专利名称：纯晶形的5－氯－3－(4－甲磺酰基苯基)－6′－甲基－[2,3′]联吡啶及其合成方法
背景技术：
本发明涉及具有下式所示化学结构的化合物A的V型多晶型物 化合物A以及所述V型多晶型物的合成方法。
化合物A存在五种多晶型物(I-V型)、一种无定形和两种水合形式。所述化合物是一种有效的选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，主要可用于治疗炎症、疼痛和发烧以及其它COX-2介导的疾病，如在PCT公开WO96/10012和WO96/16934号中所述的疾病。化合物A描述于1999年1月19日授权的美国专利5,861,419号(实施例23)中，该专利全文通过引用并入本文。一种制备化合物A的方法描述于2000年3月21日授权的美国专利6,040,319号中，该专利全文通过引用并入本文。本发明出乎意料地提供了一种从化合物A的I、II、III或IV的任一种晶形或多晶型物的任意混合物制备化合物A的V型多晶型物的新的实用方法。
发明概述本发明涉及可用于治疗环加氧酶-2-介导的疾病的结构式A的V型多晶型物 本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的药用组合物。本发明还涉及一种合成化合物A的V型多晶型物的方法，该方法包括将化合物A的多晶型物I、II、III或IV与乙酸异丙酯混合；加热到低于约75℃的高温；并冷却到低温以生产V型多晶型物。
详细描述本发明涉及结构式A的V型多晶型物 其具有下面的物理特征133.9℃的DSC外推起始熔融温度、134.5℃的DSC最高熔融温度和以下的X-射线粉末衍射峰位(CuKα)13.7、7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9和2.8埃。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有在约13.7埃的x-射线粉末衍射图峰位(CuKα)。在本发明的这个实施方案内，所述化合物A的V型多晶型物还具有的特征在于具有至少一个在以下数值周围的x-射线粉末衍射图峰位(CuKα)7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有约133.9℃的DSC外推起始熔融温度。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有约134.5℃的DSC最高熔融温度。
本发明的一个实施方案是具有上述特征的基本上纯形式的化合物A的V型多晶型物。
本发明还涉及含无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的一个实施方案涉及治疗易于用非甾族消炎剂治疗的炎症疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人给服无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明的另一实施方案涉及治疗最好用与环加氧酶-1比较优先选择性抑制环加氧酶-2的活性剂治疗的环加氧酶介导的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明的另一实施方案涉及治疗选自以下的疾病的方法(a)风湿热，(b)伴随着流感或其它病毒感染的症状、感冒，(c)下背部和颈部疼痛，(d)痛经，(e)头痛，(f)牙痛，(g)扭伤和劳损，(h)肌炎，(i)神经痛，(j)滑膜炎，(k)关节炎，包括风湿性关节炎、变质关节疾病(骨关节炎)、痛风和类风湿性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)烧伤，(n)损伤，和(o)外科手术和牙齿手术后，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明还涉及一种制备结构式A的V型多晶型物的新方法，所述方法包括将化合物A的多晶型物I、II、III或IV与乙酸异丙酯混合；将所得混合物加热到低于约75℃的高温；并随后冷却到低温以生产V型多晶型物。
对于本说明书来说，术语“高温”是指高于室温但低于约75℃的任何温度，高至约35-70℃，并优选约50-65℃。室温为约20℃。术语“低温”是指低于所述“高温”的任何温度，低至约0-30℃，并优选约10-20℃。
对于本发明来说，将化合物A的多晶型物标记为I型(初熔点135.7±0.2℃，最高熔点137.0±0.2℃)、II型(初熔点129.6℃，最高熔点131.5℃)、III型(初熔点133.2℃，最高熔点134.4℃)、IV型(初熔点133.72±0.04℃，最高熔点134.5±0.1℃)和V型(初熔点133.9℃，最高熔点134.5℃)。I到V型均不含水。
本发明的一个实施方案涉及制备化合物A的V型多晶型物的方法，所述方法还包括分离出V型多晶型物。该实施方案的子方案包括通过过滤分离出V型多晶型物。
本发明的一个实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约40-75℃。本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约50-65℃。
本发明的一个实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低温为约0-30℃。本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低温为约10-20℃。
本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约50-65℃，并且所述低温为约10-20℃。
现在将通过下面的非限定性实施例对本发明作出举例说明制备实施例A原料化合物A按照美国专利6,040,319号制备。制备实施例BII型多晶型物II型多晶型物通过将按照制备实施例A获得的化合物A在乙酸乙酯中结晶获得。差示扫描量热法显示外推起始熔融温度为约130℃，并且最高熔点为约131℃。制备实施例CIV型多晶型物通过混合制备实施例A所得的化合物(550.0g，1.54mol)和甲苯(4.0L)，并将混合物加热到32.6℃使其溶解来制备IV型多晶型物。将溶液冷却到16.5℃，使IV型多晶型物结晶。然后用1小时将混合物冷却到0℃。用2小时加入正庚烷(7.0L)，将混合物过滤。滤饼用3∶1正庚烷/甲苯(3.0L)洗涤并干燥而得到颗粒固体形式的产物(521.0g)。制备实施例D半水合物将制备实施例A所得的化合物(65g)在1L水润湿甲苯的溶液中加热到60℃，然后冷却到环境温度。半水合物发生结晶并通过过滤分离。在真空和环境温度下干燥固体物，得到约30g的无色晶体。制备实施例EIII型多晶型物将制备实施例D的半水合物在真空烘箱中加热到90℃下12小时，然后在真空烘箱中冷却得到III型多晶型物。制备实施例G无定形形式在氮气气氛下，通过将来自制备实施例C的IV型多晶型物加热到其熔融温度以上的温度，并接着在干燥气氛下骤冷到室温获得化合物A的无定形形式。制备实施例H多晶型物的混合物按照美国专利6,040,319号的制备实施例1合成化合物1。按照美国专利6,040,319号的实施例1合成化合物2。
在0℃下向化合物1(1.10kg)的四氢呋喃(THF)(2.5L)淤浆中加入叔丁醇钾(2.47L)。在环境温度下将得到的混合物转移到化合物2(1.19kg)的THF淤浆中。将淤浆转移到乙酸(1.5L)和三氟乙酸(TFA)(0.23L)的THF溶液中。加入浓氢氧化铵(1.50L)并将混合物回流。将反应混合物冷却并分离相。将THF层浓缩，加入甲苯。将甲苯层用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，然后浓缩到约6L。加入丙酮，加入对甲苯磺酸(pTSA)(0.73kg)的丙酮溶液并整批过滤。将滤饼用甲苯/丙酮洗涤，将固体物在真空下干燥而得到约90％收率的灰白色固体形式的1.80kg化合物3。
向甲苯、水和化合物3(1.80kg)的混合物中加入氨水(1当量)。分离相并将甲苯层用水洗涤。将混合物通过SOLKAFLOC过滤，将滤液浓缩成饱和溶液，然后冷却到环境温度并加入正庚烷。通过过滤分离固体物、用甲苯/正庚烷洗涤，然后真空干燥而得到灰白色固体形式的制备实施例H的混合物。
表1反射时晶相X-射线粉末衍射D-间距(埃)
V型的XPRD图显示于
图1。I-IV型的XRPD图显示于图2-5。两种水合物形式的XPRD图显示于图6和7。峰位在图中以度(2θ)表示。差示扫描量热法(DSC)使用一台TA Instruments DSC2910仪器，在氮气气氛下，在一个开口盘中以1℃/min的加热速率进行DSC测试。I，II，III，IV和V型的外推起始温度T0和从熔融吸热观察到的熔融焓ΔH显示于表2中。
表2在氮气气氛下，通过在开口盘中以1℃/min的DSC获得的外推起始熔融温度T0和熔融焓多晶型物类型 T0(℃) 熔融焓，J/gI型 135.7±0.2 72.9±2.0II型 129.6III型133.2IV型 133.72±0.04 76.9±1.4V型 133.9 84.8
权利要求
1.一种式A的化合物的多晶型物 所述多晶型物标记为V型。
2.权利要求1的多晶型物，其特征在于具有在约13.7埃的X-射线粉末衍射图峰位；所述X-射线粉末衍射采用CuKα射线。
3.权利要求2的多晶型物，其特征还在于具有至少一个在以下数值周围的X-射线粉末衍射图峰位7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃；所述X-射线粉末衍射采用CuKα射线。
4.权利要求1的多晶型物，其特征在于具有约133.9℃的DSC外推起始熔融温度。
5.权利要求1的多晶型物，特征在于具有约134.5℃的DSC最高熔融温度。
6.权利要求1的多晶型物，所述多晶型物基本上为纯形式。
7.一种包含无毒、治疗有效量的权利要求1的多晶型物和药学上可接受的载体的药用组合物。
8.一种治疗易于用非甾族消炎剂治疗的炎症疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的权利要求1的多晶型物。
9.一种治疗最好用与环加氧酶-1比较优先选择性抑制环加氧酶-2的活性剂治疗的环加氧酶介导的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的权利要求1的多晶型物。
10.一种治疗下面疾病的方法(a)风湿热，(b)伴随着流感或其它病毒感染的症状、感冒，(c)下背部和颈部疼痛，(d)痛经，(e)头痛，(f)牙痛，(g)扭伤和劳损，(h)肌炎，(i)神经痛，(j)滑膜炎，(k)关节炎，包括风湿性关节炎、变质关节疾病(骨关节炎)、痛风和类风湿性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)烧伤，(n)损伤，和(o)外科手术和牙齿手术后，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的权利要求1的多晶型物。
11.一种制备结构式A的V型多晶型物的方法 所述方法包括将化合物A的多晶型物I、II、III或IV与乙酸异丙酯混合；将所得混合物加热到低于约75℃的高温；并随后冷却到低温以生产V型多晶型物。
12.权利要求11的方法，所述方法还包括分离出所述V型多晶型物。
13.权利要求12的方法，其中通过过滤实施对所述V型多晶型物的分离。
14.权利要求11的方法，其中所述高温为约35-70℃。
15.权利要求14的方法，其中所述高温为约50-65℃。
16.权利要求11的方法，其中所述低温为约0-30℃。
17.权利要求16的方法，其中所述低温为约10-20℃。
18.权利要求11的方法，其中所述高温为约50-65℃，并且所述低温为约10-20℃。
全文摘要
本发明涉及结构式(A)的V型多晶型物，该V型多晶型物可用于治疗环加氧酶－2介导的疾病。本发明涉及用于治疗环加氧酶－2介导的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的药用组合物。本发明还涉及合成化合物A的V型多晶型物的方法。
文档编号A61P21/00GK1443168SQ01810137
公开日2003年9月17日 申请日期2001年5月22日 优先权日2000年5月26日
发明者L·S·克罗克尔, I·W·戴维斯, R·G·奥斯夫钦, A·科特利尔 申请人:麦克公司