专利名称：新型医药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型医药、该医药的制备工艺和该医药在医学上的用途。
欧洲专利申请公报No.0,306,228涉及作为有降血糖活性和降血脂活性公开的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0,306,228的实施例30的化合物是5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(以下也称之为“化合物I”)。
国际专利申请公报No.WO 94/05659公开了EP 0.306,228的化合物的某些盐、尤其马来酸盐。
现在已经发现，化合物I能生成一种新型盐酸盐(以下也称之为“盐酸盐”)，这种盐特别稳定，因而适合于批量制备和操作。该盐酸盐也有高熔点、显示出特别良好的水溶性并具有良好的总体流动性能。因此，该盐酸盐令人惊讶地适合于大规模医药加工、尤其适合于大规模粉碎。
这种新型盐酸盐可以通过一种特别适合于大规模制备的高效率、经济和可再现工艺来制备。
这种新型盐酸盐也具有有用的医药性能，具体地说，据指出它可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相联系的病症及其某些并发症。
因此，本发明提供盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，其特征在于它(i)提供实质上与
图1相符的红外光谱；和/或(ii)实质上与图2相符的拉曼光谱；和/或(iii)实质上与图3相符的X-射线粉末衍射(XRPD)图；和(iv)实质上与图4相符的固态13C NMR谱。
在一个有利方面，该盐酸盐提供一种实质上与图1相符的红外光谱。
在一个进一步方面，该盐酸盐提供一种实质上与图2相符的拉曼光谱。
在一个有利方面，该盐酸盐提供一种实质上与图3相符的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个有利方面，该盐酸盐提供一种实质上与图4相符的固态13CNMR谱。
该盐酸盐也提供在160～168℃、例如163～167℃范围内、例如167℃的熔点。
本发明涵盖以纯粹形式分离或与其它物料掺合时的盐酸盐。因此，在一个方面，提供的是呈分离形式的盐酸盐。
在一个进一步方面，提供的是呈精制形式的盐酸盐。
在一个更进一步方面，提供的是呈结晶形式的盐酸盐。
此外，本发明也提供呈一种固态医药上可接受形式、例如一种固态剂型、尤其当适用于经口给药时的盐酸盐。
进而，本发明也提供呈一种医药上可接受形式、尤其呈批量形式、例如尤其能研磨的形式的盐酸盐。因此，本发明也提供呈研磨形式的盐酸盐。
进而，本发明还提供呈一种医药上可接受形式、尤其呈批量形式、例如具有良好流动性能、尤其良好总体流动性能的形式的盐酸盐。
本发明也提供该盐酸盐的一种制备工艺，其特征在于5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其盐、较好分散或溶解于一种适用溶剂中者与一种氯离子源反应；然后回收该盐酸盐。
较好，化合物(I)、尤其呈一种质子化形式者用于该反应中。
较好，化合物(I)的一种盐用于该反应中。
化合物(I)较好是以一种质子化形式存在的。
适用的溶剂是一种链烷醇例如丙-2-醇，或一种烃类例如甲苯，一种酮类例如丙酮，一种酯类例如乙酸乙酯，一种醚类例如四氢呋喃，一种腈类例如乙腈，一种卤代烃例如二氯甲烷，一种有机酸例如乙酸，或水，或其混合物。
方便的是，该氯离子源是一种适当溶剂、通常为反应溶剂例如丙-2-醇中的氯化氢溶液。替而代之，该氯离子源可以是一种氯化氢水溶液，例如浓盐酸。
化合物(I)的盐的一种替代氯离子源是由一种盐酸碱盐例如氯化铵或者一种胺例如乙胺或二乙胺的盐酸盐提供的。
化合物(I)的浓度较好在3～25％(重量/体积)的范围内，更好在5～20％的范围内。盐酸溶液的浓度较好在3～50％(重量/体积)的范围内。
该反应通常在常温下或在高温下进行，尽管可以采用能提供所需要产品的任何方便的温度。较好的温度是在20～120℃例如40℃～90℃的范围内，例如70℃。
所需要化合物的回收一般包含从一种适当溶剂、方便地从反应溶剂中结晶，这通常要冷却到0℃～40℃范围内的温度、例如20℃。例如，可以从一种醇例如丙-2-醇、一种腈例如乙腈或一种醚例如四氢呋喃中结晶出该盐酸盐。
在一种较好的形式中，该回收包含在一个较高温度例如50～90℃、较好65℃～75℃初步结晶，然后冷却到一个第二温度较好在0℃～40℃范围内完成结晶。
结晶也可以通过接种该盐酸盐晶体来引发，但这不是必需的。
化合物(I)是按照已知程序例如EP 0,306,228和WO 94/05659中公开的程序制备的。EP 0,306,228和WO 94/05659的公开文书列入本文参考文献。
在本文中使用时，“Tonset”这一术语一般是用差示扫描量热法测定的，而且具有业内一般理解的含义，例如，在“Pharmaceutical ThermalAnalysis，Techniques和Applications”(药物热分析，技术和应用)，(Ford和Timmins，1989)中表达为“对应于过渡前基线与过渡的外推前沿的交叉点的温度”。
在本文中对某些化合物使用时，“良好流动性能”这一术语较好表征为所述化合物有小于或等于1.5、尤其小于或等于1.25的Hausner比。
“Hausner比”是一个业内认可的术语。在本文中使用时，“与糖尿病相联系的病症的预防”这一术语包括胰岛素抗性、受损葡萄糖耐量、血胰岛素过多和妊娠糖尿病等病症的处理。
糖尿病较好指II型糖尿病。
与糖尿病相联系的病症包括血糖过多、胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病相联系的进一步病症包括高血压、心血管病尤其动脉粥样硬化、某些饮食失调，尤其患有与食量不足相联系的病症例如神经性食欲缺乏和与食量过多相联系的病症例如肥胖症和善饥性食欲缺乏的患者中食欲和食物摄入量的调节。与糖尿病相联系的另一些病症包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱发胰岛素抗性。
本文中涵盖的与糖尿病相联系的病症的并发症包括肾病，尤其与II型糖尿病的发展相联系的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化症和晚期肾病。
如以上提到的，本发明的化合物具有有用的治疗性能因此，本发明提供用来作为一种有效治疗物质的盐酸盐。
更具体地说，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相联系的病症及其某些并发症的盐酸盐。
该盐酸盐本身就可以给药，或者作为也包含医药上可接受载体的医药组合物给药。该盐酸盐的配方一般如以上提到的出版物中为化合物(I)所公开的那样。
因此，本发明也提供一种包含该盐酸盐及其医药上可接受载体的医药组合物。
该盐酸盐通常是以单元剂型给药的。
该活性化合物可以经由任何适用途径但通常经由经口或非经肠途径给药。为了这样的用途，该化合物通常会以与医药载体、稀释剂和/或赋形剂配合的医药组合物形式采用，尽管该组合物的确切形式自然会取决于给药方式。
组合物是通过掺合制备的，并使之恰当地适应经口、非经肠或局部给药，例如可以呈片剂、胶囊剂、经口液态制剂、散剂、颗粒剂、糖锭剂、芳香熏剂、可再构成粉末剂、可注射和可输注溶液或悬浮液剂、栓剂和经皮器具的形式。可经口给药的组合物、尤其成形的经口组合物是较好的，因为它们对于一般用途来说是更方便的。
经口给药用片剂和胶囊剂通常以单元剂量提供，并含有惯常赋形剂例如粘结剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、和润湿剂。片剂可以按照业内众所周知的方法包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖、乳糖及其它类似填充剂。适用的崩解剂包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物例如淀粉乙醇酸钠。适用的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适用的医药上可接受润湿剂包括硫酸月桂酯钠。
固体经口组合物可以通过共混、灌装、压片等惯常方法来制备。可以采用重复共混作业使该活性剂均匀分布于那些使用大量填充剂的组合物中。这样的作业当然是技术上惯常的。
经口液体制剂可以呈例如水基或油基悬浮液剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂、或酏剂的形式，也可以作为在使用前用水或其它适用载体再构成用干产品提供。这样的液体制剂可以含有惯常添加剂，例如悬浮剂如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或加氢食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯类如甘油、丙二醇或乙醇的酯类；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，如果愿意还可以含有惯常的矫味矫臭剂或着色剂。
为了非经肠给药，制备了含有本发明化合物和无菌载体的流体单元剂型。因载体和浓度而异，该化合物可以要么是悬浮的要么是溶解的。非经肠溶液的制备通常是将该活性化合物溶解在一种载体中，过滤灭菌，然后灌装到一种适用管形瓶或安瓿中，密封。有利的是，辅药例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶解于该载体中。为了提高稳定性，该组合物可以在灌装到管形瓶中之后冷冻和真空脱水。
非经肠悬浮液剂是以实质上相同的方式制备的，所不同的是，该活性化合物是悬浮于该载体中而不是溶解的，而且是在悬浮于该无菌载体中之前暴露于环氧乙烷来灭菌的。有利的是，该组合物中包括一种表面活性剂或润湿剂，以便利该活性化合物的均匀分布。
如同惯例一样，这些组合物通常会伴随着书面或印刷的、所涉及医学治疗方面的使用说明。
如本文中所使用的，“医药上可接受”这一术语涵盖供人用和兽用的化合物、组合物和组分例如，“医药上可接受的盐”这一术语涵盖兽医上可接受的盐。
本发明进一步提供人类或非人类哺乳动物中糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症的治疗和/或预防的方法，包含对有其需要的人类或非人类哺乳动物给药一有效、无毒数量的该盐酸盐。
这些组合物是按照惯常方法，例如标准参照文本诸如英国药典、美国药典、雷明顿医药科学(Mack出版公司)、Martindale药物参考大全(伦敦，医药出版社)和Harry′s Cosmeticology(Leonard Hill图书公司)中公开的方法配制的。方便的是，该有效成分可以作为此前所定义的医药组合物给药，而且这构成了本发明的一个具体方面。
在一个进一步方面，本发明提供该盐酸盐用于糖尿病、与糖尿病相联系的病症及其某些并发症的治疗和/或预防用药剂制造的用途。
在糖尿病、与糖尿病相联系的病症及其某些并发症的治疗和/或预防中，该盐酸盐可以以这样的数量取用，使得能以适用剂量例如EP 0,306,228和WO 94/05659中公开的剂量提供化合物I。
本发明化合物在以上提到的治疗中未显示出任何有害毒理学效应。
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制它。
实施例1 盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(9.0g)与丙-2-醇(180ml)的混合物搅拌并加热到75℃。添加氯化氢在丙-2-醇中的溶液(7.5ml，5～6N)，混合物在75℃搅拌1小时，然后冷却到21℃。产物用过滤法收集、用丙-2-醇(25ml)洗涤、用五氧化二磷真空干燥16小时，给出标题化合物(9.8g)，呈白色结晶固体状。
离子氯含量8.7％(重量/重量)水含量(卡尔·费歇尔法)0.3％(重量/重量)1H-NMR(d6-DMSO)与含有丙-2-醇2.1％(重量/重量)的盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮一致。
实施例2 盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)与丙-2-醇(120ml)的混合物加热到50℃，然后添加氯化氢在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)。把反应温度升高到70℃，并在这个温度继续搅拌2小时，在此期间观察到结晶业已开始。冷却到21℃后，产品用过滤法收集、用丙-2-醇(20ml)洗涤、用五氧化二磷真空干燥，给出盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.31g)，呈白色结晶固体状。
实施例3 盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)与乙腈(120ml)的混合物搅拌并加热到50℃，添加氯化氢在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)。把反应混合物升温到70℃并在此温度搅拌60分钟，在此期间观察到结晶已经开始。冷却到21℃后，产品用过滤法收集、用乙腈(20ml)洗涤、然后用五氧化二磷真空干燥，给出盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(5.7g)，呈白色结晶固体状。
实施例4 盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)与四氢呋喃(120ml)的混合物搅拌并加热到65℃，添加氯化氢在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)，反应混合物在65℃搅拌2小时，然后冷却到21℃。产品用过滤法收集、用四氢呋喃(20ml)洗涤、用五氧化二磷真空干燥，给出盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.25g)，呈白色结晶固体状。
实施例5 盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮浓盐酸(0.85ml)添加到5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(90ml)中的回流搅拌溶液中。该溶液在回流下保持15分钟，然后冷却到0℃。此时观察到一种油状物析出。然后，将混合物升温到55℃，产生一种清澈溶液，然后冷却到50℃以引发结晶。该混合物进一步冷却到21℃，用过滤法收集固体，给出盐酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(2.61g)，呈白色结晶固体状。
对实施例1产品记录到的表征数据用一台Nicolet 710 FT-IR谱仪以2cm-1分辨率得到该产品的矿物油分散体的红外吸收谱(图1)。数据以1cm-1间隔数字化。观察到的谱带在2748、1742、1697、1640、1604、1543、1511、1413、1351、1329、1251、1232、1205、1179、1159、1108、1057、1028、996、973、925、902、817、764、737、710、662、617、601、591、557、525、505cm-1。
用一台配有一个通用ATR附件的Perkin-Elmer Spectrum OneFT-IR谱仪，记录了该固体产品的红外光谱。观察到的谱带在2748、1742、1687、1639、1603、1543、1510、1461、1413、1328、1301、1250、1231、1205、1179、1156、1056、1028、996、973、925、901、817、762、738、709、661cm-1。
用一台分辨率为4cm-1的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman谱仪，以来自一台功率输出为400mW的NdYAG激光器(1064nm)的激发，将样品置玻璃管形瓶中，记录了该产品的拉曼光谱(图2)。观察到的谱带在3100、3056、2931、1744、1610、1586、1544、1461、1440、1377、1351、1319、1289、1253、1232、1208、1177、1095、1028、998、980、925、900、840、825、772、740、714、664、637、619、606、469、430、397、340、300cm-1。
用下列探测条件记录了该产品的X-射线粉末衍射图(图3)管阳极，Cu；发生器电压，40kV；发生器电流，40mA；起始角，2.0°2θ；终止角，35.0°2θ；步幅，0.02°2θ；每步时间，2.5秒。特征性XRPD角和相对强度记录于表1中。
表1
用一台以90.55MHz运行的Bruker AMX360仪器记录了该产品的固态NMR谱(图4)固体装进一个配有Kel-F盖的4mm氧化锆MAS转子中，转子以约10KHz旋转。13C MAS谱是通过交叉极化从Hartmann-Hahn匹配质子获得的(CP接触时间3ms，重复时间15s)，质子在测定期间是用一种双脉冲相调制(TPPM)复合顺序去偶的。化学位移以相对于TMS而言为176.4ppm的甘氨酸的羧酸根信号作为外部参照，观测结果为39.0、52.5、54.9、64.1、67.3、111.6、114.4、131.0、137.0、144.2、151.3、156.4、158.5、171.6、175.5、177.9ppm。
对实施例1的产品记录到的盐酸盐的性能盐酸盐的固态稳定性该药物物质的固态稳定性是通过将一个玻璃瓶中大约1.0g该材料贮存于a)40℃/75％相对湿度(RH)敞口暴露1个月和b)50℃密封1个月来测定的。该材料用HPLC测定两种情况下的最终含量和降解产物。
a)40℃/75％RH未观察到显著降解(HPLC试验100％初始值)。
b)50℃未观察到显著降解(HPLC试验101％初始值)。
盐酸盐的溶解度该材料的溶解度是通过将1～1000ml的等分部分的水添加到大约100mg药物物质中直至该粉末溶解来确定的。这种视觉溶解度用一种饱和溶液的HPLC试验加以证实。
溶解度25mg/ml。
盐酸盐的熔点该盐酸盐的熔点是用一台Buchi 545熔点仪器，按照美国药典USP23，1995，<741>“熔融范围或温度，Ia类的程序”中所述的方法测定的。
熔点167℃盐酸盐的Tonset该药物物质的Tonset是用一台Perkin-Elmer DSC仪器按照差示扫描量热法测定的。
实施例1产品Tonset(10℃/分钟，敞盘)165℃。
实施例2产品Tonset(10℃/分钟，敞盘)163℃。
权利要求
1.一种化合物5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐，其特征在于它提供(i)一种实质上与图1一致的红外光谱；和/或(ii)一种实质上与图2一致的拉曼光谱；和/或(iii)一种实质上与图3一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图；和(iv)一种实质上与图4一致的固态13C NMR谱。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于它提供下列各项中的两项或更多项(i)一种实质上与图1一致的红外光谱；(ii)一种实质上与图2一致的拉曼光谱；(iii)一种实质上与图3一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图；(iv)一种实质上与图4一致的固态13C NMR谱；和(v)在160～168℃范围内的熔点。
3.按照权利要求1或权利要求2的化合物，呈精制形式。
4.按照权利要求1或权利要求2的化合物，呈一种固体剂型。
5.按照权利要求1或权利要求2的化合物，呈一种能研磨的医药上可接受形式或呈一种经研磨的形式。
6.按照权利要求1或权利要求2的化合物，呈一种医药上可接受形式并具有良好流动性能。
7.按照权利要求1的盐酸盐的制备工艺，其特征在于，较好分散或溶解于一种适当溶剂中的5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其盐与一种氯离子源反应；然后，回收该盐酸盐。
8.一种医药组合物，其包含按照权利要求1的盐酸盐及其医药上可接受载体。
9.按照权利要求1的盐酸盐，其用来作为一种有效治疗物质。
10.按照权利要求1的盐酸盐用于糖尿病、与糖尿病相联系的病症及其某些并发症的治疗和/或预防用药剂制造的用途。
全文摘要
一种新型医药化合物盐酸5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮、这样一种化合物的制备工艺、包含这样一种化合物的医药组合物和这样一种化合物在医学上的用途。
文档编号A61K31/44GK1366520SQ01801078
公开日2002年8月28日 申请日期2001年9月5日 优先权日2000年9月6日
发明者A·S·克赖格, M·米兰 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司