疗延续的滥用，成瘾和/或复发适应症，如治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)戒除症状。该化合物也可消除通常伴随戒烟的重量增加。
另一方面，本发明提供了用作药物的定义如上的具有结构式I的化合物。
另一方面，本发明提供了具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖，精神病病症如精神病病症，精神分裂症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，认知病症，记忆病症，强迫性-强制病症，厌食，食欲过盛，注意力病症如ADHD，癫痫症，和相关的状况，神经病学病症如痴呆，神经病学病症(如多发性硬化)，帕金森氏疾病，Huntington′s Chorea和阿耳茨海默氏疾病，免疫，心血管，生殖和内分泌病症，感染性休克，与呼吸和胃肠体系有关的疾病(如腹泻)，和延续的滥用，成瘾和/或复发适应症，如治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)戒除症状。
另一方面，本发明提供了一种治疗肥胖，精神病病症如精神病病症，精神分裂症，双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，认知病症，记忆病症，强迫性-强制病症，厌食，食欲过盛，注意力病症如ADHD，癫痫症，和相关的状况，神经病学病症如痴呆，神经病学病症(如多发性硬化)，帕金森氏疾病，Huntington′s Chorea和阿耳茨海默氏疾病，免疫，心血管，生殖和内分泌病症，感染性休克，与呼吸和胃肠体系有关的疾病(如腹泻)，和延续的滥用，成瘾和/或复发适应症，如治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁，乙醇，可卡因，鸦片剂，等)戒除症状的方法，包括将药理有效量的具有结构式I的化合物向所需的病人给药。
本发明化合物特别适用于如通过降低食欲和体重，保持重量下降和预防反弹而治疗肥胖。
本发明化合物也可用于预防或逆转药物诱导的重量增加，如通过抗精神病药(神经安定剂)治疗所引起的重量增加。本发明化合物也可用于预防或逆转与戒烟有关的重量增加。
组合治疗本发明化合物可与可用于治疗肥胖的另一治疗剂如其它抗肥胖药物相结合，影响能量消耗，二醇解，葡糖再生，糖原分解，脂肪分解，脂肪生成，脂肪吸收，脂肪储存，脂肪分泌，饥饿和/或饱满感和/或渴望作用，食欲/刺激，食品摄入，或G-I机能。
本发明化合物可进一步与可用于治疗与肥胖有关的病症如高血压，血脂过高，血脂不足，糖尿病，睡眠窒息，哮喘，心病症，动脉硬化症，大和微血管疾病，肝脂肪变性，癌，关节病症，和胆囊病症的另一治疗剂相结合。例如，本发明化合物可与降低血压或降低LDLHDL比率的另一治疗剂或使得LDL-胆固醇的循环水平下降的试剂结合使用。在患糖尿病的患者中，本发明化合物也可与用于治疗涉及微血管病的并发症的治疗剂相结合。
本发明化合物可与用于治疗肥胖和其相关并发症(代谢综合症和2型糖尿病)的其它治疗剂一起使用，这些包括双胍药物，胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血脂剂(这些被分为膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐可与PPAR调节剂一起给药。
PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其药物可接受盐，溶剂合物，溶剂合物这些盐或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂，药物可接受盐，溶剂合物，这些盐的溶剂合物或其前药是本领域熟知的。
另外，本发明的组合可与磺酰基尿素结合使用。本发明还包括本发明化合物以及相结合的胆固醇-降低剂。在该申请中提及的胆固醇-降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰共酶A还原酶)的抑制剂。合适地，HMG-CoA还原酶抑制剂是抑胃酶氨酸。
在本申请中，术语″胆固醇-降低剂″也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学变型，如酯，前药和代谢物，无论是活性或惰性。
本发明还包括本发明化合物以及相结合的回肠胆汁酸传输体系的抑制剂(IBAT抑制剂)。本发明还包括本发明化合物以及相结合的胆汁酸结合树脂。
本发明还包括本发明化合物以及相结合的胆汁酸螯合剂，例如考来替泊或考来烯胺或cholestagel。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合治疗，包括将给药有效量的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，视需要与药物可接受稀释剂或载体一起给药，且同时，顺序或单独将一种或多种选自以下的试剂CETP(胆甾醇基酯转移蛋白质)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转移蛋白质)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和组合产物；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝结剂；ω-3脂肪酸；另一抗肥胖化合物例如西布曲明，芬特明，奥利司他，安非他酮，麻黄碱，甲状腺素；抗高血压药化合物例如血管紧张素转化醇(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，肾上腺能阻断剂，α肾上腺能阻断剂，β肾上腺能阻断剂，混合α/β肾上腺能阻断剂，肾上腺能刺激剂，钙通道阻断剂，AT-1阻断剂，促尿盐排泄药，利尿药或血管扩张药；黑色素浓缩荷尔蒙(MCH)调节剂；NPY受体调节剂；阿立新受体调节剂；磷酸肌醇依赖性蛋白质激酶(PDK)调节剂；或核受体例如LXR，FXR，RXR，GR，ERRa，β，PPAR α，β，γ和RORα的调节剂；单胺传输-调节剂，例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)，去甲肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(SNRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，三环状抗抑郁剂(TCA)，去甲肾上腺能和特定sero调色剂gic抗抑郁药(NaSSA)；抗精神病剂例如奥氮平和氯氮平；5-羟色胺受体调节剂；leptin/leptin受体调节剂；ghrelin/ghrelin受体调节剂；DPP-IV抑制剂；或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药，视需要与药物可接受稀释剂或载体一起向温血动物，如需要这些治疗的人给药。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合治疗，包括将有效量的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，视需要与药物可接受稀释剂或载体一起给药，且同时，顺序或单独将极低卡饮食(VLCD)或低卡饮食(LCD)给药。
因此在本发明的另一特征中，提供了一种用于治疗温血动物，如需要这些治疗的人的肥胖和其相关并发症的方法，包括向所述动物供给有效量的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，且同时，顺序或单独将有效量的选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种，或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药给药。
因此在本发明的另一特征中，提供了一种用于治疗温血动物，如需要这些治疗的人的高血脂状况的方法，包括向所述动物供给有效量的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，且同时，顺序或单独将有效量的选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种，或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药给药。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，和选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药，以及相结合的药物可接受稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种成套工具，包含具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，和选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供了一种成套工具，包含a)具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，在第一单元剂型中；b)选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药；在第二单元剂型中；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供了一种成套工具，包括a)具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体，在第一单元剂型中；b)选自在该组合部分中所述的其它种类化合物中的一种化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药；在第二单元剂型中；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供了一种具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，和描述于该组合部分中的一种其它化合物，或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药，在制造药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物，如人的肥胖和其相关的并发症。
根据本发明的另一特征，提供了一种具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，和描述于该组合部分中的一种其它化合物，或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药，在制造药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物，如人的高血脂状况。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合治疗，包括向温血动物，如需要这些治疗的人供给有效量的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，视需要与药物可接受稀释剂或载体一起，且同时，顺序或分离供给有效量的描述于该组合部分的一种其它化合物，或其药物可接受盐，溶剂合物，这种盐的溶剂合物或前药，视需要与药物可接受稀释剂或载体一起。
另外，本发明化合物也可与可用于治疗与肥胖有关的病症或状况(如II型糖尿病，代谢综合症，血脂不足，受损的葡萄糖耐量，高血压，冠心病，非醇脂肪肝炎，骨关节炎和一些癌)和精神病和神经病学状况的治疗剂相结合。
可以理解，对肥胖和超重有医学上接受的定义。患者可通过例如，测量体重指数(BMI)，并将结果与定义相比较而确定，所述指数通过将体重(千克)除以高度(米)的平方而计算。
药理活性本发明化合物对CB1基因的受体产物是活性的。本发明化合物对中枢大麻素受体的亲合性可在描述于Devane等人，分子药理学，1988，34，605的方法或描述于WO01/70700或EP 656354的那些方法中证实。另外，分析可进行如下。
将10μg由被CB1基因稳定地转染的细胞制成的膜悬浮在2001 100mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，50mM HEPES(pH7.4)，1mMDTT，0.1％BSA和100pM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的试验化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。反应在30摄氏度下进行45min。样品随后使用细胞收集器转移到GF/B过滤器上并用洗涤缓冲剂(50mM Tris(pH7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。将过滤器随后用闪烁计覆盖并计数出过滤器所保留的[35S]-GTPγS的量。
活性在不存在所有的配体(最低活性)的情况下或在存在EC80浓度的CP55940(最高活性)的情况下测量。这些活性分别被设定为0％和100％活性。在新型配体的各种浓度下，活性被计算为最高活性的百分数和作图。数据使用等式y＝A+((B-A)/l+((C/x)UD))拟合和IC50值被确定为在所用的条件下得到GTPγS结合的一半最大抑制所需的浓度。
本发明化合物在CB1受体(IC50＜1微摩尔)下是活性的。最优选的化合物具有IC50＜200纳摩尔。例如实施例10的IC50是6.0nM和实施例11是6.4nM。
本发明化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反激动剂。效力，选择性分布和副作用倾向可限制具有宣称的CB1拮抗剂/反激动剂性能的迄今已知化合物的临床用途。在这方面，对本发明化合物在胃肠和/或心血管功能模型中的临床前评估显示，它们与代表性参考文件CB1拮抗剂/反激动剂相比提供明显优点。
本发明化合物与代表性参考文件CB1拮抗剂/反激动剂相比可在效力，选择性分布，生物可利用率，在血浆中的半衰期，血液大脑渗透性，血浆蛋白质结合(例如较高的药物游离级分)或溶解度方面提供其它的益处。
本发明化合物在治疗肥胖和相关状况中的用途通过自助餐饮食诱导的肥胖鼠的体重下降而证实。雌性C57B1/6J鼠给随意供给能量密集的′自助餐′饮食(软巧克力/可可型点心，巧克力，脂肪干酪和牛轧糖)和标准实验室食物8-10周。所要测试的化合物随后被系统地(iv，ip，sc或po)给药，每日一次，至少5天，并每天监控鼠的体重。对肥胖的同时评估利用DEXA成像在基线和研究终止时进行。还进行采血以分析肥胖有关的血浆标记物的变化。
实施例简称DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺
DMAP-4-二甲基氨基吡啶EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺TEA-三乙基胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲亚砜DEA-二乙基胺PCC-吡啶氯铬酸盐PyBOP-苯并三唑-1-基-氧基三-吡啶基六氟磷酸盐HBTU-O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基铵六氟磷酸盐DAST-(二乙基氨基)三氟化硫DIEA-N，N-二异丙基乙基胺t 三重峰s 单重峰d 双重峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 宽bs 宽单重峰dm 多重峰的双重峰bt 宽三重峰dd 双重峰的双重峰一般实验步骤质谱在都配有气动辅助的电喷雾界面的微质量ZQ单个四极或微质量LCZ单个四极质谱计(LC-MS)上进行。1H-NMR测量在VarianMercury 300或Varian Inova 500上，分别在1H频率300和500MHz下进行。化学位移以ppm给出，其中CDCl3作为内标准。
CDCl3用作NMR的溶剂，除非另有所述。纯化在具有质量触发的馏分收集器的半制备HPLC，配有19×100mm C8柱的Shimadzu QP8000单个四极质谱计上进行。如果没有另外指出，所用的移动相是乙腈和缓冲剂(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
为了分离异构体，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。
庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1用作移动相(1ml/min)。级分收集使用UV-检测器(330nm)引导。
本发明实施例实施例1步骤A2-乙酰基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙基酯乙酰乙酸乙基酯(6.0mL，47.4mmol)在N2下加入氢化钠(3.0g，60％重量，75mmol)在THF(250mL)中的悬浮液和在15分钟之后，加入2，2′，4′-三氯苯乙酮(15.0g，67.1mmol)。在室温下搅拌18h之后，反应通过加入饱和aq NH4Cl而淬灭和用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。残余物通过闪蒸柱色谱(10∶1己烷/EtOAc)而纯化，得到2-乙酰基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙基酯作为油(5.6g，37％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.20-3.50(m，2H)，2.20(s，3H)，1.10-1.30(m，3H)；ESI MS m/z 317[C14H14Cl2O4+H]+.
步骤B1-[4-苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯将来自Ex1，步骤A的2-乙酰基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙基酯(2.85g，9.0mmol)和4-苄基氧基苯胺盐酸盐(2.14g，9.1mmol)在1∶1乙醇/乙酸(80mL)中的溶液在回流下加热18h。在冷却之后，将溶液部分浓缩和用乙酸乙酯稀释。将它用饱和NaHCO3溶液洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。残余物通过闪蒸柱色谱(10∶1己烷/EtOAc)而纯化，得到标题化合物作为白色固体(1.67g，39％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90-7.40(m，12H)，6.73(s，1H)，5.02(s，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz)；ESI MS m/z 480[C27H23Cl2NO3+H]+；HPLC(方法A)99.6％(AUC)，tR＝36.2min.
步骤C1-[4-苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸来自EX1，步骤B的1-[4-苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(400mg，0.833mmol)和氢氧化钠(1.417g，35.42mmol)在乙醇(20ml)中回流1.5小时。将溶剂蒸发并将混合物再溶解在水中和用HCl(4M)中和。将产物通过过滤而收集，用水(500ml)洗涤和空气干燥过夜。粗品(375mg，99％)用于下述步骤而没有进一步纯化。
1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.10(m，6H)，7.10-6.75(m，7H)，5.00(s，2H)，4.00-3.00(br，1H)，2.37(s，3H).
13C NMR(100.580MHz)δ172.87，158.05，136.84，136.66，135.31，133.89，133.49，131.21，130.95，129.51，129.23，128.76，128.45，128.28，127.86，126.48，116.77，114.84，112.91，70.32，12.74.
MS m/z 452，454，456(M+H)+.
步骤D1-[4(苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺在N2(g)下将来自Ex1，步骤C的1-[4-苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(174mg，0.385mmol)溶解在DCM(1ml)和TEA(0.5ml)中和冷却至-78摄氏度。滴加溶解在DCM(0.5ml)中的苯并三唑-1-基-氧基三-吡啶基六氟磷酸盐，随后立即加入1-氨基哌啶(45mg，0.454mmol)。反应在-78摄氏度下在N2(g)下继续1小时并随后在室温下过夜。混合物用水提取和在MgSO4上干燥。最后，产物通过闪蒸色谱(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯9∶1)而纯化，得到微黄色粉末(98mg，48％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.45-7.10(m，6H)，7.10-6.80(m，6H)，6.65-6.55(br，1H)，6.45-6.35(br，1H)，5.00(s，2H)，3.00-2.80(br，4H)，2.40(s，3H)，1.80-1.65(br，4H)，1.50-1.35(br，2H).
13C NMR(100.580MHz)δ163.69，158.49，136.59，136.19，135.45，134.32，133.75，130.69，130.45，129.57，129.42，128.83，128.44，128.39，127.80，126.73，115.20，114.25，108.37，70.47，57.48，25.76，23.58，12.61.
MS m/z 534，536，538(M+H)+.
实施例2步骤A5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺来自实施例1，步骤D的1-[4(苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺(98mg，0.183mmol)和二甲基硫(70mg，1.126mmol)溶解在DCM(3ml)中。滴加三氟化硼醚合物(224mg，1.578mmol)并在室温下继续反应24小时。混合物用水提取和在MgSO4上干燥。粗品(77mg，95％)用于下述步骤而没有进一步纯化。
1H NMR(399.964MHz)δ7.32-7.24(m，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，6.68(s，1H)，6.43(s，1H)，3.35-3.25和3.07-2.97(两个多重峰，3H)，2.90-2.77(br，1H)，2.40(s，3H)，2.10-1.82和1.75-1.50(两个多重峰，6H)，1.40-1.30(m，1H).
13C NMR(100.580MHz)δ167.07，156.10，136.07，135.59，134.40，133.77，130.62，130.22，129.88，129.48，126.67，115.99，110.69，108.48，57.40，25.34，22.50，12.74.MS m/z 444，446，448(M+H)+.
步骤B三氟甲烷磺酸4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基酯Ex2，步骤A的5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺(44mg，0.099mmol)溶解在DCM(3ml)和TEA(40μl)中和冷却至-78摄氏度。加入三氟甲烷硫酸酐(350μl，0.208mmol)并在-78摄氏度下继续反应1小时。混合物用冷NaHCO3(aq)和水提取和在MgSO4上干燥。产物通过闪蒸色谱(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯9∶1)和制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)乙腈，产物达到约80％乙腈)而纯化，得到子标题化合物作为微黄色粉末(3mg，6％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.35-6.95(m，7H)，6.70-6.40(br，1H)，6.41(s，1H)，2.88(s，4H)，2.43(s，3H)，1.85-1.70(s，4H)，1.50-1.40(s，2H).
MS m/z 576，578，580(M+H)+.
实施例3步骤A。
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯来自Ex1，步骤A的2-乙酰基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙基酯(5.45g，17.18mmol)，4-氨基苯酚(2.40g，21.99mmol)，和乙酸(10mL)在乙醇(15mL)中的溶液在回流下加热14小时。在冷却之后，反应通过加入饱和NaHCO3溶液而淬火和提取到EtOAc中。将有机层干燥(MgSO4)，和浓缩。残余物通过闪蒸柱色谱(硅胶，9∶1己烷/EtOAc)而纯化，得到5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基]-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(2.87g，43％)作为油。将一部分该材料从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基]-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯作为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.30(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.80-6.95(m，2H)，6.70-6.75(m，3H)，6.30-6.40(宽，s，1H)，4.32(q，J＝6.9Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI MS m/z 394[C20H17Cl2NO3+H]+.
步骤B。
5-(24-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(333-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯将来自Ex3，步骤A的5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基]-1H吡咯-3-羧乙基酸盐(2.87g，7.35mmol)在THF(30mL)中的溶液用3，3，3-三氟丙烷-1-醇(0.65mL，7.37mmol)，三苯基膦(1.94g，7.40mmol)和偶氮二羧酸二乙基酯(1.20mL，7.72mmol)在0摄氏度下处理。所得溶液在室温下搅拌14小时。将溶液在减压下浓缩并将残余物吸收在乙酸乙酯中。将该溶液用水洗涤并将有机层干燥(MgSO4)，和浓缩，得到粗品。粗品通过闪蒸柱色谱(硅胶，8∶1己烷/EtOAc)而纯化，得到5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(0.90g，25％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.00-7.10(m，4H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10-4.20(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI MS m/z 486[C24H22Cl2F3NO2+H]+.
步骤C。
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-羧酸将来自Ex3，步骤B的5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(0.96g，1.97mmol)在乙醇(20mL)中的溶液与1.0M NaOH溶液(10mL，10.0mmol)合并。所得溶液在回流下加热16小时。将它随后倒入冰冷的1 NHCl溶液中并提取到EtOAc中。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.75g，83％)作为黄色粉末1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.15-7.17(m，3H)，7.05-7.10(m，2H)，6.90-7.00(m，3H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，1.901.95(m，2H)；ESI MS m/z 458[C25H26ClN3O4+H]+.
步骤D。
5-(2，4-双氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-甲酰胺将来自Ex3，步骤C的5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-羧酸(0.64g，1.40mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在N2下用1-氨基哌啶(0.19mL，1.76mmol)，BOP试剂(1.04g，2.35mmol)和三乙基胺(0.65mL，4.66mmol)处理。溶液在室温下搅拌2天。将它用水洗涤并将有机层干燥(MgSO4)，和浓缩，得到粗品。粗品通过闪蒸柱色谱(硅胶，2∶3己烷/EtOAc)而纯化，得到5-24-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-甲酰胺(0.22g，30％)作为白色粉末M.P.237-239摄氏度1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.18(d，J＝0.5Hz，1H)，7.07(d，J＝6.7Hz，2H)，7.05(d，J＝3.2Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.19(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80-2.85(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.33(s，3H)，1.70-1.75(m，4H)，1.40-1.45(m，2H)；ESI MS m/z 540[C26H26Cl2F3N3O2+H]+；HPLC(方法A)89.3％(AUC)，tR＝17.8分钟实施例4丁烷-1-磺酸4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基酯在N2(g)下将来自Ex2，步骤A的5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺(66mg，0.147mmol)(b)和DMAP(27mg，0.221mmol)溶解在干DCM(2ml)中。在N2(g)下加入TEA(100μl，0.717mmol)和1-丁磺酰氯(40μl，0.311mmol)并在室温下继续反应6小时。混合物用水提取和在MgSO4上干燥。产物通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)乙腈，产物达到约100％乙腈)而纯化，得到子标题化合物作为白色粉末(42mg，50％)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.35-6.95(m，7H)，6.70-6.40(br，1H)，6.40(s，1H)，3.24(t，2H)，2.98-2.78(br，4H)，2.42(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.82-1.68(br，4H)，1.57-1.43(m，2H)，1.50-1.38(br，2H)，0.97(t，3H).
13C NMR(100.580MHz)δ163.41，148.48，136.19，135.85，135.45，134.81，133.69，130.23，129.84，129.70，129.16，126.93，122.68，114.94，108.96，57.48，50.88，25.75，25.63，23.57，21.59，13.64，12.65.
MS m/z 564，566，568(M+H)+.
实施例5步骤A。
4-(三甲基甲硅烷基)-1-硝基苯将在二甲苯(7ml)中的1-氯-4-硝基苯(2.25g，14.3mmol)，六甲基二硅烷(8.98g，61.3mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(450mg，0.39mmol)在氮下密封并在160摄氏度下搅拌4小时。将混合物冷却，加入100ml己烷，并将混合物滤过Celite垫。蒸发滤液，得到深色油。闪蒸色谱(硅石，己烷∶CH2Cl295∶5，90∶10)得到1.63g(68％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(2H，d)，7.69(2H，d)，0.34(9H，s)步骤B。
4-(三甲基甲硅烷基)苯胺向溶解在乙醇(50ml)中的Ex5，步骤A的4-(三甲基甲硅烷基)-1-硝基苯(1.63g，8.35mmol)加入5％的碳上钯(500mg，0.23mmol)，和在1atm氢压力下搅拌过夜。混合物随后滤过Celite垫和在减压下浓缩，得到1.3g(94％)标题化合物。
步骤C。
5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-三甲基硅烷基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯来自Ex1，步骤A的2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙基酯，(1.36g，4.3mmol)和4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(0.71g，4.3mmol)在110摄氏度下搅拌72小时。闪蒸色谱(硅石，己烷∶EtOAc 95∶5，90∶10)得到217mg(12％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d)，7.31(2H，m)，7.12-7.04(4H，m)，4.34(2H，q)，2.43(3H，s)，1.39(3H，t)，0.28(9H，s)MS m/z 469(M+Na)步骤D。
5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-三甲基硅烷基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺在氮下向氨基哌啶(133μl，1.23mmol)在无水氯仿(2毫升)中的溶液滴加三甲基铝在甲苯中的溶液(613μl，2M sol.，1.23mmol)。混合物在搅拌下在r.t.下保持另外1h。随后加入溶解在无水氯仿(1ml)中的5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-三甲基硅烷基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(217mg，0.49mmol)并将溶液暖至45摄氏度和在氮下搅拌19小时。将反应混合物小心倒入10ml 2M HCl中并将所得混合物在40摄氏度下搅拌30min。分层并将水层用氯仿(2×15ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。闪蒸色谱(硅石，己烷∶EtOAc80∶20)得到36mg(16％)标题化合物作为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d)，7.33(2H，d)，7.08-7.00(4H，m)，2.92(4H，m)，2.45(3H，s)，1.77(4H，m)，1.48(2H，m)，0.29(9H，s)MS m/z 523(M+Na)HPLC92.4％.
权利要求
1.结构式(I)的化合物 和其药物可接受盐和溶剂合物，其中R1表示a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团，b)具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3和苯基环视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代，c)基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团或d)具有结构式(R7)3Si的基团，其中R7表示可相同或不同的C1-6烷基基团；Ra表示卤代，C1-3烷基基团或C1-3烷氧基基团；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，硝基，氰基或卤代；n是0，1，2或3；R3表示H，包含最高6个碳原子的C1-6烷基基团，C1-6烷氧基基团或C1-6烷氧基C1-6亚烷基基团，每个所述基团视需要被一个或多个氟或氰基取代；R4表示a)基团X-Y-NR8R9，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示视需要被C1-3烷基基团取代的NH；和R8和R9独立地表示视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C1-6烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C3-15环烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的视需要取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基基团；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，s是1(如果r是0)否则s是1或2和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Z的基团取代；包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基取代；基团-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和亚烷基链视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代和Het表示视需要被一个，两个或三个选自C1-5烷基基团，C1-5烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或R8表示H和R9定义如上；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和或部分不饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮；其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基，氟或苄基取代；或b)唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，分别视需要被1，2或3个基团Z取代；R5表示H或C1-3烷基基团；Z表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，卤代，三氟甲基，三氟甲基硫代，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，单或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W表示羟基，氟，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，氨基，单或二C1-3烷基氨基，或选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基的杂环胺，其中杂环胺视需要被C1-3烷基基团或羟基取代。
2.具有结构式(IA)的化合物 其中R1是a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团，b)具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3和苯基环视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代，c)基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团或d)具有结构式(R7)3Si的基团，其中R7表示可以是相同或不同的C1-6烷基基团；R2a表示氯；R2b表示氯；R3表示C1-3烷基基团；R4表示基团CONHNR8R9，其中NR8R9表示哌啶基；和R5表示H。
3.选自以下一种或多种的化合物1-[4(苄基氧基)苯基]-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-甲酰胺；4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基三氟甲烷磺酸盐；5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1-(4-(3，3，3-三氟丙氧基苯基))-1H-吡咯-3-甲酰胺；4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-yl3苯基丁烷-1-磺酸盐；5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-(4-三甲基硅烷基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸哌啶-1-基酰胺；和4-{5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-基}苯基丙烷-1-磺酸盐以及药物可接受其盐。
4.在任何以前权利要求中要求的用作药物的具有结构式I的化合物。
5.一种药物配方，包含根据任何一项权利要求1至3的具有结构式I的化合物和药物可接受助剂，稀释剂或载体。
6.根据任何一项权利要求1至3的具有结构式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖，精神病病症如精神病病症，精神分裂症和双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，认知病症，记忆病症，强迫性-强制病症，厌食，食欲过盛，注意力病症，癫痫症，和相关状况，和神经病学病症如痴呆，神经病学病症，帕金森氏疾病，Huntington′s Chorea和阿耳茨海默氏疾病，免疫，心血管，生殖和内分泌病症，感染性休克，与呼吸和胃肠体系有关的疾病，和延续的滥用，成瘾和/或复发适应症。
7.一种治疗肥胖，精神病病症，精神病病症，精神分裂症和双极病症，焦虑，忧虑-抑郁病症，抑郁，认知病症，记忆病症，强迫性-强制病症，厌食，食欲过盛，注意力病症，癫痫症，和相关状况，神经病学病症，神经病学病症，帕金森氏疾病，Huntington′s Chorea和阿耳茨海默氏疾病，免疫，心血管，生殖和内分泌病症，感染性休克，与呼吸和胃肠体系有关的疾病，和延续的滥用，成瘾和/或复发适应症的方法，包括将药理有效量的根据任何一项权利要求1至3的具有结构式I的化合物向所需的病人给药。
8.用于治疗肥胖的任何一项权利要求1至3所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有结构式(I)的化合物和用于制备这些化合物的方法，其在治疗肥胖，精神病和神经病学病症中的用途，用于其治疗用途的方法和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P3/04GK1918121SQ200580004973
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者M·比约斯内, 程磊峰, T·埃勒布林, A·M·博伊耶, E·－L·林德斯泰德特阿尔斯特马克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司