专利名称：基于淀粉和乳糖的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明主题是基于淀粉和乳糖的颗粒组合物，和制备这些颗粒的方法。
本发明也涉及将这些颗粒用作制药工业的载体(excipient)，或用作食品或化学工业的添加剂或载体。
制药工业消耗大量淀粉和乳糖。它们在无水制剂，如填充硬胶囊的粉末、供溶解的粉末、粉状营养制剂和片剂中尤为有用。
食品工业，特别是待分散和待稀释的食品和饮料里使用了这类载体。
本发明特别感兴趣的领域，即药品或食品载体，这类载体以粉末形式存在，通过使乳糖和淀粉混合物，并补充粘合剂或表面活性剂进行湿制粒得到。这些粉末的直接制片能力是不令人满意的。
评定粉末直接制片能力的最重要因素是流动能力(常规的是从加料斗送入压片室的能力)、耐磨损力(或不易脆性)和颗粒压制后的内聚力，这决定了片剂的硬度。所产生的片剂应当足够硬，以抵抗折断，但在胃介质里同时具有良好的崩解性质。
在压片中最常见的载体中可提及的，特别是纤维素、淀粉、乳糖和磷酸二钙。
结晶纤维素满足直接压片载体所需的所有条件，但它很难制备且相对昂贵。另外，它的不足之处在于贮存时摄入水后会使片剂的硬度降低。另外，它使药品的口味不佳。
乳糖是广泛用于制片技术领域的稀释剂。它有两种主要的形式结晶干燥或喷雾干燥。结晶乳糖有三个不同的晶形无水α-乳糖(没有市售)、无水β-乳糖(通常称为无水乳糖)和α-乳糖单水合物。无水乳糖的不利之处在于它是吸湿的，这引起了一段时间里的稳定性问题。α-乳糖单水合物是稳定的，但它的制片能力和崩解时间是不合适的。为了改进其制片能力和崩解时间，通过喷雾干燥和压制对乳糖进行改性修饰。
喷雾干燥乳糖压制性能很好，其球形颗粒具有良好的流动性质。但它不如结晶乳糖稳定，其贮存时间比结晶乳糖短。它也不具有崩解性质。由喷雾干燥乳糖制备的片剂在贮存时形成黄色颜色，这比乳糖单水合物更厉害。
压制的乳糖是稳定的粉末，其流动性很好，但其可压制性比喷雾干燥的乳糖差。
乳糖的压片性质是不合适的，但可通过加入具有较好制片能力的粘合剂或稀释剂载体，如微晶纤维素来改进。这些混合物可通过加入润滑剂来容易地压片。但是，微晶纤维素的价格较高，在吸入潮气后会使形成的片剂的硬度降低。
对于淀粉，由于其颗粒很小，密度很低，其缺点是不流动。其颗粒的高弹性使它的性能不适于制备足够硬度的片剂。另一方面，由于淀粉在水里具有溶胀能力，它具有良好的崩解性质。淀粉也可以用作粘合剂和稀释剂，甚至作为流动促进剂。
业已提出通过湿制粒来合并乳糖和淀粉(BODE-TUNJI M.O.，JAIYEOBA K.T.，Labo-Pharma-Probl.Tech.-32，340号，1984年3月，190-192页)。但是，业已显示将淀粉加入乳糖中会降低颗粒的平均粒径并增加它们的脆性，这通过加入表面活性剂来补偿。
也提示用合成的聚合物作为粘合剂使乳糖和淀粉制粒(WAN L.C.，LIMK.S.，S.T.P.Pharma Sciences 1(5)285-293，1991)。所得的组合物具有可接受的流动性，但相对低的密度。
也已知通过喷雾干燥复合的制片载体的制备方法，如美国专利US5,006,345所述，所述的载体包括乳糖，诸如聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和崩解剂，特别是交联的羧甲基纤维素或羧甲基化的淀粉。
目前尚且不能令人满意，人们仍然需要脆性降低、有效流动、具有良好压片能力和令人满意的崩解性质，同时仅稍微吸湿的乳糖和淀粉颗粒组合物。
本发明的目的是满足该需求，申请人在大量研究后有了有价值的发现，根据本发明的、基于淀粉和乳糖的颗粒可达到该目的。为了得到这类颗粒，申请人观察到，出乎意料的是，使用颗粒淀粉和乳糖混合物是有利的，并可通过使用合适的方法来修饰其物理特性，同时获得适度脆性、令人满意的压片能力和适宜的流动性，同时保持崩解性质。
本发明因此涉及由乳糖和淀粉构成的颗粒，其特征在于，根据试验A，它们的脆性低于或等于80％。
该试验A包括使被试验的颗粒在称为脆性计量器(fribailimeter)的设备里进行机械试验。所用的设备是ERWEKA公司(GERMANY-6056 HEUSENSTAMM)制造的商标为ERWEKA TA，以25旋转/分钟的均匀旋转速度旋转，该设备装有压碎室，其中引入了5个直径为17毫米，重18.87克的相同的不锈钢珠。为了进行该试验A，将粒径为100微米到200微米的产品引入该脆性计量室的室里，然后使设备旋转5分钟。
试验末，计算出保留在筛孔为100微米筛上的残留物重量比。
脆性值相应于上述筛筛下的粉末百分数。筛下的粉末百分数越大，其脆性越大。
根据试验A，本发明颗粒显示出中等的脆性，即它低于或等于80％，优选的是低于或等于60％。
本发明的颗粒在扫描电子显微镜下观察时也可由球结构表征。该极为特定的特征如
图1，1’和图2，2’显示，它们显示了所得颗粒完美的球形。图1显示了乳糖/淀粉比为75/25的本发明颗粒的扫描电子显微图。图2显示了乳糖/淀粉比为85/15本发明颗粒的扫描电子显微图。依靠该球形结构，本发明颗粒具有完全令人满意的流动性。
根据本发明的实施方案，颗粒的特征在于乳糖与淀粉的比为90/10到25/75。也可根据所需的用途来改变本发明颗粒中乳糖与淀粉的比。
“乳糖”表示如欧洲药典1997，0187-1111-1112页所定义的乳糖单水合物。“淀粉”表示颗粒型的任何来源的天然或杂交淀粉。天然玉米淀粉，特别是申请人出品的商品名为“amidon extra-blanc”的白玉米淀粉尤为优选，能得到完全令人满意白度(whiteness)的颗粒。
相对于颗粒中所含的淀粉，乳糖超过90％时，申请人观察到，所述的颗粒不具有令人满意的崩解性质。低于25％乳糖，即颗粒中有多余75％的淀粉不再能成片，因为淀粉的弹性性质和流动性质是不令人满意的。
优选的是，选择乳糖与淀粉比85/15到50/50。
根据本发明的另一个实施方案，颗粒包含乳糖和淀粉，且可进一步含有任何合适的添加剂，只要它不危及最终颗粒的所需性质即可，如调味剂、着色剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和防腐剂。这些也可以是药物活性或保护植物的活性组分，或是清洁剂。
本发明的颗粒特征可由试验B的压片能力进一步表征。
试验B包括测量力(表示为牛顿)，它代表了所研究颗粒组合物的制片能力，给出了片剂的两个不同密度值。该力代表直径为13毫米，厚度为6毫米，表观密度为1.3和1.4g/ml的圆柱形片剂具有凸形表面(曲率14毫米)的抗压碎能力。该压片能力(表达为片剂的这类密度)代表本发明颗粒能直接压片的有利性质。
为了实施试验B，从本发明颗粒中制备片剂，所述的颗粒中另外还预先加入0.5％重量硬脂酸镁作为润滑剂。
通过AM型FROGERAIS交替压力机来压片。该压力机装有直径为13毫米的具有凹面的圆模头。
在压力机上设置顶模的穿透和底模的填充容积，以改变片剂的密度，用TBH 30 GMD型的ERWEKA硬度计测量这些片剂的相应硬度。
乳糖与淀粉比为90/10到50/50的本发明颗粒具有显著的制片能力，优于现有技术的产品，片剂的硬度大于70牛顿，较好的是大于80牛顿(对于密度1.3g/ml)，大于170牛顿，较好的是大于180牛顿(对于密度1.4g/ml)。
除此之外，本发明颗粒的静止角(angle of repose)低于45°，优选的是低于40°。测定粉末的静止角是评估其流动性质最常用的方法。它涉及测量粉末形成的锥(由已知体积的圆柱体流出形成的)的高度，并从中推断出由该锥形成的角度对所用圆柱体半径的函数。形成的角度越大，粉末的流动性越不良。例如，可直接压片的最通用的载体的静止角一般在35-67°之间，纤维素测得值最大，颗粒产品中诸如山梨醇或改性磷酸二钙的测得值最低。喷雾干燥的乳糖的静止角一般为46°(由STAMM A.和MATHIS C.，Labo-Prarma-Ptoblemes et Techniques-252号，1976年3月指出)。至于淀粉可以说是不流动的。
具有上述特征的本发明颗粒能用多种变体获得，但特别是这样的方法，其特征在于该方法包括将乳糖和淀粉的悬浮液喷雾干燥的步骤。令人惊奇和出乎意料的是，申请人业已观察到使乳糖和天然淀粉的悬浮液喷雾干燥能得到具有中等脆性、压片能力和流动效应的球形颗粒，同时保存了崩解性质。迄今为止，本技术领域人员还不能用已知的方法使乳糖和淀粉达到该目标。淀粉的缺陷在于加热时会有煮熟的危险，因此失去其粒状，从而崩解。
为了实施喷雾干燥，在冷水中制备淀粉悬浮液，向内加入乳糖单水合物。然后在该技术领域人员已知的喷雾干燥器里喷雾干燥温度一般在15-25℃的混合物，一般选择160℃的入口温度和流动速率，使空气和喷雾干燥产物的温度在出口处为65℃。一般使用20％重量的淀粉水悬浮液。混合物也可包含非乳糖和淀粉的物质，只要它们不会加热分解即可。对于含有乳糖和淀粉的悬浮液的水含量，一般使用干物质含量为40-50％。所用的乳糖优选的是单水合物形式。对于淀粉，适合使用任何粒状淀粉。玉米淀粉，优选的是所谓的“超漂白(extra-blanc)”玉米淀粉，如申请人出品的extra-blanc。喷雾干燥的粉末可直接使用。它提供了完全为球状颗粒的形式，它包含共同喷雾干燥的乳糖和淀粉，可有利地用作食品和药品的赋形剂、添加剂载体或结构剂(texturing agent)。本发明颗粒由于它们具备的有利功能性质，故还有许多其它用途，特别是在兽药、植物保护和农业应用，以及清洁剂领域里。
下列阐述用、非限定性的实施例和图1，1’和2，2’有助于更清楚地理解本发明。
实施例1本发明颗粒的制备和物理特性根据本发明的共同喷雾干燥制备由乳糖与淀粉比为85/15，75/25，50/50和25/75构成的各种颗粒组合物。使用乳糖单水合物和“超漂白”玉米淀粉。
与现有技术的产品相比，制备的组合物的主要物理特征如下表所示。
通过LS激光颗粒计量仪COULTER，测定颗粒大小的体积重新分配来测量平均直径。
根据欧洲药典第3版药学技术方法2.9.15来测量表观密度。
根据欧洲药典第3版药学技术方法2.9.16测量流动时间。
根据Carr方法，在商品名为HOSOKAWA的粉末试验仪上测量静止角。
本发明的颗粒为密实的粉末形式，它对于喷雾干燥的组合物是没有料到的。这些粉末具有显著的流动性质。
图1，1’和2，2’在扫描电子显微图中观察实施例1制备的75/25和85/15的组合物颗粒，它们具有球形结构。
实施例2测定本发明颗粒的压片性质用下列方法，在50/50、75/25和85/15组合物，和现有技术制备的喷雾干燥乳糖组合物上实施压片在装有直径为13毫米的凹面模头的AM型Frogerais交替压力机上，从99.5％的本发明颗粒和0.5％硬脂酸镁构成的粉末中压片。
得到厚度为6毫米的片剂，用ERWEKA硬度仪测量密度与硬度。也根据欧洲药典第3版测量片剂的崩解时间。所得的结果如下表所示
根据试验B，通过将片剂硬度对其密度作图可以测定密度为1.3和1.4时的硬度
这些结果显示，本发明的颗粒具有显著的可压片性质。
实施例3贮存稳定性研究为了评估本发明颗粒制备的片剂的稳定性，在与实施例2相同的条件下，用前述颗粒组合物25/75、50/50、75/25制备片剂。
测量这些片剂的重量和密度，然后在室温下贮存2个月后再测量这些参数。
硬度的变化表明片剂的稳定性。
重量的变化(百分数)表示吸湿性水平。
得到下列结果25/75组合物
50/50组合物
75/25组合物
实施例4本发明颗粒和现有技术产品的脆性比较根据WAN L.C.和LIM K.S.，STP PHAEMA SCIENCES 4(560-570)1988所述的方法在流化空气床上使乳糖和淀粉颗粒化。
通过纯水(1)，乳糖溶液(2)和聚乙烯基吡咯烷酮(3)溶液(药学领域中最常用的粘合剂)粉碎使本发明的50/50混合物制粒，100克本发明组合物中有5克含量。
根据前述试验A的方法测定三个组合物以及市售的颗粒化乳糖组合物(TRBLETTOSE80)的脆性。
结果如下表所示
(*)粉末如此地脆弱，结果大多数颗粒在初步过筛(100-200微米)步骤中消失。
令人惊奇的是，被认为会增加基于乳糖的颗粒的脆性的淀粉的加入对本发明组合物有着相反的效果。其脆性与用常规制粒方法但加入5％粘合剂得到的一样弱。
实施例5对本发明组合物剪切稳定性的研究实施例1制备的组合物75/25和85/15在两螺杆TUBERG型HM-50仪器里混合。混合器的速度调节在水平5。填充体积是75/25占30％，85/15占15％。在混合2、5、10、15、20和25分钟前和后相继通过32、63、100、160、250和315微米的筛来测量试验组合物的粒径。结果如下表所示75/25
85/15
混合时对组合物的粒度测定法没有改变。混合器的双螺杆不打破粉末，因为没有细粉形成。这表明，本发明组合物的脆性很低，剪切时很稳定。
权利要求
1.一种颗粒，由乳糖和淀粉构成，根据试验A，其脆性低于或等于80％，优选的是60％。
2.根据权利要求1所述的颗粒，它在电子显微镜下有球形结构。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒，其中乳糖/淀粉比为90/10到25/75，优选的是85/15到50/50。
4.根据权利要求1或2所述的颗粒，包括乳糖与淀粉比为50/50到90/10，根据试验B测定，对于片剂密度为1.3g/ml来说，其压片能力大于或等于70N，优选的是80N，对于片剂密度为1.4g/ml来说，其压片能力大于或等于170N，优选的是大于或等于180N。
5.根据权利要求1-4任一所述的颗粒，它的静止角低于45°，优选的是低于40°。
6.一种制备由乳糖和淀粉构成的颗粒的方法，包括喷雾干燥乳糖和淀粉悬浮液的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中乳糖/淀粉比为90/10到25/75，优选的是85/15到50/50。
8.一种固体剂型，包含如权利要求1-5任一所述的颗粒，或从根据权利要求6和7所述方法得到的颗粒。
9.一种颗粒，包含乳糖和淀粉，根据试验B测定，对于片剂密度为1.3g/ml来说，其压片能力大于或等于70N，优选的是大于或等于80N，对于片剂密度为1.4g/ml来说，其压片能力大于或等于170N，优选的是大于或等于180N。
10.一种颗粒，它包含共同喷雾干燥的乳糖和淀粉。
全文摘要
本发明涉及由乳糖和淀粉构成的颗粒,根据试验A测定,其脆性低于或等于80%,优选的是低于或等于60%。本发明也涉及这类颗粒的制备方法和它们在药物或食品工业中制备固体剂型中的应用。
文档编号A61K9/16GK1386064SQ0180217
公开日2002年12月18日 申请日期2001年7月25日 优先权日2000年7月27日
发明者O·卢 申请人:罗凯脱兄弟公司