专利名称：软膏涂敷器和使用这种涂敷器的软膏贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有效地施用软膏的软膏涂敷器以及一种使用这种软膏涂敷器的软膏贴剂。
因此，本发明的目的是提供一种施用皮肤软膏的软膏涂敷器，它能够防止软膏转移到其它地方并防止药物释放能力降低，而且当涂敷于皮肤上时没有带来不舒服感觉。本发明的另一目的是提供一种使用这种软膏涂敷器的软膏贴剂。
为了达到这种目的，本发明人已进行了广泛的研究并完成了本发明。
在本发明的第二个方面，提供了一种软膏涂敷器，它包括一支持体、和置于所述支持体的一个表面上的粘合剂层，从而使软膏涂敷器中一部分涂敷器与皮肤粘附，其中所述支持体的厚度为1μm-2000μm，50％模量为5g/cm-600g/cm。
如果软膏的量低于0.1mg/cm2，难以均匀地将软膏涂敷到支持体的整个表面并且软膏贴剂不再可能以均匀剂量给药。相反，如果软膏的量超过100mg/cm2，当外力，例如压力，施加于软膏贴剂上时，软膏可能会从支持体中挤出。这增加了软膏转移到其它地方的可能性，并且因此是不利的。
本发明中支持体的厚度为1μm-2000μm且50％模量为5g/cm-600g/cm是很重要的。优选支持体的厚度为5μm-1000μm且50％模量为10g/cm-500g/cm。
如果支持体的厚度小于1μm，那么支持体在相对其它物体摩擦时，特别是当将软膏贴剂涂敷到关节区域如肘或膝时，支持体可能被破坏，并且最终软膏很有可能转移到其它地方。相反，如果支持体的厚度大于2000μm，当将软膏贴剂涂敷于皮肤时带来不舒服感觉。同样，当施用于关节区域时因摩擦软膏贴剂易于脱落。
支持体的50％模量低于5g/cm是不利的，这是由于它使得支持体撕裂或破裂的趋势增加，特别是当软膏贴剂涂敷于身体区域，例如关节区域时，即经历剧烈运动时。相反，支持体的50％模量大于600g/cm会带来颤搐感和不舒服感觉。
此外，本发明中软膏以0.1mg/cm2-200mg/cm2的量涂敷到支持体上以及支持体厚度为1μm-2000μm和50％模量为5g/cm-600g/cm也是重要的。当满足这些条件时，本发明的包括支持体、软膏、和任选的分离片的软膏贴剂可以防止软膏转移到其它地方，当涂敷到皮肤上时不会带来不舒服感。
本发明的软膏贴剂，其在涂敷有软膏的表面和皮肤之间不包括通常称之为中间层(本文后面可以称之为中间层)的任何层结构的，能够直接将软膏涂敷到皮肤上，由此防止了药物释放能力的降低。此外，与具有中间层的软膏贴剂不同，本发明的软膏贴剂可以防止因软膏被吸收或者粘附于中间层上引起的软膏损失或者存在于软膏中的药物的损失。当中间层省去时，本发明的软膏贴剂还使得与皮肤的粘结增强。
优选本发明的支持体经过150g/12mm或更低，特别是100g/12mm或更低的自身粘附力彼此粘附，以便当将软膏贴剂涂敷到关节区域如肘或膝时防止支持体彼此紧密粘附。
而且，本发明的支持体当拉伸高至其长度的10％(这与日常生活中皮肤的拉伸相当)时优选具有50％或更高的拉伸收回。由于贴剂涂敷到皮肤上之后拉伸收回低会使软膏贴剂的外观不好，因此优选本发明的支持体具有70％或更高的拉伸收回。
优选本发明的支持体具有100g/m2/24hr或更高，特别是600g/m2/24hr或更高的水蒸气渗透性。水蒸气渗透性低于100g/m2/24hr，因软膏贴剂内闷热，它可能使皮肤生疥疮、湿疹和皮炎。
本发明的支持体可以是任意材料和形状，只要支持体具有前述的特征并且软膏不渗透到涂敷有软膏的表面的反面。支持体的例子包括薄膜、织物、机织物、非机织织物和纸，它们各自由例如聚酯、聚烯烃、聚氨酯、纤维素、和乙酸乙烯酯与丙烯酸的交联共聚物制成。其中，就容易防止软膏穿透软膏贴剂而言特别优选薄膜。薄膜可以利用独立泡沫以无孔薄膜、微孔薄膜和多孔薄膜的任意形式提供。
本发明的支持体可以是通过用布料如织物、机织物、非机织织物和纸覆盖薄膜所获得的那些。所述布料可以是50％模量(即拉伸性)为5g/cm-600g/cm的任意布料材料。这种布料的例子包括由基本重量(METSUKE)为5-300g/m2且纤维直径为0.5-10μm的织物、机织物、非机织织物和纸制成的那些。
当将布料用于使软膏贴剂结实并提高软膏贴剂的质地的目的时，优选将软膏、薄膜和布料以此顺序彼此覆盖在其上面。同样，当将布料用于提高涂敷软膏的均匀性的目的时，优选将相同组分以软膏、布料和薄膜的顺序彼此覆盖在其上面。通过以下方式将薄膜和布料彼此覆盖在其上面在薄膜和布料之间夹一层粘附剂、将所述两种组分彼此热压、或者将薄膜涂布到布料上面。
优选本发明的支持体包括乙酸乙烯酯与丙烯酸的共聚物，它是通过将乙酸乙烯酯、平均具有4-14个碳原子的烷基的(甲基)丙烯酸的烷基酯、和(甲基)丙烯酸分别以0-90wt％、10-97wt％和0-15wt％的量共聚合获得的，并且优选所述共聚物是通过将共聚物交联形成的。
通过在共聚物中形成交联并保持自身粘性(支持体彼此粘合时)为150g/12mm或更低，可以防止支持体彼此紧密粘合并因此防止涂敷有软膏的表面从皮肤脱落，甚至当软膏贴剂涂敷到关节区域如肘和膝时。
在共聚物中形成交联的方法包括施加紫外线或？--射线形成交联或者加入交联剂形成交联，所述交联剂例如有无水硅酸、多功能乙烯基单体、二缩水甘油基醚、多异氰酸酯化合物、有机金属盐、或金属螯合剂化合物。
为了防止本发明软膏贴剂涂敷到皮肤上时褶皱，可以将一可剥离的衬垫放置在与涂敷有软膏的表面相对的支持体的表面上。优选用50g/cm或更低的剥离力可以将衬垫从支持体剥离掉。所述衬垫可以是任意材料和形状，只要满足所述剥离力(50g或更低)的要求。优选衬垫的例子包括厚度为10-100μm且由例如以下材料制成的分离膜或隔离纸聚酯、聚乙烯、聚氯乙烯、纤维素或聚乙烯乙酸乙烯酯(polyethylene vinyl acetate)。还包括基本重量(METSUKE)为5-300g/m2且由例如聚酯、尼龙、尿烷或纤维素的材料制成的布料、织物、机织物和非机织织物。
尽管可以将整体地覆盖在支持体上面的衬垫切割成与支持体相同的大小，但是其尺寸可以比支持体大或者可以将其放置使之仅覆盖一部分支持体。
支持体具有足够的弹性且为非软膏迁移允许型(non-ointment-migration-permissive)也是重要的。这是因为，如果软膏组分迁移到支持体并且在支持体上起增塑剂的作用，那么支持体的机械性能可能受到破坏并且因药物释放能力降低而使药物的功效降低。
“支持体为非软膏迁移允许型”意思是软膏相对支持体具有低的亲和力。由于亲和力是由包括化学结构、官能团、形成氢键的趋势和玻璃化转变温度的各种参数决定的，因此很难用单一参数表达这种亲和力。当使用溶解度参数说明亲和力时，支持体的非软膏迁移允许度是通过使用特定软膏和特定支持体的组合获得的，以便软膏的溶解度参数和支持体的溶解度参数之间的差优选为1.0或更大，特别是2.0或更大。
为了确保软膏贴剂呆在最初涂敷的位置并且当涂敷到关节区域如肘和膝时不从该位置移走，优选在与涂敷有软膏的表面相同的面上将一粘合剂层放置在支持体上，从而使皮肤与一部分贴剂粘合。粘合剂层可以如下设置遍布软膏贴剂整个周围、沿软膏贴剂周围间歇设置、或者当软膏贴剂为矩形时在相对两边上设置或者以条纹或点阵设置。
根据软膏贴剂的形状和大小使粘合剂层大小适宜。为了能够使软膏有效地施用同时保持软膏贴剂与皮肤的粘性，粘合剂层的大小优选为支持体总面积的3％-70％，特别是5％-60％。
粘合剂层可以与软膏相邻放置，或者可以将一缓冲区设置在这两者之间以防止粘合剂层和软膏彼此邻接。
本发明的软膏贴剂可以设计成这样，它本身可以折叠使涂敷有软膏的表面与其自身接触。在这种方式下，可以省去在贮藏期间保护软膏表面的分离片。具体地说，当软膏贴剂以如此方式设计，包括粘合剂层的软膏贴剂(所述粘合剂层使软膏贴剂的整个表面或一部分在涂敷有软膏的表面与皮肤粘合)本身可以沿其中心线折叠使涂敷有软膏的表面与其自身接触，从而省去了对分离片的需要时，可以提供保护粘合剂层表面的不同分离片。这种分离片可以具有一个用分离处理如聚硅氧烷树脂或氟化物树脂处理过的表面。所述分离片可以放置在粘合剂层每一表面上，或者它可以具有两个用分离处理处理过的表面，以对粘合剂层的多个表面进行保护。
在不需要上述分离片的软膏贴剂中，粘合剂层可以与使粘合剂层与其自身接触的折叠方向相反的方向折叠。换句话说，粘合剂层这样折叠，使涂敷有软膏的表面向外。同样，通过设置具有不同面积的粘合层可以使软膏贴剂更易操作。
在本发明中，可以首先将软膏涂敷到涂敷位置如皮肤上，接着可以使用软膏涂敷器，所述涂敷器包括具有粘合剂层的弹性支持体，从而使软膏涂敷器的一部分与皮肤粘合。软膏在涂敷位置如皮肤的这种预涂敷，使其可以根据症状调整涂敷软膏的量。
用包括未预涂敷有软膏的支持体的软膏涂敷器，通过首先将软膏涂敷到涂敷位置，接着用弹性软膏涂敷器覆盖涂敷位置，可以获得与包括预涂敷有软膏的支持体的本发明的上述软膏贴剂的相同效果。
构成本发明粘合剂层的粘合剂对粘合剂的具体类型没有限制并且可以是对皮肤显示出一定粘性的任意常规粘合剂。例子包括含有如下材料作为主要组分的橡胶基粘合剂聚硅氧烷橡胶、聚异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物橡胶、丙烯酸橡胶和天然橡胶；如下的乙烯基粘合剂聚乙烯醇、聚丙烯酸和聚乙酸乙烯酯；和以含有丙烯酸烷基酯作为主要组分的丙烯酸酯为基础的粘合剂。其中，由于以丙烯酸酯为基础的粘合剂的粘合特性、经济效率和稳定性，因此优选它们。具体地说，优选以(甲基)丙烯酸的烷基酯为基础通过将4-20个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸以其量分别为至少80-98mol％和2-20mol％的量共聚合获得的共聚物，这是由于它们对皮肤低的刺激性、适宜的粘着性、粘附性、内聚性和优良的耐溶剂性。
(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、和丙烯酸(2-乙基己基)酯。
构成本发明粘合剂层的粘合剂的粘着性没有特别限制，只要它保证对皮肤有足够的粘性并且在使用后除去软膏贴剂/涂敷器时不会引起疼痛。按日本药典胶带用的粘性试验测定其粘性优选为40g-400g。
用于本发明的软膏可以是在室温下能够以半固体形式提供并且显示可涂覆性的任意软膏。软膏的例子包括油软膏、乳剂软膏和水溶性软膏。这些软膏各自还可以含有各种已知的添加剂，包括稳定剂、表面活性剂、增塑剂、抗氧化剂、清凉剂、抗菌剂、pH调节剂、香料或溶解剂。
用作本发明软膏中的药理活性组分的药物的例子包括，但不限于，消炎药和止痛剂如水杨酸酯、吲哚美辛、酮洛芬和联苯乙酸；如雌二醇、黄体酮和睾酮的性激素；如阿昔洛韦和阿糖腺苷的抗病毒药；如戊酸倍他米松和地塞米松的激素基抗皮肤病药；如维生素A、维生素C和维生素E的维生素；如匹马菌素和四环素的抗生素；如利多卡因的局部麻醉剂；如他卡西妥的抗牛皮癣药；如他克莫司水合物的抗特应性皮炎药；和如聚维酮碘的消毒剂。
当需要时，可以将分离片用于本发明在贮藏软膏贴剂过程中保护软膏表面。分离片可以为任意材料和形状，只要它在使用时可以容易地从软膏贴剂剥离并且防止软膏迁移到分离片中。分离片的优选例子包括薄膜、织物、机织物、非机织织物和纸，它们由聚酯、聚烯烃、聚氨酯或纤维素制成并且其表面用分离处理剂如氟化物树脂或聚硅氧烷树脂处理过。
优选分离片在使用时易于从软膏贴剂剥离。优选在180度剥离试验中用50g/cm或更低，更优选30g/cm或更低的剥离力就能够将分离器从软膏贴剂剥离。
分离片可以具有任意厚度，除非它干扰软膏贴剂操作。分离片的优选厚度为10μm-2000μm。
在整个实施例中，术语“份数”和％分别代表重量份数和％重量。50％模量是通过在张力测定器上将样品以100％/min的速度拉伸其长度的50％时测定每单位宽度样品的载荷确定的。水蒸气渗透性是通过如下测定的将氯化钙放置在称量瓶中，用样品将瓶上面覆盖，将覆盖的瓶放置在40℃、90％RH下，并测定单位时间和样品单位面积的重量增加。实施例1将15g 5wt％三(2，4-戊二酮)铝(tris(2，4-peutanedionato)aluminum)的乙酰丙酮溶液加入到200g 20wt％乙酸乙烯酯共聚物的乙酸乙酯溶液中，所述乙酸乙烯酯共聚物包含70wt％乙酸乙烯酯、27.5wt％丙烯酸(2-乙基己基)酯和2.5wt％丙烯酸。将所得溶液涂敷使得薄膜厚度为10μm，从而获得交联乙酸乙烯酯共聚物薄膜。所述薄膜的50％模量为112g/cm且水蒸气渗透性为2510g/m2/天。将该薄膜用作支持体，然后将薄膜的一个表面用含有95wt％白色凡士林和5wt％液体石蜡的软膏以1.5mg/cm2的量涂敷。这样得到了一软膏贴剂。当将软膏贴剂贴于患者(n＝3)的前臂时，没有观察到软膏转移到其它地方并且没有显著的不舒服感。同样，没有观察到软膏组分移向支持体并且观察到支持体的50％模量没有变化。实施例2
以与实施例1的相同方式获得软膏贴剂，除外的是使用如下聚酯弹性体薄膜作为支持体所述薄膜的膜厚14μm，50％模量为74g/cm，水蒸气渗透性为1260g/m2/天并且包括由聚邻苯二甲酸丁二酯形成的硬片段和由三甘醇形成的软片段。当将软膏贴剂贴于患者(n＝3)的前臂时，没有观察到软膏转移到其它地方并且没有显著的不舒服感。同样，没有观察到软膏组分向支持体迁移并且观察到支持体的50％模量没有变化。实施例3使用丙烯酸粘合剂，将一片非机织织物，其由基本重量(METSUKE)为35g的聚酯弹性体形成，覆盖在实施例1的交联乙酸乙烯酯共聚物薄膜的一个表面上获得支持体。该薄膜的50％模量为130g/cm且水蒸气渗透性为2370g/m2/天。然后将支持体用软膏以2mg/cm2的涂布量涂布于其非机织织物表面上并将其切割成50cm2，从而获得一软膏贴剂。当将软膏贴剂贴于患者(n＝3)的前臂时，没有观察到软膏转移到其它地方并且没有显著的不舒服感。同样，没有观察到软膏组分向支持体迁移并且观察到支持体的50％模量没有变化。实施例4将实施例1的交联乙酸乙烯酯薄膜切割成大小70cm2并将含有丙烯酸(2-乙基己基)酯作为主要组分的丙烯酸粘合剂涂布到薄膜周围覆盖支持体面积的40％。然后将软膏以1.5mg/cm2的量涂布到支持体部分获得一软膏贴剂。当将软膏贴剂贴于患者(n＝3)的前臂时，没有观察到软膏转移到其它地方并且没有显著的不舒服感。同样，没有观察到软膏组分向支持体迁移并且观察到支持体的50％模量没有变化。实施例5将具有粘合剂层的实施例4的支持体用作软膏涂敷器。当将软膏涂敷器贴于敷于有适量软膏的患者(n＝3)的肘时，没有观察到软膏转移到其它地方并且没有显著的不舒服感。而且，没有观察到软膏组分向支持体迁移并且观察到支持体的50％模量没有变化。参照实施例1作为治疗试剂，将含有5％阿昔洛韦的软膏(产品名称为阿昔洛韦软膏)以11mg/cm2的量涂敷到实施例1的支持体上获得一软膏贴剂。将软膏贴剂切割成15mmF大小，将其用作药物释放能力试验用的样品。将一片猪皮(产品名称ALLOASK(伤口覆盖材料))放置在一垂直扩散单元上并将样品涂敷到垂直扩散单元的供体侧面上。接受体侧填充有20ml水。然后将扩散单元放置在37℃的恒温室中并在5、10和20分钟之后收集样品同时使用磁性搅拌接器搅拌受体溶液。以液相色谱法测定每个样品中治疗剂的浓度，从而测定药物释放能力。作为对照，将与用于软膏贴剂的量相同的软膏直接涂敷到另一片猪皮上，将其放置到扩散单元上，其面积与软膏贴剂所覆盖的相同。如
图1所示，观察到软膏贴剂释放药物的能力没有明显降低并且软膏贴剂呈现出可与软膏相比的药物释放能力。
工业实用性正如由此所述的，通过使用包括以下的软膏贴剂支持体、软膏、和任选的分离片并且其中软膏以每cm2支持体0.1mg-200mg的量涂敷到支持体的一个表面上并且支持体的厚度为1μm-2000μm且50％模量为5g/cm-600g/cm；或者通过使用包括以下的软膏涂敷器支持体和粘合剂层，其被放置在支持体的一个表面上使软膏涂敷器一部分粘附到皮肤上并且其中支持体的厚度为1μm-2000μm且50％模量为5g/cm-600g/cm，防止了软膏向其它地方转移，并且将软膏贴剂/软膏涂敷器用到皮肤上时药物释放能力没有降低并且使用者没有不舒服感。
权利要求
1.一种软膏贴剂，包括支持体、软膏、和任选的分离片，其中所述软膏以每cm2支持体0.1mg-200mg的量涂敷到支持体的一个表面上，并且所述支持体的厚度为1μm-2000μm，且50％模量为5g/cm-600g/cm。
2.如权利要求1的软膏贴剂，其中支持体的水蒸气渗透性为100g/m2/24hr或更高。
3.如权利要求1或2的软膏贴剂，其中所述支持体由乙酸乙烯酯和丙烯酸的共聚物组成，所述共聚物是通过将乙酸乙烯酯、烷基平均具有4-14个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯、和(甲基)丙烯酸分别以0-90wt％、10-97wt％和0-15wt％的量共聚合获得的，并且所述共聚物经过交联。
4.如权利要求1-3任一项的软膏贴剂，其中所述支持体是由覆盖有布料的薄膜形成的。
5.如权利要求1-4任一项的软膏贴剂，其中所述支持体为非软膏迁移允许型。
6.如权利要求1-5任一项的软膏贴剂，其中所述支持体包括放置在支持体的涂敷有软膏的表面上的粘合剂层，以便使软膏贴剂用贴剂的一部分与皮肤粘附。
7.如权利要求1-6任一项的软膏贴剂，其中所述软膏贴剂本身折叠使涂敷有软膏的表面自身接触。
8.一种软膏涂敷器，包括支持体、和置于所述支持体的一个表面上的粘合剂层，从而用涂敷器的一部分使软膏涂敷器与皮肤粘附，其中所述支持体的厚度为1μm-2000μm，且50％模量为5g/cm-600g/cm。
9.如权利要求8的软膏涂敷器，其中支持体的水蒸气渗透性为100g/m2/24hr或更高。
10.如权利要求8或9的软膏涂敷器，其中所述支持体由乙酸乙烯酯和丙烯酸的共聚物组成，所述共聚物是通过将乙酸乙烯酯、烷基平均具有4-14个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯、和(甲基)丙烯酸分别以0-90wt％、10-97wt％和0-15wt％的量共聚合获得的，并且所述共聚物经过交联。
11.如权利要求8-10任一项的软膏涂敷器，其中所述支持体是由覆盖有布料的薄膜形成的。
12.如权利要求8-11的软膏涂敷器，其中所述支持体为非软膏迁移允许型。
全文摘要
一种软膏贴剂,其包括支持体、软膏和任选的分离片,其中所述软膏以每cm
文档编号A61K9/70GK1386065SQ01802198
公开日2002年12月18日 申请日期2001年6月5日 优先权日2000年6月6日
发明者丸尾享, 日高修文 申请人:帝人株式会社