改进的血液过滤器、血液收集和处理系统及其方法

专利名称：改进的血液过滤器、血液收集和处理系统及其方法
技术领域：
本发明一般地说涉及血液收集和处理过滤器、系统和方法，用于从血液中减少存在的或去除不希望存在的成份，如凝集物和白细胞(白血球)。更具体地说，本发明涉及精密的一次性血液处理过滤器及装有该过滤器的系统，用于从输血用全血制剂、红细胞制剂、血小板制剂和血浆制剂中除去微小的凝集物和白细胞。本发明进一步涉及最适于经受离心操作的血液处理过滤器，该离心操作用于分离每种血液成份，其中过滤器本身与血液容纳袋和血液过滤系统的其他部件一同进行离心。
在为后续使用而储备血液成份之前，需要最大限度减少会在受血者体内引起不利副作用的杂质或其他物质。例如，由于可能导致发热反应，一般认为在输血或储存前需要从血液成份中基本上除去所有白血球。
传统上用过滤来减少白血球。通过多个血液袋构造过滤来减少白血球数量的系统和方法在以下文献中有描述例如，授予Sewart的美国专利4997577；授予Stewart等人的美国专利6128048；授予Johnson等人的美国专利5180504；和授予Bellotti等人的美国专利5527472。
由献血者所提供的全血一般不会原样用于输血，而是分离成几种成份，例如红细胞制剂、血小板制剂、血浆制剂等等。将每种成分储存起来，用于以后的输血。由于存在于这些血液制剂中的微小凝集物和白细胞在输血后会引起各种副作用，这些不希望的成分常常在输血前就已经去掉。在近几年，已广泛的认识到需要去除白细胞，一些欧洲国家通过法律规定所有血液制剂只有进行了白细胞去除处理后才可用于输血。
从血液制剂中去除白细胞的最常见方法包括用白细胞去除过滤器处理血液制剂。虽然用这样的过滤器处理血制剂也经常应用于受血患者的病床旁，但现在一般都在血液中心储存前处理血液以确保在去除白细胞后血液制剂有更好的质量控制，从而提高白细胞去除处理的有效性。
血液收集和分离装置或系统一般包括二至四个弹性袋子，用于连接袋子的导管，抗凝剂，红细胞保存液，和血液收集针，这些部件用于从献血者体内收集血液，将血液分成几个可用的成份，并储存每种血液成份。这种称为“封闭系统”或“集成系统”的系统广泛用于储存前的白细胞去除，在这些系统中白细胞去除过滤器集成在血液分离装置中。这样的系统描述于例如日本未审查专利申请公开JP1-320064及WO92/20428中。
虽然含有包裹在坚硬壳体(如聚碳酸酯)中的由非织物纤维或多孔材料构成的过滤介质已广泛用于传统的白细胞去除过滤器，但存在一个问题即由于壳体的气体渗透性差或实际上全无渗透性，广泛用于血液分离装置消毒的蒸汽消毒操作很难应用于上述过滤器中。封闭系统包括以下系统其中收集血液后开始将白细胞从全血中去除，然后移走白细胞去除过滤器，接着将剩余部分离心以分离每一成份；以及这样的系统其中通过离心将全血分成多个血液成份后，将白细胞进行分离。然而在后一种情况下，要将白细胞去除过滤器与血液收集及分离装置一起离心，由此坚硬壳体可能会破坏袋子和导管或者这种坚硬的壳体本身可能由于离心所产生的压力而遭到损坏。
为解决上述问题，已研制并采用有弹性的白细胞去除过滤器(EP0526678以及日本未审查专利申请公开JP11-216179)，其中过滤器外壳材料除了具有很好的弹性和蒸汽渗透性外，还具有与那些用于血液收集和分离装置的袋子的材料类似或相同的性质。
然而，在上述白细胞去除过滤器中，过滤部件应当一次性熔接到弹性结构片层上，然后将该结构熔接到外壳材料上，从而引起制造工艺变复杂的问题。而且还有一个问题由于要通过穿透结构中的片层来确保有效的过滤通道，所以浪费了大部分原材料。
不使用结构片层的弹性的白细胞去除过滤器披露于日本未审查专利申请公开JP7-267871以及W095/17236中。然而，在JP7-267871申请中，这些过滤器的过滤部件在外围处熔接在一起，从而在该区域内形成了刚性塑料片。由此，存在与以前含刚性塑料外壳的过滤装置相同的损坏危险会由于在离心过程中产生的压力而导致该通道本身损坏。在前一专利申请JP7-267871中的过滤器还有一些缺陷因为过滤部件最外围边缘熔接到壳体材料上，当由于在过滤过程中的误操作和激烈处理或由于离心压力而导致熔接部分发生破裂从而引起泄漏时，不能避免医务工作者受感染或血液制剂受细菌污染的危险。
减小泄漏危险的方法公开于后一专利申请(WO95/17236)中，其中，过滤部件最外缘与壳体材料熔接，以通过壳体材料覆盖过滤部件的边缘。具有这种结构时，如果过滤材料与壳体材料的熔接不充分，可能不容易检测由这种不充分熔接而导致的任何血液渗漏。发明目的本发明的目的是提供一种不使用片层性弹性结构的弹性血液处理过滤器，它消除了上述复杂制造工艺和增加原材料损失的缺陷。
本发明的另一目的是提供一种血液过滤器，其熔接部分甚至在操作中受离心压力时也不容易破裂。
相应地，本发明的一个目的是提供一种不使用弹性结构的弹性血液处理过滤器，从而避免了复杂的制造工艺或避免了增加原材料损耗。
本发明的另一目的是提供一种血液处理过滤器，甚至当过滤部件和壳体之间的封口部分由于过滤操作过程中的误操作和激烈操作及离心过程中的压力所引起的破裂而导致泄漏时，也能防止医务工作者受到感染危险，并且使血液制剂不受细菌污染。
本发明的另一不同目的是提供一种血液处理过滤器，具有以下结构在血液就近通过缝隙和未充分熔接部分而不流过作为血液原来通道的过滤部件的情况下，在制造过程中通过检测能发现过滤部件白细胞去除功能降低的危险。
而本发明的另一目的是提供一种包括容器和相互连接的过滤器的血液收集系统，它能够作为一个单元操作并进行离心而不会使过滤器破损或对容器造成损坏。
根据本发明，在第一封闭区结合弹性壳体与过滤部件，并在距第一封闭区径向向外位置上设置第二封闭区与弹性壳体结合，从而实现上述第一、第二目的。如此，过滤部件的外围边缘在第一与第二封闭区之间2-25mm的宽度上延伸。
本发明提供了一种血液收集系统，包括用于容纳血液的容器，和与该容器相连的过滤器。容器与过滤器相互设置作为一个单元操作。过滤器包括位于两个塑料弹性片层之中的纤维过滤介质。在过滤介质外围边缘内侧第一封口将片层直接连接到过滤介质上，在过滤介质外围边缘外侧第二封口连接片层。过滤介质区域在第一、第二封口之间延伸以便在操作过程中缓冲与过滤器外壳的接触。
在第一方面，本发明提供了一种血液处理过滤器，包括具有血液进口和出口的弹性壳体，用于将不需要的成分从血液中去除的过滤介质片层，其中血液进口和出口由过滤片层彼此隔开，包括通过在过滤部件片层的外围邻近处将整个外缘与弹性壳体相结合形成的第一封闭区；通过在第一封闭区整个外缘上将入口侧弹性壳体与出口侧弹性壳体相结合形成的第二封闭区；和在第一封闭区与第二封闭区之间具有宽度为1-30mm间隔的非封闭区。
而且，本发明涉及所述的血液处理过滤器，其中过滤部件包括至少一个用于去除白细胞的过滤部件。
过滤部件包括用于从血液中去除凝集物的第一过滤部件，用于去除白细胞且位于第一过滤部件下游的第二过滤部件，和用于防止壳体出口侧与第二过滤部件相互粘接而设置的位于第二过滤部件和壳体出口侧之间的第三过滤部件。
根据本发明，第一封闭区将弹性壳体至少与过滤部件外围邻近处的整个外缘相结合，以去除白细胞。
这样，本发明提供了一种血液处理过滤器，包括具有血液进口和出口的弹性壳体，和从血液中去除不需要成分的过滤部件，其中血液进口和出口通过过滤介质彼此隔开，包括通过将过滤部件外围外缘的整个内侧与弹性壳体结合从而形成的第一封闭区，通过在第一封闭区整个外缘上将入口侧弹性壳体与出口侧弹性壳体相结合而形成的第二封闭区；和第一封闭区与第二封闭区之间的非封闭区，由此产生的过滤部件边缘在非封闭区的整个外缘上具有2-25mm宽度。过滤部件在非封闭区中的外围部分边缘有时在以下描述中称为“突出过滤部件”。
在非封闭区中的过滤部件部分在以下描述中称为“过滤部件的突出部分”。
通过对以下说明书、附图和所附权利要求的考察可以清楚本发明的其他特征和优点。
图2是构成

图1所示系统一部分的整体弹性过滤器的俯视图。
图3是图2所示过滤器的侧剖图，沿图2中所示整体弹性过滤器的装配透视图的图2中3-3线一般截取；和图4是图2所示过滤器的分解透视图，显示了模制端口组装到过滤器上。
图5表示根据本发明的血液处理过滤器的示意剖视图。
图6表示根据本发明的血液处理过滤器制造方法的一个实施例。
图7表示根据本发明的血液处理过滤器制造方法的另一个实施例。
本发明并不局限于下述说明中给出的或附图中所示的部件结构及设置的细节。本发明也可以其他实施例和以各种其他方式得以实施。也不应将用于说明的术语和词组理解为限定。优选实施例说明现通过以下非限制性实施例对本发明作详细描述。
图1显示了具有整体弹性过滤器20的手动血液收集和储存系统10，它们设置成作为一个单元进行操作。系统10提供了用于长期储存的基本不含白血球的红细胞。系统10也提供了血小板浓缩物和用于长期储存的低血小板血浆。用美国的应用标准判断时，已经消毒的血液收集和储存系统10构成了无菌、“封闭”的系统。系统10是一次性的、单独使用的。
如图1所示，系统10包括主袋12，三个转运袋或容器14、16、18。象弹性过滤器20那样，输运袋14、16、18与系统10整体连接。
在使用中，以常规方式操作系统10。主袋12(也称为献血者袋)通过整体连接献血者的带有放血针24的管子22从献血者得到全血。主袋12中含有适宜的抗凝剂A。将连有过滤器20的系统10设置在离心机的离心筒(未示出)中。整个系统10与所连接的过滤器20在离心筒内旋转。全血在主袋12中离心分离为红细胞和富含血小板的血浆。白血球位于红细胞和富含血小板血浆之间的交界面上。
输运袋14用于接收从主袋12中所收集全血中分离出的富含血小板的血浆。当将富含血小板血浆传送出主袋12时，努力保持主袋中的白血球尽可能的多。将富含血小板血浆传送入输运袋14使主袋12中留下了红细胞和白血球。
输运袋16含有适宜的红细胞存储液S。这样的一种溶液在授予Grode等人的美国专利4267269中有披露，该溶液以ADSOL溶液的商标名由Baxter Healthcare公司销售。当将富含血小板血浆传送入输运袋14后，储存溶液S输送到主袋12中去。
通过常规方法在输运袋14中将富含血小板血浆离心分离成血小板浓缩物和低血小板血浆。将低血小板血浆输送到输运袋16中，该袋现因缺少溶液S而腾空。输运袋16作为低血小板血浆的存储容器。输运袋14作为血小板浓缩物的存储容器。
存储溶液S与主袋12中所剩的红细胞和白血球混合。存储溶液S、红细胞、白血球的混合体通过管形材料26从主袋12输送。
管形材料26轴向带有整体弹性过滤器20。该弹性过滤器包括装在外壳30内的过滤介质28。选择过滤介质以从红细胞中去除白血球。弹性过滤器20使操作简单并减少了在离心操作中对系统10中其他弹性塑料部件损坏的发生。
减少了白血球的红细胞进入输运袋18。输运袋18作为减少了白血球的红细胞的储存容器。
与处理系统10相连的袋子和管形材料全部由常规可得到的医用级塑料材料制成，如用二-2-乙基己基邻苯二甲酸酯增塑的聚氯乙烯(PVC-DEHP)。用常规热封技术，例如射频(RE)加热封口法形成袋子。
或者，由于输运袋14用来存储血小板浓缩物，它可由聚烯烃材料(如授予Gajewski等人的美国专利4140162中所披露)或用三-2-乙基己基偏苯三酸酯增塑的聚氯乙烯(TEHTM)。与DEHP-增塑聚氯乙烯材料相比，这些材料具有更高的气体渗透性，这对于血小板的储存是有利的。
如图2所示，弹性过滤器20包括过滤器外壳30(参见图1)，该外壳由第一、第二片层32、34构成，片层由弹性医用级塑料材料，如用二-2-乙基己基邻苯二甲酸酯增塑的聚氯乙烯(PVC-DEHP)制成。可用其他非PVC和/或不含DEHP的医用级塑料材料制成。
过滤介质28由夹在片层32、34之间的纤维材料构成。过滤介质28可设置成单层或多层层叠结构。介质28包括熔融吹制或热压粘合的合成纤维(例如，尼龙、聚酯、聚乙烯或聚丙烯)，半合成纤维，再生纤维，或无机纤维。在使用中，介质28通过深度过滤去除白血球。
根据本发明(参见图2、3)，过滤器20包括内侧主封口36和外侧次封口38。主封口36将两个片层32与34彼此连接，同时也将过滤介质28与两个片层32、34连接起来。次封口38位于过滤介质28外围边缘40的外侧，并且仅将两个片层32、34彼此连接。
由于这种结构，过滤介质28的区域42在主封口36和次封口38之间延伸。区域42提供了在过滤器20周围的“软”外围或“缓冲”。当袋子、管形材料和过滤器作为一个单元操作时，例如，当在同一离心筒中离心时，该缓冲外围为防止系统10的管形材料和袋子损坏提供了强化保护。过滤介质28内侧的主封口和过滤介质28外侧的次封口38两者结合也防止了侧流(edge flow)，并为防止泄漏提供了双重封口保护。
主封口36可通过在两个片层32、34及过滤介质28上施加压力且射频加热而形成。次封口38同样可通过在两个片层32、34上施加压力且射频加热而形成。主封口36和次封口38在连续热封操作中形成，或在一次热封操作中同时形成。
过滤器20还包括入口和出口通道44、46。如图4所示，通道44、46分别由分离的模制部分构成，该模制部分优选的在主封口36和次封口38形成前通过施加在片层32和34中的孔48上的射频能量加热封闭。
弹性过滤器20’(如图1中的剖视线所示)也可在主袋12和输运袋14之间轴向集成为多个血袋。在这种设置中，选择过滤介质28以在进入输运袋14前从低血小板血浆中去除白细胞。
虽然根据本发明的血液处理过滤器的整体结构可以是任何形状的(例如，矩形、碟形、或椭圆形)，但为减少在制造过滤器中材料的损耗矩形是优选的。
用于本发明的弹性壳体可方便地由弹性合成树脂(优选为热塑性树脂)模制片层或圆筒制成。该壳体可通过注模法制成设有血液入口或出口的整体模制体。
或者，孔或缝隙可在通过挤压膜塑法制成的模制薄膜片层或圆筒上形成，通过以下方式如粘合、热封或高频熔接，将模制入口和出口部分独立地连接到模制薄膜上，以便使壳体、入口/出口彼此以不透水的方式连接。然而，由于壳体通过蒸汽消毒时几乎不会变形，所以后一种方法是优选的。
入口/出口通道材料可与模制薄膜相同或不同。尽管除了不会引起操作中的麻烦之外，只要入口和出口能与模制薄膜连接而没有缝隙并且是不透水的，入口/出口材料就不作特别限制，然而，因为热封和高频熔接方法便于用于批量生产中，所以优选入口和出口材料具有和模制薄膜类似的热特性和电特性。当全部由具有较高介电常数的材料(如柔软的聚氯乙烯)构成的模制薄膜、入口、出口彼此熔接时，可通过高频熔接法进行适宜的连接，而具有较低介电常数和熔点的材料(例如聚烯烃)可通过热封进行顺利的连接。
弹性壳体最好具有与过滤部件类似的热特性和电特性，这样的例子有柔软的聚氯乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯；热塑性合成橡胶如氢化苯乙烯-丁二烯(butadine)-苯乙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物或其氢化产物；热塑性合成橡胶和软化试剂(如聚烯烃和乙烯-丙烯酸乙酯)的混合产物。优选的实施例包括柔软的聚氯乙烯，聚氨酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚烯烃，主要包括这些聚合物的热塑性合成橡胶，更优选的例子包括柔软的聚氯乙烯和聚烯烃。
虽然只要该材料能从血液中去除不需要成份，根据本发明许多材料对于过滤部件片层都是适宜的，但是优选这种材料应能除去白细胞。更优选的，根据本发明的过滤部件包括在入口侧用于从血液中除去凝集物的第一过滤部件，用于除去白细胞的第二过滤部件，和设置成防止第二部件粘接到壳体出口侧的第三过滤部件。
本领域公知的过滤介质(如纤维和多孔介质)包括非织物纤维，具有三维网状连续孔的多孔介质，它们可用于本发明的过滤部件。这些材料的例子包括聚丙烯、聚丙烯，苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物，聚氨酯和聚酯。
常常使用具有不同纤维直径和孔尺寸的过滤部件组合体。
在过滤器包括第一、第二和第三过滤部件的情况下，将具有几个到几十微米纤维直径的过滤材料设置成用于去除凝集物的第一过滤部件，将具有0.3-3.0μm纤维直径的过滤材料设置作为用于去除白细胞的第二过滤部件，将具有几个或几十微米纤维直径的过滤材料叠置作为第二过滤部件和壳体出口侧之间的第三过滤部件，以防止壳体出口侧与第二过滤部件粘接。
第一、第二和第三过滤部件都可分别由多个过滤部件构成。优选地，在这种情况下，这些过滤部件以如下形式设置纤维直径从具有第一纤维直径的第二部件的中间部分向入口和出口逐级或连续增大。
优选地，当使用具有连续小孔的三维网络状的多孔材料时，过滤部件设置成如下形式孔的尺寸从具有最小孔尺寸的第二部件的中部向出口和入口处逐级或连续增大。
当第一封闭区形成时，或当弹性壳体连接到过滤部件外围边缘的内部时，可使用内部熔接如高频熔接和超声熔接，或外部熔接如热封，或使用封装材料粘接。当弹性壳体和过滤部件都由具有相对高的介电常数的材料构成时，高频熔接法是优选的，当其中一种材料具有低介电常数，并且两者都具有低熔点时，热封法是优选的。
虽然第一封闭区可由两步熔接法形成，通过这种方法一旦在过滤部件的外围部分邻接处熔接后，该部分与弹性壳体熔接；或者可由一步熔接法形成，通过这种方法将过滤部件同时熔接到弹性壳体上，但为使制造过程简单，一步熔接法是优选的。
可通过两步熔接法形成第一封闭区，其中过滤部件的外围边缘首先在内侧连接，然后过滤部件再与弹性壳体连接到一起，或者可由一步熔接法形成第一封闭区，其中将过滤部件和弹性壳体同时连接到一起；然而，一步连接法较简单，因而是优选的。
虽然第一封闭区可在过滤部件最外围部分形成，或在距最外围稍内侧的位置上形成，但当通过高频熔接方法或热封法形成封闭区时，后一种方法是特别优选的。换言之，为稳定制造过程，优选过滤部件的非封闭部分在第一封闭区之外延伸至几个毫米的宽度。
虽然第一封闭区不是必须通过连接整个过滤部件到弹性壳体上而形成，但当除与其他具有不同作用的过滤部件相层叠，过滤部件还包括用于去除白细胞的过滤部件时，需要至少使用于去除白细胞的过滤部件熔接到弹性壳体上。这是因为，当用于去除白细胞的过滤部件不与弹性壳体结合时，白细胞去除作用就可能由于近路流通而降低。
虽然第一封闭区的宽度没有特殊限定，考虑到可靠性和封口的易操作性，该宽度优选在1-6mm范围内，更优选为2-5mm。当封闭区的宽度小于1mm时，在高压消毒或激烈操作过程中连接部分易于失去封闭特性。另一方面，当宽度大于6mm时，由于易通过高频熔接、热封或注入密封剂而硬化的封闭区宽度变得太大，使得作为弹性壳体的特性可能部分丧失。
根据本发明，第一封闭区从距过滤部件外围边缘2-25mm远的位置向内形成，这是必要的，以便于过滤部件在整个外缘上非封闭区中具有宽度为2-25mm的非封闭部分。当血液处理过滤器与血液收集/分离装置一起进行离心操作时，该突出过滤部件作为缓冲，从而可以防止在离心过程中血液处理过滤器损坏血液收集/分离装置袋、管线和血液处理过滤器本身。
下面说明血液处理过滤器可能受离心而损坏的方式。有许多不同形式的离心杯，并且分离/收集装置和血液处理过滤器在离心杯中的放置方式可以根据杯的形式而变化。此处所描述的是美国通常所用的容积为一升的圆柱形离心杯。
将由柔软聚氯乙烯制成的含有大约570ml经抗凝集处理的全血的增塑PVC袋、血液处理过滤器、由柔软聚氯乙烯制成的含大约100mlRBC储存液的袋子、和用于接收经血液过滤器处理的血液的空袋子，以所述顺序放置在这种离心杯中，并且将所有这些进行离心。由增塑PVC制成的连接袋子和过滤器的各种管道设置在它们之间合适的位置上。
当系统离心时，各种袋子和过滤器由离心力压向杯子底部。通过这种作用，含有全血的袋子和含有RBC储存液的袋子趋于变形和扩张。结果，位于这两个袋子之间的弹性血液处理过滤器被血液盛放袋压迫以致破裂或形成扩展的血液盛放袋的形状。结果，在过滤部件和弹性壳体之间由于熔接已变成了刚性塑料片的封闭部分弯折，引起破裂或分离，从而导致泄漏。当封闭部分压向离心杯底时，这种力致使封闭部分破裂或泄漏。
然而另一方面，在本发明的情况下，存在的突出过滤部件用作缓冲，并减少了在过滤部件和弹性壳体之间的封闭部分所引起的变形量，因此，当过滤器压迫变形或过滤器压向杯底时，它保护了封闭部分。这样，突出过滤部件显著地减小了损坏的危险。而且，该突出过滤部件有助于避免在离心杯中所述变成刚性塑料片的封闭部分直接与相邻血袋和管道接触，因此它避免了血袋和管道的损坏。
如果该突出部分的宽度小于2mm，则不能得到满意的效果。相反地，如果宽度大于25mm，其形成为设置于上述典型的离心杯中，则即使没有影响它的作用，突出部件的宽度也占过滤器宽度的2/3，从而没有任何过滤作用。具有多余的突出部件宽度是不实用的。2mm或更宽作为所述突出过滤部件的宽度就足够了，然而从大量生产的角度考虑，优选宽度为3mm或更大，更优选的是4mm或更大，最优选的是5mm或更大。
该宽度的上限如上所述从实用角度为25mm。然而，从泄漏检查持续时间的角度考虑，该宽度优选为20mm或更小，更优选的为16mm或更小，最优选的为10mm或更小。
突出过滤部件的宽度优选在整个外围是均匀的。该宽度的偏差优选为3mm或更小，更优选2mm或更小，最优选1mm或更小。由于离心压力趋于集中在具有最小宽度的部分，因此最大宽度和最小宽度之间最好不存在大的差距。
虽然不需要整个过滤部件与弹性壳体连接，但是当过滤部件由具有不同作用的多层构成时，在第一封闭区至少用于去除WBC的层必须与弹性壳体相连。类似地，突出过滤部件可由形成过滤部件有效区的所有部件构成，或由其一部分构成。只要得到所希望的缓冲作用，这两种结构都是可接受的。然而，从使制造过程简单化的角度考虑，如果突出过滤部件构成了有效过滤部分的全部过滤部件，则是更优选的。
第一封闭区的优选宽度在2-7mm的范围内。当封闭区的宽度小于2mm时，连接部分呈一条线，在高压消毒或激烈操作的过程中不具有封闭的特性。由于相同的原因，第一封闭区的优选宽度是2mm或更大，从制造稳定性的角度看，最优选的为3mm或更大。另一方面，当该宽度大于7mm时，在离心过程中会导致存在经受弯折或变形而变脆的危险，进而降低了突出过滤部件的保护特性。基于同样的原因，第一封闭区更优选的宽度是6mm或更小。
第二封闭区在第一封闭区外侧整个外缘上形成，并且弹性壳体入口侧与弹性壳体出口侧相结合，这些是必要的。甚至当第一封闭区由于过滤器的误操作或激烈处理或由于离心压力而破裂引起泄漏时，如上所述的这种结构也可防止医务工作者受到感染，并且防止血液制剂受细菌污染。
通过将相应的弹性壳体连接在一起而形成第二封闭区。虽然它可通过以下方法进行连接，这些方法包括内熔接如高频熔接和超声熔接，外熔接如热封和通过溶剂粘接，但当弹性壳体由具有相对高的介电常数的材料构成时，高频熔接法是优选的，而当弹性壳体由具有相对低的介电常数和熔点的材料构成时，热封法是优选的。
第二封闭区的宽度最好为1-10mm，优选为2-5mm。当宽度小于1mm时，不能充分体现封口的可靠性，并且由于太大的熔接宽度会导致消耗材料量增加，所以10mm或更小的宽度是优选的。虽然，根据本发明的弹性壳体可用片层膜或圆筒形膜制成。如果血液处理过滤器由片层膜构成，则过滤部件可插入在两层膜之间或在膜层折叠部分之间。当在膜层折叠部分之间插入过滤部件而构成第一封闭区时，可通过仅封闭三个开口部分而实现本发明的第二目的，而不用在整个外缘形成第二封闭区，从而形成本发明的第二封闭区，这也在本发明的范围内。或者，当通过将过滤部件插入到圆筒形膜的内部而形成第一封闭区时，可通过仅封闭开口的两个侧边而实现本发明的第二个目的，而不用在整个外缘上形成第二封闭区，这也落在本发明的范围内。
由弹性壳体、第一封闭区和第二封闭区环绕的非封闭区在第一封闭区和第二封闭区之间形成，这些是必要的。非封闭区的宽度应在1-30mm之间的范围内。当宽度小于1mm时，除造成在第一封闭区上检测泄漏困难外(后面将加以说明)，当第二封闭区粘合时，该区可能与过滤部件接合。另一方面，由于在第一封闭区上检测泄漏需要花费太长时间，所以超过30mm的宽度是不实际的。
进行用于确定在第一封闭区中是否存在泄漏部分的检测，例如，通过如下所述的泄漏检测方法管子分别与血液入口端和血液出口端连接。与过滤器出口相连的管段用镊子封闭，从过滤器入口以0.02Mpa导入空气。使过滤器在空气中保持一段预定的时间，根据非封闭区的宽度更具体的为1分钟至1小时。如果发生空气泄漏，则两个封闭区之间的间隔(区域h)就会扩大。因此，存在或不存在泄漏可通过这部分的目视检测来判断。
在根据本发明的过滤器中，由于在第一封闭区和第二封闭区之间设置有1-30mm的间隔，所以当第一封闭区发生泄漏时，过滤器的内部压力减小。考虑到可靠性和易于进行泄漏检查，优选非封闭区的宽度为2mm或更宽，更优选为4mm或更宽。从泄漏检测的有效性角度来看，非封闭区的宽度为20mm或更小也是优选的，更优选的宽度为10mm或更小。
如果过滤材料与壳体材料的熔接不充分，则通过披露于WO95/17236中的上述方法可能不会检测出过滤器中的泄漏，该方法通过熔接将过滤部件边缘处的封闭区覆盖以壳体材料，其中由于血液没有泄漏到过滤器外部，即使当泄漏导致血液在过滤部件边缘的封闭区近路流通时，过滤器的内部压力也不会改变。
由弹性壳体、第一封闭区和第二封闭区包围的非封闭区必须形成在第一封闭区和第二封闭区之间。通过在上述区域中设置所述突出过滤部件，缓冲特性发挥作用。非封闭区的宽度优选大于突出过滤部件的宽度1mm或更大，更优选2mm或更大。如果该宽度差小于1mm，由于突出过滤部件有一部分横穿第二封闭区边缘，导致较差的外观，并且这会降低第二封闭区的可靠性。具有10mm或更大的宽度差是不必要的，它会使操作更困难。非封闭区的宽度优选比突出过滤部件宽度大2-5mm，最优选大3-4mm。
虽然根据本发明的血液处理过滤器的实施例如图5所示，但本发明不限于该实施例。血液处理过滤器包括由树脂层b构成的弹性壳体入口侧，设置有血液入口a；由树脂层d构成的弹性壳体出口侧，设置有血液出口e；血液入口a和血液出口e由过滤部件c分隔。将过滤器的过滤部件c插入在弹性壳体入口侧和弹性壳体出口侧之间，并且过滤部件外围邻近部分在部件的整个外缘上与弹性壳体相结合。在相结合的第一封闭区f的外侧形成第二封闭区i，通过熔接使弹性壳体入口侧与弹性壳体出口侧使之结合。弹性壳体入口侧、弹性壳体出口侧以及由第一封闭区f和第二封闭区i环绕的非封闭区h设置在第一封闭区f和第二封闭区i之间。当第一封闭区f在过滤部件c最外缘的稍内侧处形成时，非封闭过滤部件的一部分g突出在第一封闭区f之外。
图6显示了根据本发明的血液处理过滤器制作工艺的一种实施例。非封闭区h通过以下步骤形成在其上形成有入口a或出口的两个膜层j和j′间插入过滤部件c，通过热封形成第一封闭区f，进而形成第二封闭区i。
图7显示了根据本发明的血液处理过滤器另一制作过程的实施例，其中使用圆筒形膜构成弹性壳体。非封闭区h通过以下步骤形成将过滤部件c插入到其上形成有入口a和出口的圆筒形膜k中去，通过热封或其他方法形成第一封闭区f，进而形成第二封闭区i。第二封闭区i可以仅在开口端形成。
虽然根据本发明的白细胞去除过滤器将在下文中参照实施例详细论述，但本发明并不局限于这些实施例。在实施例和比较例中，用于检测泄漏的方法如下。测定方法(1)消毒和离心首先，准备一个整体型系统，包括本发明的血液处理过滤器，血液收集袋A，用于在进行离心后输送PRP或血浆的袋B，含有大约100ml RBC存储溶液的袋C，用于接收经离心后血液处理过滤器处理的血液成份的袋D，和连接所述部分的各种管道，其中血液收集管与袋A的顶部相连。然后，另一管子2与袋A的顶部相连，它经Y型连接器分开，袋子B和C连接到每一端。第三根管子8从袋A处延伸经设置在其间的血液过滤器与袋子D相连。该系统首先通过高压蒸汽法在121℃消毒20分钟。然后通过管子1用570ml CPD-抗凝牛全血充满袋子A。当通过热封法在距袋A10cm处将管1封闭后，切断其顶部。将该系统按照袋A、血液处理过滤器、袋C、袋D和袋B的顺序设置在容积大约为1升的圆柱形离心杯中。所需要的各种管道设置在袋子和血液处理过滤器之间。在以下条件下，用如下所述的设备对系统进行离心。
离心机CR783(Hitachi有限公司)旋转半径0.261m转速4140rpm时间10分钟杯尺寸100mm内径，150mm高。
(2)泄漏检测(a)仅在第一封闭区密封的血液过滤器的泄漏检测方法管子分别连接到血液入口端和血液出口端，出口端管子用一支镊子封闭，空气在0.02Mpa压力下由血液入口管注入。将血液过滤器保持在水面下几分钟。通过生成气泡判断泄漏的存在(下文中称为水下泄漏检测法)。
(b)在第一和第二封闭区密封的血液过滤器的泄漏检测方法管子分别连接到血液入口端和血液出口端。连接过滤器出口的管段用镊子封闭，空气在0.02Mpa下从过滤器入口注入。使过滤器在空气中保持一段预定的时间，根据非封闭区的宽度更具体的为1分钟至1小时。如果空气发生泄漏，则在两个封闭区之间的间隔(区h)就会扩大。因此，存在或不存在泄漏可通过这部分的目视检测来判断。只有那些在这种检测中没有发现泄漏的血液过滤器才用于上述系统，并如上所述进行随后的消毒和离心泄漏检测。
将如下所述的聚酯非织物纤维层叠起来作为过滤部件c。按照下面的顺序将下述物质进行层叠四层非织物纤维1作为第一过滤部件，它的平均纤维尺寸为12-15μm，纤维密度为29-31g/m2；总共27层非织物纤维作为第二过滤部件，它包括——具有平均纤维尺寸为1.5-2.0μm纤维密度为65-67g/m2的一层非织物纤维2，具有平均纤维尺寸为1.2-1.4μm纤维密度为39-41g/m2的25层非织物纤维3，和一层非织物纤维2；四层非织物纤维1作为第三过滤部件。按照这种顺序，第一、第二和第三过滤部件层叠在一起，包括总共35层非织物纤维的层叠体的尺寸为85mm×68mm(矩形)，作为过滤部件c使用。弹性壳体b和d、过滤部件c按照下面的顺序层叠弹性壳体b的入口侧、过滤部件c、弹性壳体d的出口侧。用高频熔接法形成第一封闭区以使过滤部分具有75×58mm的大小，并且第一封闭区f的宽度为3mm。突出过滤区g的宽度为2mm。在非最佳条件下特意应用高频熔接法以形成第一封闭区，从而会以一定的频率发生泄漏。仅在第一封闭区封闭的血液过滤器根据水下检测法进行检测，将过滤器分为泄漏过滤器和非泄漏过滤器。
因此，将这些过滤器一次干燥，弹性壳体b和d通过高频熔接法与过滤器进行熔接，以使非封闭区h的宽度为6mm，第二封闭区1的宽度为3mm。通过切去最外围得到最终如图5所示的形状。用目视观察检测10块最终形成的泄漏和非泄漏过滤器。结果在表1中显示。
过滤部件(c)由下面三种聚酯非织物纤维层叠而成。第一过滤部件由四层非织物纤维(1)组成，它的纤维直径为12-15μm，纤维密度为29-31g/m2。第二过滤部件包括——具有纤维尺寸为15-20μm纤维密度为65-67g/m2的一层非织物纤维(2)，具有纤维直径为1.2-1.4μm纤维密度为39-41g/m2的25层非织物纤维(3)，和一层非织物纤维。第三过滤部件包括四层非织物纤维(1)。非织物纤维层的层叠结构切成矩形(85mm×68mm)，用作过滤部件(c)。
弹性壳体的两半(b，d)和过滤部件(c)如图1所述进行重叠，通过RF熔接在一起，以便形成由3mm宽的第一封闭区环绕的75×58mm的有效过滤区。过滤部件的突出过滤部件(g)的宽度为1mm或更小。
下一步，通过RF熔接法在弹性壳体两半(b，d)之间形成具有3mm宽的第二封闭区(i)，以使非封闭区(h)的宽度为5mm。切去第二封闭区外部的弹性片层部分以形成如图1所示的所需过滤器部件。对在上述泄漏测试中未在第一封闭区显示泄漏的过滤器进行如上所述的消毒和离心，并且再一次检测是否存在任何泄漏。结果显示在表3中。
在进行了第一封闭部分的泄漏检测后，除了使弹性壳体b和d熔接以形成宽度为1mm的非封闭区h之外，按照与实施例1中相同的方法制作过滤器。通过上述方法进行泄漏测试的结果显示于表1中。
除了用97×80mm大小的过滤部件产生宽度为6mm的第一封闭区外，其余按照实施例6进行。宽度变化为1mm。消毒/离心前和后的泄漏测试的结果显示于表3中。
然而，由于当第一封闭区进行高频熔接时常常产生火花，因而难以进行稳定的熔接。第一封闭区的末端介入第二封闭区使第二封闭区不能熔接，这种情况也会发生。尽管选择不存在这些问题的过滤器并进行泄漏检测，但也不可能将泄漏过滤器与非泄漏过滤器鉴别开。目视检测的结果于表2中显示。比较例4除了将弹性壳体熔接以使血液过滤器非封闭区h的宽度为0.5mm外，按照如实施例2中相同的方法制作过滤器。然而，第一封闭区的末端介入第二封闭区使第二封闭区不能熔接，这种情况会发生。尽管选择不存在这些问题的过滤器并进行泄漏检测，但也不可能将泄漏过滤器与非泄漏过滤器鉴别开。目视检测的结果于表2中显示。比较例5除了将弹性壳体熔接以使血液过滤器非封闭区h的宽度为0.5mm外，按照如比较例1中相同的方法制作过滤器。除了如比较例2那样很难将非泄漏过滤器与泄漏过滤器鉴别开之外，如比较例1中一样还难以进行稳定的熔接。目视检测的结果于表2中显示。比较例6除了使用切成81.6mm×64.6mm大小的过滤部件c，并将第一封闭区熔接以使突出过滤部件g的宽度为0.3mm外，按照如实施例1中相同的方法制作过滤器。在进行第一封闭区的泄漏检测后，将弹性壳体b和d熔接以使非封闭区h的宽度为0.5mm。用如上所述相同的方法进行泄漏测试，结果显示于表2中。比较例7除了将弹性壳体b和d熔接以使血液过滤器非封闭区h的宽度为35mm外，按照与实施例1中相同的方法制作过滤器。用如上所述相同的方法进行泄漏测试，结果显示于表2中。
表1

表2

表3

表3(续表)

表4

根据本发明，可以不使用任何片层型弹性结构来制作弹性血液处理过滤器。甚至当过滤器经受离心压力并且熔接部分损坏时，也不会降低去除白细胞的效果。而且，本发明提供了一种血液处理过滤器，该过滤器保护医务工作者免受感染的危险，并且防止血液制剂受细菌污染。
根据本发明，可以不使用任何弹性结构片层进行弹性血液处理过滤器的制作。而且，本发明提供了一种血液处理过滤器，该过滤器保护医务工作者免受感染的危险，并且防止血液制剂受细菌污染，而且通过检测可以发现是否存在会降低过滤器白细胞去除效果的缝隙。
权利要求
1.一种血液处理过滤器，包括具有入口和出口的弹性壳体，用于将不需要的成份从血液中去除的过滤部件片层，其中入口和出口通过过滤部件相互隔开，所述过滤器包括通过在过滤部件片层外围邻近处将整个外缘与弹性壳体相结合形成的第一封闭区；通过在第一封闭区的整个外周缘上将弹性壳体入口侧与弹性壳体出口侧相结合形成的第二封闭区；和位于第一封闭区与第二封闭区之间具有宽度为1-30mm间隔的非封闭区。
2.根据权利要求1的血液处理过滤器，其特征在于过滤部件片层至少包括用于去除白细胞的过滤部件。
3.根据权利要求1或2的血液处理过滤器，其特征在于过滤部件片层包括用于从血液中去除凝集物的第一过滤部件，用于去除白细胞且位于第一过滤部件下游的第二过滤部件，和用于防止壳体出口侧与第二过滤部件粘接而设置的位于第二过滤部件和壳体出口侧之间的第三过滤部件。
4.根据权利要求2或3的血液处理过滤器，其特征在于第一封闭区在过滤部件外围邻近处至少整个周缘上与弹性壳体相结合。
5.根据权利要求1-4任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由模制体片层形成。
6.根据权利要求1-4任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由圆筒形模制体形成。
7.根据权利要求1-6任何一项的血液处理过滤器，其特征在于由模制薄膜形成的入口和出口与弹性壳体连接以便形成液体密封。
8.根据权利要求1-7任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由软聚氯乙烯形成。
9.根据权利要求1-7任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由聚烯烃形成。
10.一种血液处理过滤器，包括具有入口和出口的弹性壳体，和用于将不需要的成份从血液中去除的过滤部件片层，其中入口和出口通过过滤部件相互隔开，所述过滤器包括通过将过滤部件片层外围的整个内周缘与弹性壳体相结合形成的第一封闭区；通过在距第一封闭区径向向外间隔位置处于过滤部件片层整个外周缘上将弹性壳体入口侧与弹性壳体出口侧相结合而形成的第二封闭区；和位于第一封闭区与第二封闭区之间的非封闭区，过滤部件外围部分边缘在非封闭区的整个周缘上具有2-25mm的宽度。
11.根据权利要求10的血液处理过滤器，其特征在于存在于非封闭区中的过滤部件外围部分边缘具有小的宽度分布，其中最大宽度与最小宽度的差为3mm或更小。
12.根据权利要求10或11的血液处理过滤器，其特征在于过滤部件片层包括用于从血液中去除凝集物的第一过滤部件，用于去除白细胞且设置于第一过滤部件下游的第二过滤部件，和用于防止壳体出口侧与第二过滤部件粘接而设置在第二过滤部件和壳体出口侧之间的第三过滤部件。
13.根据权利要求10-12任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由模制体片层形成。
14.根据权利要求10-12任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由圆筒形模制体形成。
15.根据权利要求10-14任何一项的血液处理过滤器，其特征在于由模制薄膜形成的入口和出口与弹性壳体连接以便形成液体密封。
16.根据权利要求10-15任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由软聚氯乙烯形成。
17.根据权利要求10-15任何一项的血液处理过滤器，其特征在于弹性壳体由聚烯烃形成。
18.一种血液收集系统，包括用于容纳血液的容器，和与该容器相连的过滤器，容器与过滤器相互设置作为一个单元操作，过滤器包括具有外围边缘的纤维过滤介质；包括包封着过滤介质的两层弹性片层的外壳；在过滤介质外围边缘内侧将片层直接连接到过滤介质上的第一封口；在过滤介质外围边缘外侧连接片层的第二封口；在第一和第二封口之间延伸以便在操作过程中与过滤器外壳缓冲接触的过滤介质区域。
19.根据权利要求18的系统，其特征在于过滤介质从血液中去除白血球。
20.根据权利要求18的系统，其特征在于过滤器通过管形材料与容器整体连接。
21.根据权利要求18的系统，其进一步包括与过滤器连接用于接收血液的第二容器，上述第一容器、第二容器和过滤器相互设置作为一个单元进行操作。
22.根据权利要求21的系统，其特征在于过滤器轴向位于上述第一容器和第二容器之间。
23.根据权利要求18的系统，其特征在于过滤器形状为直线形。
24.根据权利要求18的系统，其特征在于过滤器形状为矩形。
25.一种过滤器，包括具有外围边缘的纤维过滤介质，包括包封着过滤介质的两层弹性片层的外壳，在过滤介质外围边缘内侧将片层直接连接到过滤介质上的第一封口，在过滤介质外围边缘外侧连接片层的第二封口，在第一与第二封口之间延伸以便在操作过程中与过滤器外壳缓冲接触的过滤介质区域。
26.根据权利要求25的过滤器，其进一步包括在外壳上与第一和第二封口隔开的至少一个通道。
27.根据权利要求25的过滤器，其特征在于所述通道是模制的。
28.根据权利要求25的过滤器，其特征在于纤维过滤介质从血液中去除白血球。
全文摘要
本发明公开了一种血液收集系统，具有用于盛血液的容器和与容器相连的过滤器，将它们相互安排作为一个单元进行操作。过滤器(20)包括含在两个塑料弹性片层(32，34)之中的纤维过滤介质(28)。第一封口(36)在过滤介质(28)外围边缘(40)的内侧直接将片层(32，34)与过滤介质(28)相连接，第二封口(38)在过滤介质(28)外围边缘的外侧将片层(32，34)连接起来。过滤介质(28)的区域(42)在第一和第二封口(36，38)之间延伸以缓冲在操作过程中与过滤器外壳的接触。
文档编号A61M1/36GK1434739SQ01810155
公开日2003年8月6日 申请日期2001年5月29日 优先权日2000年5月26日
发明者丹尼尔·R·林恩, 艾伦·R·翁斯, 卢茨·梅斯普弗, 丹尼尔·范登道尔, 格雷戈里·苏当, 塔特·C·穆伊, 丹尼尔·M·卡尔洛夫斯基, 兰迪·墨菲, 丹尼尔·R·卡尔霍恩, 冈慎一郎, 辻道弘 申请人:巴克斯特国际公司, 朝日医药有限公司