专利名称：制剂的稳定化方法
技术领域：
本发明涉及含有十二烷基硫酸钠的制剂的稳定化方法。
但是对于将含有十二烷基硫酸钠的制剂进行稳定化的方法，至今没有出现提案。
本发明的另外一个目的在于提供具有优良的保存稳定性、制剂的变色及劣化被抑制的、含有十二烷基硫酸钠的制剂。
本发明的另外一个目的在于提供从制剂溶出药理物质的速度不变等制剂特性不变的、含有十二烷基硫酸钠的制剂。
本发明者为了开发具有优良的保存稳定性，可以抑制制剂的变色及劣化，从制剂溶出药理物质的速度不变的含有十二烷基硫酸钠的制剂，经反复研究结果发现，在含有药理物质及十二烷基硫酸钠的制剂中，调配由中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种，可以达到本发明的目的。本发明是以上述发现为基础完成的。
根据本发明，提供在含有药理物质及十二烷基硫酸钠的制剂中，调配由中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种，使制剂稳定化的方法。
根据本发明，提供含有(1)药理物质、(2)十二烷基硫酸钠及(3)由中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种的医药制剂。
根据本发明，提供具有优良的保存稳定性，制剂的变色及劣化被抑制的含有十二烷基硫酸钠的制剂。
根据本发明，提供从制剂溶出药理物质的速度不变等制剂特性不变的，含有十二烷基硫酸钠的制剂。
作为药理物质，没有限定，可以广泛使用血小板凝结抑制剂、中枢神经用剂、末梢神经用剂、循环器官用剂、呼吸器官用剂、消化器官用剂、荷尔蒙制剂、维生素制剂、过敏用剂、肿瘤用剂、抗生物质制剂、化疗剂等中被调配的各种药理物质。作为这样的药理物质的具体例，有西洛他唑、盐酸噻氯匹啶、二十五烯酸乙酯、贝雷普罗钠、盐酸沙格雷酯。
本发明中，在含有药理物质及十二烷基硫酸钠的制剂中调配选自中性盐及碱性物质构成的组中的至少一种，优选调配碱性物质。
作为中性物质，可以广泛使用医药上允许的公知的中性盐，可以例举氯化钠、氯化钾等碱金属氯化物等。
作为碱性物质，可以例举碱性盐、金属氧化物、金属氢氧化物等。
作为碱性盐，可以广泛使用医药上允许使用的显示碱性的公知的盐，例如硅酸铝、硅酸镁、硅酸钙等硅酸盐；碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙等碳酸盐；硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙等硬脂酸盐；柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙等柠檬酸盐；无水磷酸氢钠、磷酸钠等磷酸盐；合成水滑石、硅铝酸镁、硅铝酸镁铋、偏硅铝酸镁等。
作为金属氧化物，可以广泛使用医药上允许使用的公知的金属氧化物，可以例举氧化镁、氧化钙、氧化铝、氧化锌、氧化铁、氧化铜、氧化镍、氧化锰、氧化钛等。
作为金属氢氧化物，可以广泛使用医药上允许使用的公知的金属氢氧化物，可以例举氢氧化铝、氢氧化镁、干燥氢氧化铝凝胶等。
在本发明中，优选碱性物质。作为碱性物质，优选硅酸盐、碳酸盐、硬脂酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物，更优选柠檬酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物，特别优选金属氧化物及金属氢氧化物。
作为柠檬酸盐，优选柠檬酸钠。作为金属氧化物，优选氧化镁。作为金属氢氧化物，优选氢氧化镁。
在本发明中，由中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种化合物，可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
由这些中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种化合物的使用量，相对于本发明制剂中含有的十二烷基硫酸钠，通常为0.01重量％以上，优选0.05重量％以上，更优选0.3重量％以上，特别优选0.5重量％以上。从经济的角度考虑，上述化合物的使用量，相对于本发明制剂中含有的十二烷基硫酸钠，通常为2000重量％以下，优选1500重量％以下，更优选1300重量％以下，特别优选1000重量％以下。
上述由中性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种化合物具有水溶性时，可以按其状态直接调配，也可以在制造制剂时以水溶液的形式进行调配。另外，上述化合物为水不溶性时，优选在制造制剂时按其状态直接进行调配。上述化合物不论是水溶性还是水不溶性，在制造制剂时按其状态直接调配时，优选粒径更小的物质。
作为本发明的含有十二烷基硫酸钠的制剂，只要是固体形态则可以是以往公知的各种制剂形式，其具有代表性的有片剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂等。本发明的制剂，通过公知的方法制造。
本发明的含有十二烷基硫酸钠的制剂，使用通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、保湿剂、吸附剂、润滑剂、缓释剂等进行调制。
作为赋形剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的赋形剂，作为具体例，可以例举乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、高岭土、结晶纤维素、硅酸、可可脂、硬化植物油、滑石等。
作为粘合剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的粘合剂，作为具体例，可以例举水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶等。
作为崩解剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的崩解剂，作为具体例，可以例举低取代度羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)，羧甲基纤维素、结晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮等。
作为吸收促进剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的吸收促进剂，作为具体例，可以例举季铵盐、糖酯等。
作为保湿剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的保湿剂，作为具体例，可以例举甘油、淀粉等。
作为吸附剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的吸附剂，作为具体例，可以例举淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等。
作为润滑剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的润滑剂，作为具体例，可以例举硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙等硬脂酸盐、精制滑石、硼酸粉末、聚乙二醇、硬化油等。
作为缓释剂，可以广泛使用在通常的医药制剂中使用的缓释剂，作为具体例，可以例举乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物-E(aminoacrylmethacrylate copolymer-E)、氨基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。
上述各成分，可以单独使用一种或混合两种以上使用。
其中片剂，根据需要通常可以使用包裹表层的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶衣片、薄膜包衣片或利用水分渗透性半透膜的包衣片剂、双层片、多层片、有核片等。
胶囊剂，通过常用方法将药理物质与上述例举的各种成分混合并填充在硬质明胶胶囊、软质胶囊等中进行调制。
而且根据需要可以在本发明制剂中调配着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等其他医药品。
以下实施例中使用的各种成分，具体如下L-HPC低取代度羟丙基纤维素(商品名LH-31、信越化学(株)制造)HPMC羟丙基甲基纤维素(商品名Metolose 90SH4000、信越化学(株)制造)HPC-L羟丙基纤维素(商品名HPC-L、日本曹达(株)制造)结晶纤维素Avicel PH301[实施例1和2]将西洛他唑、十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)、L-HPC、HPMC及HPC-L，以表1中所示的调配量(mg)混合，一边添加精制水一边搅拌造粒，流化床干燥后，得到了颗粒。
该颗粒中再添加硬脂酸镁并混合，用7mm的杵打片，得到了白色片剂。比较例1除了不再添加硬脂酸镁之外，与实施例1一样，制造了白色片剂。
表1
试验例1将在实施例1、实施例2及比较例1中得到的各片剂，在60℃温度条件下保存1周时间，观察了片剂颜色的变化。比较例1的片剂变成茶色，但是含有硬脂酸镁的实施例1及实施例2的片剂仅显示轻微的茶色，其变色程度明显地被抑制。试验例2对在实施例2中得到的片剂，检测了在60℃温度条件下保存1周时间之前及在60℃温度条件下保存1周时间之后的药理物质(西洛他唑)的溶出速度。该试验是将0.3％十二烷基硫酸钠水溶液72ml作为试验液，通过桨法(75rpm)进行。
其结果显示，将在实施例2中得到的片剂在60℃温度条件下保存1周时间之前及保存1周之后，药理物质的溶出速度之间没有发生变化。[实施例3和4]将西洛他唑、十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)、L-HPC、HPMC及HPC-L，以表2中所示的调配量(mg)混合，一边添加精制水一边搅拌造粒，流化床干燥后，得到了颗粒。
作为另外一个步骤，在十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)中添加硬脂酸镁进行混合，得到了颗粒。
之后混合两种颗粒使其达到表2中所示的调配量，用7mm的杵打片，得到了白色片剂。[实施例5和6]将西洛他唑、十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)、L-HPC、HPMC及HPC-L，以表2中所示的调配量(mg)混合，一边添加柠檬酸钠水溶液一边搅拌造粒，流化床干燥后，得到了颗粒。
作为另外一个步骤，在十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)中添加硬脂酸镁进行混合，得到了颗粒。
之后混合两种颗粒使其达到表2中所示的调配量，用7mm的杵打片，得到了白色片剂。
表2
试验例3将在实施例3～6中得到的各片剂在60℃温度条件下保存1周时间，观察了片剂颜色的变化。结果如表3。
表3
含有柠檬酸钠及硬脂酸镁的实施例5及实施例6的片剂，与只含有硬脂酸镁的实施例3及实施例4相比，着色明显被抑制，达到了进一步的稳定化。[实施例7～10]将西洛他唑、十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)、L-HPC、HPMC及HPC-L，以表4中所示的调配量(mg)混合，一边添加柠檬酸钠的水溶液和/或食盐水一边搅拌造粒，流化床干燥后，得到了颗粒。
作为另外一个步骤，在十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)中添加硬脂酸镁进行混合，得到了颗粒。
之后混合两种颗粒使其达到表4中所示的调配量，用7mm的杵打片，得到了白色片剂。
表4
试验例4将在实施例7～10中得到的各片剂在60℃温度条件下保存4周时间或在70℃温度条件下保存1周时间，观察了片剂颜色的变化。结果如表5。
表5
将西洛他唑、十二烷基硫酸钠(通过250μm网孔筛的)、L-HPC、HPMC、结晶纤维素及HPC-L，在实施例12～15中再加入氧化镁，以表6所示的调配量(mg)混合，一边添加柠檬酸钠的水溶液(实施例11)或精制水(实施例12～15)一边搅拌造粒，流化床干燥后，得到了颗粒。
在该颗粒中再添加硬脂酸镁并混合，用7mm的杵打片，得到了白色片剂。
表6
试验例5将在实施例11～15中得到的各片剂在60℃温度条件下保存2周时间或在70℃温度条件下保存1周或2周时间，观察了片剂颜色的变化。结果如表7。
表7
试验例6对于在实施例11及实施例12中得到的各片剂，检测了在70℃温度条件下保存1周时间之前及在70℃温度条件下保存1周时间之后的药理物质(西洛他唑)的溶出速度。该试验是将0.3％十二烷基硫酸钠水溶液720ml作为试验液，通过桨法(75rpm)进行。
其结果显示，将在实施例11及实施例12中得到的片剂在70℃温度条件下保存1周时间之前与保存1周之后，药理物质的溶出速度之间没有发生变化。
权利要求
1.一种药物制剂的稳定化方法，其特征在于，在含有药理物质及十二烷基硫酸钠的制剂中，调配选自中性盐及碱性物质的至少一种。
2.根据权利要求1所述的药物制剂的稳定化方法，其中调配碱性物质。
3.根据权利要求2所述的药物制剂的稳定化方法，其中碱性物质为选自硅酸盐、碳酸盐、硬脂酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种。
4.根据权利要求3所述的药物制剂的稳定化方法，其中碱性物质为选自柠檬酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物制剂的稳定化方法，其中相对于十二烷基硫酸钠，选自中性盐及碱性物质的至少一种的调配量为0.01～2000重量％。
6.根据权利要求5所述的药物制剂的稳定化方法，其中相对于十二烷基硫酸钠，选自柠檬酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种的调配量为0.5～1000重量％。
7.一种药物制剂，其含有(1)药理物质、(2)十二烷基硫酸钠及(3)选自中性盐及碱性物质的至少一种。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中(3)的成分为碱性物质。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中碱性物质为选自硅酸盐、碳酸盐、硬脂酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中碱性物质为选自柠檬酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种。
11.根据权利要求7所述的药物制剂，其中相对于(2)十二烷基硫酸钠，选自中性盐及碱性物质的至少一种的含量为0.01～2000重量％。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中相对于(2)十二烷基硫酸钠，(3)选自柠檬酸盐、金属氧化物及金属氢氧化物的至少一种的含量为0.5～1000重量％。
全文摘要
本发明涉及一种将制剂稳定化的方法，通过在含有药理物质及十二烷基硫酸钠的制剂中，调配由中性盐、碱性盐及碱性物质构成的组中选择的至少一种，使制剂稳定化。利用本发明的方法得到的含有十二烷基硫酸钠的制剂，具有如下特性优良的保存稳定性，制剂的变色及劣化被抑制，从制剂溶出药理物质的速度等制剂特性不发生变化。
文档编号A61K47/20GK1430520SQ01809853
公开日2003年7月16日 申请日期2001年5月23日 优先权日2000年5月24日
发明者友平裕三, 向井正志, 坚本稔用, 永泽正和, 市场哲朗, 栗林大辅, 冈庆一, 户口始 申请人:大塚制药株式会社