3－氮－6,7－二氧甾族化合物及其应用的制作方法

专利名称：3－氮－6,7－二氧甾族化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-氨基-6，7-二氧化的甾族化合物，含有这些甾族化合物的组合物，及其治疗应用。
背景技术：
炎性反应(炎症)炎症是对侵袭的微生物或组织损伤的涉及免疫系统细胞的特发性局部宿主反应。炎症的常见征状包括在损伤位点的发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛和热产生增加(发热)。炎性反应使得身体特异性地识别并消除侵袭的生物体和/或修复组织损伤。在炎症位点的许多急性改变都直接或间接归因于白细胞(例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)大量汇集，这是该反应所固有的。白细胞浸润和在组织中的积聚导致其激活，并随后释放炎性介质例如LTB4、前列腺素、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-5、IL-4、组胺、蛋白酶和反应性氧物质。
正常的炎症是高度控制的过程，对于涉及该反应的每一细胞类型，该过程都在几个水平上被严格控制。例如，促炎性细胞因子TNF-α的表达在基因表达、翻译、翻译后修饰以及成熟形式从细胞膜上释放的水平上被控制。在炎症期间上调的许多蛋白是受到转录因子NF-κB的控制。在某些情况下，促炎性反应受到内源性抗炎机制例如产生IL-10的反抗。正常炎症反应的特征在于，其在本质上是暂时的，之后是将组织状态返回其原先状态的消退期。据信消退期涉及抗炎机制例如IL-10的上调以及促炎性过程的下调。
炎性疾病炎性疾病在下述情况下发生炎性反应开始，并且炎性反应不适当和/或不以正常方式消除，而是持续并导致长期炎性状态。炎性疾病可以是全身性的(例如狼疮)或局限于特定的组织或器官，并给社会带来沉重的个人和经济上负担。某些最常见和成问题的炎性疾病的实例包括哮喘、过敏、类风湿性关节炎、炎性肠病、牛皮癣、肺气肿、结肠炎、移植物对宿主疾病、接触性皮炎、和局部缺血-再灌注损伤。现在已知有一些其它病症与趋化因子/细胞因子网络及其受体的调控改变(可改变病毒复制和AIDS发病机理)有关。
已经阐明了在炎性疾病中被扰乱的许多组织、细胞和生化过程，并且这使得开发出了模拟该病症的实验模型或测定。这些体外和体内测定使得能够选择和筛选出在相关炎性疾病中有高几率治疗效力的化合物。例如，在得自致敏动物的灌洗液中化合物抑制过敏原引起的炎性细胞例如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞积聚的能力是抗哮喘活性的指示。特别是，该模型系统可用于评价化合物治疗当肺炎症很明显时作为哮喘特征的后期反应和过度反应的作用。
哮喘和过敏哮喘和过敏有着密切的关系，临床研究有充分的证据表明在哮喘的严重程度和特应性(过敏)程度之间有着强相关性。据信对过敏原的过敏是儿童和成人哮喘最为重要的危险因素，约90％的哮喘病例表现出过敏。
过敏的特征在于血清IgE(抗体)水平的增加。在称为致敏的过程中，通常需要反复接触过敏原以激发过敏以及随后的哮喘或过敏反应。一旦B细胞与抗原接触，便会产生与肥大细胞表面结合的抗体。抗原对两个抗体的交联造成一系列的反应，引起脱颗粒和释放大量调节炎性反应的介质。在哮喘和过敏反应中释放或产生的介质包括组胺、白三烯、前列腺素、细胞因子和类胰蛋白酶。
哮喘的特征在于气道的过度反应、支气管痉挛的发作期和肺的慢性炎症。气道的阻塞可随时间或药物的治疗而逆转。表现出正常气流的患者可能对多种天然刺激例如冷空气、运动、化学物质和过敏原反应过度。引起哮喘反应的最常见情况是对普通过敏原的速发型过敏反应，所述过敏原包括豚草花粉、草花粉、各种真菌、尘螨、蟑螂和家畜。该疾病的症状包括胸部憋闷、喘鸣、呼吸短促和咳嗽。哮喘的发生率和死亡率在全球范围内均在增加，尽管有现代的治疗，但在过去的20年中翻了一倍。
气道对过敏原的反应是非常复杂的，包括早期哮喘反应(EAR)，该反应在接触刺激后20-30分钟达到高峰，其特征在于支气管的收缩并且通常在1.5-2小时后消除。迟发哮喘反应(LAR)通常在接触3-8小时后发生，包括支气管收缩以及在肺组织出现炎症和水肿，该炎症通常会成为慢性的，出现上皮损伤和炎性细胞如嗜酸性粒细胞和中性粒细胞对肺的浸润。
目前治疗哮喘的方法糖皮质激素(甾族化合物)是治疗哮喘的最有效的长期疗法。例如。由于即使在轻度哮喘中也存在着气道的炎症，因此，吸入型甾族化合物甚至在药物治疗的早期就开始使用了。虽然甾族化合物是有效的抗炎剂，但是它们对控制急性哮喘发作并不十分有效。口服的甾族化合物会带来严重的副作用，因此其在控制哮喘中的长期应用很少。对于口服的甾族化合物经常采用联合治疗，这样的联合治疗可分为如下几个部分抗炎药(例如吸入和口服的甾族化合物)、支气管扩张剂(例如β2-激动剂、黄嘌呤类化合物、抗胆碱能药物)、和介质抑制剂(例如色甘酸类化合物和白三烯拮抗剂)。总的来说，中度至严重的哮喘患者所能应用的药物非常少。安全的药物效果较弱，而有效的药物具有不利的副作用并需要对患者进行广泛监测。处于开发的产品仍然遇到了与副作用(例如，一些磷酸二酯酶4抑制剂具有呕吐副作用特征)、不良药动学和代谢参数有关的挑战。非常需要安全并能有效地治疗炎性疾病例如哮喘和过敏的治疗剂。本发明提供了如本文所述的这些和相关的有益效果。
发明概述一方面，本发明提供了分离出来的或者在混合物中的式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体和前药， 其中，在每此出现时都是独立地R1和R2选自氢、以形成硝基或肟的氧、氨基、-SO3-R、和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子，其中R2可以是与编号3相连的键，或者，R1和R2可以与它们键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氮、氧、磷、硅的杂原子有机基团的一部分；并且R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分；R3和R4选自分别与编号6和7连接以形成羰基的键，氢或保护基，这样R3和/或R4是羟基或羰基保护基的一部分；编号1-17分别代表碳，在编号1、2、4、11、12、15、16和17的碳可独立地被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n为1-6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；并且在编号5、8、9、10、13和14的碳可独立地被一个下列基团取代-X、-R5、-N(R1)(R2)或-OR6；除了所示的-OR3和-OR4基团以外，每个碳6和7可独立地被一个下列基团取代-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；每个环A、B、C和D独立地为全饱和、部分饱和或全不饱和；
R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、氧、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；R6是H或保护基，这样-OR6是保护的羟基，其中连位的-OR6可以一起形成保护连位羟基的环状结构，并且偕-OR6可以形成保护羰基的环状结构；且X代表氟、氯、溴和碘。
另一方面，本发明提供了包含上述甾族化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了治疗炎症的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了预防性地治疗炎症的方法，包括给有此需要的个体施用预防有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗哮喘的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗包括但不限于皮肤和眼适应症的过敏性疾病的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗特应性皮炎的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗实体瘤的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗AIDS的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗局部缺血再灌注损伤的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
另一方面，本发明提供了治疗心律失常的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的上述甾族化合物。
在下文中更详细地描述本发明的这些和相关方面。
附图简述附

图1A和1B总结了可用于将3-氨基甾族化合物转化成本发明3-氮甾族化合物的合成转化。
附图2A、2B和2C是表明化合物89对得自致敏Brown Norway大鼠的肺灌洗液中卵白蛋白引起的炎性细胞积聚的影响(剂量反应，4个剂量qd，p.o.)的一组棒形图。附图2A表示的是嗜酸性粒细胞积聚，附图2B表示的是中性粒细胞积聚，附图2C表示的是淋巴细胞积聚。
附图3A、3B和3C是表明化合物28对得自致敏Brown Norway大鼠的肺灌洗液中卵白蛋白引起的炎性细胞积聚的影响(剂量反应，4个剂量qd，p.o.)的一组棒形图。附图3A表示的嗜酸性粒细胞积聚，附图3B表示的是中性粒细胞积聚，附图3C表示的是淋巴细胞积聚。
附图4表示的是在攻击前每天口服给药一次、给药4天的测试化合物28和89对致敏豚鼠中过敏原引起的肺阻力改变的影响。
附图5表示的是在攻击前每天口服给药一次、给药4天的测试化合物28和89对致敏豚鼠中过敏原引起的肺弹性改变的影响。
附图6表示的是在攻击前每天以1mg/kg口服给药一次、给药4天的测试化合物89对致敏豚鼠中过敏原引起的肺阻力改变的抗支气管痉挛活性的持续时间。
附图7表示的是在攻击前每天以1mg/kg口服给药一次、给药4天的测试化合物89对致敏豚鼠中过敏原引起的肺弹性改变的抗支气管痉挛活性的持续时间。
发明详述本发明提供了用于治疗和/或预防多种病症的化合物、组合物和方法。例如，一方面，本发明提供了治疗和/或预防炎性疾病的方法，该方法包括给有此需要个体施用有效量的式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或有效量的含有式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药的组合物。
在更详细地描述本发明之前，用下述定义提供本文所用的一些定义，还提供本文所用的一些惯例。
A.术语的定义除非清楚地另有说明，否则下列术语具有指定含义。“烷基”是指一价、饱和或不饱和、直链、支链或环状脂族(即非芳族)烃基。在不同的实施方案中，烷基具有1-20个碳原子，即是C1-C20(或C1-C20)基团，或是C1-C18基团、C1-C12基团、C1-C6基团、或C1-C4基团。在各实施方案中，烷基独立地具有0个分支(即是直链)、1个分支、2个分支、或2个以上的分支；是饱和的；是不饱和的(不饱和烷基可具有1个双键、2个双键、2个以上的双键，和/或1个三键、2个三键、或2个以上的三键)；是或者包括环状结构；是无环的。烷基的实例包括C1烷基(即-CH3(甲基))、C2烷基(即-CH2CH3(乙基)、-CH＝CH2(乙烯基)和-C≡CH(乙炔基))和C3烷基(即-CH2CH2CH3(正丙基)、-CH(CH3)2(异丙基)、-CH＝CH-CH3(1-丙烯基)、-C≡C-CH3(1-丙炔基)、-CH2-CH＝CH2(2-丙烯基)、-CH2-C≡CH(2-丙炔基)、-C(CH3)＝CH2(1-甲基乙烯基)、和-CH(CH2)2(环丙基))。
“芳基”是一价芳族烃环系。该环系可以是单环或稠合多环(例如二环、三环等)。在不同的实施方案中，单环芳环是C5-C10、或C5-C7、或C5-C6，其中这些碳数目是指形成环系的碳原子数目。C6环系，即苯基是优选的芳基。在不同的实施方案中，多环是二环芳基，其中优选的二环芳基是C8-C12、或C9-C10。具有10个碳原子的萘基环是优选的多环芳基。
“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烷基(如本文所定义)。优选的杂原子是氮、氧、硫和卤素。杂原子可以、但通常不具有与碳相同的价位数。因此，当碳被杂原子替代时，键合在杂原子上的氢的数目可能需要增加或减少以与杂原子的价位数相匹配。例如，如果碳(四价)被氮(三价)替代，则先前连接在被替代的碳上的一个氢必须删除。同样，如果碳被卤素(一价)取代，则先前连接在被替代的碳上的三个(即所有)氢都必须删除。
“杂芳基”是指在环中含有碳和至少一个杂原子的一价芳环系。在不同的实施方案中，芳基可在环中具有1个杂原子、或1-2个杂原子、或1-3个杂原子、或1-4个杂原子。杂芳基环可以是单环或多环，其中多环可包含稠合、螺合或桥接的环接点。在一个实施方案中，杂芳基选自单环和二环杂芳基。单环杂芳基环可在环中包含约5-约10个原子(碳和杂原子)、优选5-7个原子、最优选5-6个原子。二环杂芳基环可在环中含有8-12个原子、或9-10个原子。杂芳基环可以未取代或者被取代。在一个实施方案中，杂芳基环是未取代的。在另一个实施方案中，杂芳基被取代。杂芳基的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、噁唑、哌嗪、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、醌、噻唑和噻吩。
“杂原子”是卤素、氮、氧、磷、硅和硫原子。含有一个以上杂原子的基团可含有不同的杂原子。
“烃”是仅由氢和碳形成的化学基团；“卤化碳”是仅由卤素和碳形成的化学基团；“氢卤化碳”是仅由氢、卤素、和碳形成的化学基团。
“有机基团”和“有机部分”是同义的，并且是指具有指定数目和类型碳的稳定结构。
在本发明化合物中的“可药用盐”和“其盐”是指酸加成盐和碱加成盐。
酸加成盐是指本发明化合物与下列酸形成的盐无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和/或有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸盐、水杨酸等。
碱加成盐是指本发明化合物与无机碱形成的盐例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。合适的盐包括由可药用有机无毒碱得到的铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐，包括下列物质的盐伯胺、仲胺、和叔胺，取代的胺，包括天然取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、trimethamine、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等。
当任何变量在任何组分或在式(1)化合物中存在一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合带来稳定的化合物时才是允许的。可用于本发明方法和组合物中的化合物以及本发明化合物可具有不对称中心，并且可作为外消旋体、外消旋混合物、单独的非对映体或对映体存在，所有异构形式都包括在本发明范围内。外消旋体或外消旋混合物不意味着立体异构体的50∶50混合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包含上述式(1)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。这些组合物可用于治疗炎症和本文所述的其它病症。这些组合物还可以形成用于治疗例如炎症的药物。
这些组合物可用作例如分析标准物、大量运输的方便形式或药物组合物。本发明化合物的可分析量为按照本领域技术人员众所周知的标准实验方法与技术用于测定的量。以整个组合物的重量计，本发明化合物的可分析量通常为约0.001wt％-约100wt％。惰性载体包括任何不会降解或不会与式(1)化合物发生共价反应的物质。惰性载体的适宜实例为水；含水缓冲液，例如通常用于高效液相色谱(HPLC)分析的那些；有机溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可药用载体。
对于治疗应用，“可药用载体”是药物领域众所周知的，并且描述在例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.(A.R.Gennaro edit.1985)中。例如，可使用在生理pH的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。药物组合物中可含有防腐剂、稳定剂、染料和甚至矫味剂。例如，可加入苯甲酸钠、山梨酸、和对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。Id第1449。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。Id。
本发明甾族化合物具有至少4个环，如下所示，这4个环通常称为A、B、C和D，其中环A可与另外的环稠合 B.化合物本发明提供了分离出来的或者在混合物中的式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体和前药， 其中，在每此出现时都是独立地R1和R2选自氢、以形成硝基或肟的氧、氨基、-SO3-R、和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子，其中R2可以是与编号3相连的键，或者，R1和R2可以与它们键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氮、氧和硅的杂原子的有机基团的一部分；并且R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分；R3和R4选自分别与编号6和7连接以形成羰基的键，氢，或保护基，这样R3和/或R4是羟基或羰基保护基的一部分；编号1-17分别代表碳，在编号1、2、4、11、12、15、16和17的碳可独立地被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n为1-6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；
并且在编号5、8、9、10、13和14的碳可独立地被一个下列基团取代-X、-R5、-N(R1)(R2)或-OR6；除了所示的-OR3和-OR4基团以外，每个碳6和7可独立地被一个下列基团取代-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；每个环A、B、C和D独立地为全饱和、部分饱和或全不饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、氧、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；R6是H或保护基，这样-OR6是保护的羟基，其中连位的-OR6可以一起形成保护连位羟基的环状结构，并且偕-OR6可以形成保护羰基的环状结构；且X代表氟、氯、溴和碘。
在本发明一个方面，R1和R2选自氢和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子。R2任选是与编号3相连的键。另一方面，R1和R2与它们键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氮、氧和硅的杂原子的有机基团的一部分。另一方面，R1是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分，并且这2或3个原子选自C、N和O，只要形成稳定的结构即可。任选地，在这些和其它本发明方面中，有机基团具有1-20个碳，在另一任选的实施方案中，有机基团具有1-10个碳。
在优选的本发明方面，R1和R2分别是氢。这些甾族化合物不仅具有所需的生物活性，而且还可用作制备其中R1和/或R2不是氢的其它本发明甾族化合物的方便前体。
例如，在一个实施方案中，本发明提供了这样的式(1)化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自分别与编号6和7连接以形成羰基的键，氢，或保护基，这样R3和/或R4是羟基或羰基保护基的一部分；除了所示的-OR3和-OR4基团以外，每个碳6和7被氢取代，除非由于-OR3或-OR4代表羰基而排除这种情况；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团-＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n是1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；每个环A、B、C和D独立地为全饱和、部分饱和或全不饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、氧、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；R6是H或保护基，这样-OR6是保护的羟基，其中连位的-OR6可以一起形成保护连位羟基的环状结构，并且偕-OR6可以形成保护羰基的环状结构；且X代表氟、氯、溴和碘。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式(1)化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)和＝C＝C(R5)(R5)；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、和-R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30烃、卤化碳和氢卤化碳；且X代表氟、氯、溴和碘。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的式(1)化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)和＝C＝C(R5)(R5)；或(b)两个-R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H和C1-10烃。
其中R1和R2是氢的本发明的特定化合物包括 另一方面，本发明提供了具有3-氮取代的甾族化合物，其中3-氮被有机基团取代。例如，本发明提供了这样的甾族化合物，其中R1选自C(＝O)-R7、-C(＝O)NH-R7；和-SO2-R7；其中R7选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。在相关的实施方案中，R1是氢，R2是-CH2-R7，其中R7选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。在一个实施方案中，R7选自C1-10烃基。在另一实施方案中，-C(＝O)-R7构成生物素。在另一实施方案中，R7选自烷基取代的苯基；卤素取代的苯基；烷氧基取代的苯基；芳氧基取代的苯基；和硝基取代的苯基。
另一方面，(R1)(R2)N-是杂环，也就是说，(R1)(R2)N-的N可以是杂环的一部分。实例包括 和 另一方面，R1和R2中的一个或者两个都构成杂环或碳环。优选的杂环是 ，优选的碳环是苯基，包括取代的苯基例如3-甲基苯基；4-羟基苯基；和4-氨基磺酰基苯基。
在另一方面，R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分。因此，本发明提供了下式所示化合物，其中Z代表2或3个选自C、N和O的原子。包含Z的环可以是饱和或不饱和的。 这样的稠合环化合物的实例包括 和 另一方面，R是氢，且R2构成C1-10烃基。
另一方面，R1是氢，且R2是杂烷基。合适的杂烷基包括但不限于C1-10烷基-W-C1-10亚烷基，其中W选自O和NH；HO-C1-10亚烷基-；和HO-C1-10亚烷基-W-C1-10亚烷基-，其中W选自O和NH。
另一方面，每个R1和R2独立地选自氢和具有1-20个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-5个选自氮、氧、硅、和硫的杂原子。
另一方面，每个R1和R2独立地选自氢、R8、R9、R10、R11和R12，其中R8选自C1-10烷基，包含1、2或3个杂原子的C1-10杂烷基，C6-10芳基和包含1、2或3个杂原子的C3-15杂芳基；R9选自(R8)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R8)r-C1-10亚杂烷基，(R8)r-C6-10亚芳基和包含1、2或3个杂原子的(R8)r-C3-15亚杂芳基；R10选自(R9)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R9)r-C1-10亚杂烷基，(R9)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R9)r-C3-15亚杂芳基；R11选自(R10)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R10)r-C1-10亚杂烷基，(R10)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R10)r-C3-15亚杂芳基；R12选自(R11)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R11)r-C1-10亚杂烷基，(R11)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R11)r-C3-15亚杂芳基；且r选自0、1、2、3、4和5，条件是R1和R2可连在一个共有的原子上以与该共有原子形成环。
另一方面，本发明提供了如上所示结构的甾族化合物，其中R1和R2独立地选自氢、R8、R9、R10、R11和R12，其中R8选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基；R9选自(R8)r-亚烷基、(R8)r-亚杂烷基、(R8)r-亚芳基和(R8)r-亚杂芳基；R10选自(R9)r-亚烷基、(R9)r-亚杂烷基、(R9)r-亚芳基、和(R9)r-亚杂芳基；R11选自(R10)r-亚烷基、(R10)r-亚杂烷基、(R10)r-亚芳基、和(R10)r-亚杂芳基；R12选自(R11)r-亚烷基、(R11)r-亚杂烷基、(R11)r-亚芳基、和(R11)r-亚杂芳基；且r选自0、1、2、3、4和5，条件是R1和R2可连在一个共有的原子上以与该共有原子形成环；R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)和＝C＝C(R5)(R5)；或(b)两个-R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；且R5在每次出现时分别独立地选自H和C1-10烃。
例如，R1和R2选自氢、CH3-、CH3(CH2)2-、CH3(CH2)4-、CH3CO-、C6H5CO-、(CH3)2CHSO2-、C6H5SO2-、C6H5NHCO-、CH3(CH2)2NHCO-、CH3(CH2)2NH(CH2)2-、(CH3)2N(CH2)2-、HOCH2CH2-、HOCH2(CH2)4-、HOCH2CH2NHCH2CH2-、3-(CH3)C6H4-、4-(HO)C6H4-、4-(H2NSO2)C6H4-、4-((CH3)2CH)C6H4-CH2-、2-(F)C6H4-CH2-、3-(CF3)C6H4-CH2-、2-(CH3O)C6H4-CH2-、4-(CF3O)C6H4-CH2-、3-(C6H5O)C6H4-CH2-、3-(NO2)C6H4-CH2-、 或者R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成选自下列的杂环 和 其中R1是氢，但是R2不是氢的特定本发明化合物包括
因此，一组优选的本发明化合物具有等于氢的R1和不等于氢的R2。
在上述本发明甾族化合物中，在一个方面，R1和R2都是氢，即甾族化合物具有分别在编号6和7的碳上的羟基取代基。在相关方面，在碳6和7上的羟基有一个或者都呈保护形式，即键合到羟基保护基上。这样的保护基是本领域众所周知的，并公开在例如Greene和Wuts，″有机合成中的保护基″，John Wiley & Sons，New York，N.Y.(1999)。合适的保护基是酮缩醇，这样本发明提供了具有下述结构的化合物 如上所述，本发明提供了包括具有所定义的立体化学的化合物的甾族化合物。一种这样的化合物具有在下述结构式中所示的关于R3O-和R4O-的立体化学 如上所述，本发明提供了盐形式的本发明甾族化合物，优选可药用盐。在一个实施方案中，-N(R1)(R2)呈盐形式。换句话说，-N(R1)(R2)被质子化，这样N携带正电荷。在这样的情况下，本发明甾族化合物是如本文所定义的酸加成盐。在一个优选的方面，本发明提供了如上所示甾族化合物结构的盐酸盐。在另一优选的方面，本发明提供了本文所示甾族化合物结构的乙酸盐。
还如上所述，本发明提供了式(1)特定化合物的前药。在一个方面，本发明涉及任何式(1)特定化合物的前药。另一方面，本发明不包括式(1)特定化合物的前药，即在一个方面中，本发明涉及分离出来的或者在混合物中的式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体，但是不包括其前药。
在上述本发明甾族化合物中，在优选的实施方案中，17被＝C(R5)(R5)取代，并且R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、和-CO2-C1-6烷基。在其它优选的实施方案中，17被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代；或者17被OR6或＝O取代，其中R6是氢。
在本文所示的甾族化合物中，在优选的实施方案中，10和13当中至少有一个被甲基取代。
在本文所示的甾族化合物中，在优选的实施方案中，编号1-16分别代表碳，其中在编号1、2、4、11、12、15和16的碳可独立地被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；且编号17代表被下列基团取代的碳(a)一个下列基团＝C(R5a)(R5a)、＝C＝C(R5a)(R5a)、和-C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)和-R5a，其中R5a在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，其中所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；任选地，R5a在每次出现时分别独立地选自C1-30烃、C1-30卤化碳、C1-30氢卤化碳、H和X。在另一任选的实施方案中，R5a在每次出现时分别独立地选自C1-10烃、C1-10卤化碳、C1-10氢卤化碳、H和X。任选地，在每一所列出的这些实施方案中，本发明提供了这样的实施方案，其中R1和R2选自氢、以形成硝基或肟的氧、氨基、-SO3-R、和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氧、磷、硅和硫的杂原子，其中R2可以是与编号3相连的键，或者，R1和R2可以与它们共同键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氧和硅的杂原子的有机基团的一部分；或者R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分。任选地，在每一所列出的这些实施方案中，本发明提供了这样的实施方案，其中除非是不饱和键的一部分，否则在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代。任选地，在每一所列出的这些实施方案中，本发明提供了这样的实施方案，其中在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代。
在本文所述的甾族化合物中，在优选的实施方案中，每一R1和R2是氢；和/或每一R3和R4是氢；和/或在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5a)(R5a)、＝C＝C(R5a)(R5a)、和-C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)和-R5a，其中R5a分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，其中所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环。
在本发明甾族化合物中，除非另有说明，否则每个环A、B、C和D独立地是全饱和、部分饱和或全不饱和。也就是说，连接在任何1-17位碳上的氢可被删除以使得在环A、B、C和/或D内存在不饱和。例如，当指明在编号5、8、9和14的碳被一个氢取代时，它也指出每一环A、B、C和D独立地是全饱和、部分饱和或全不饱和时，则连接在编号5、8、9和14的碳上的任何一个或多个氢可被删除以使得所述碳原子不饱和。
本发明化合物可用作药物活性剂。优选地，本发明化合物的分子量较小，即小于约5,000g/mol，一般小于4,000g/mol，更通常小于3,000g/mol，还更通常小于2,000g/mol，仍然更通常小于1,000g/mol，其中本发明化合物的最小分子量为约300g/mol，并且每一这些范围是单独的本发明方案。
本发明甾族化合物包括分离出来的或在彼此混合物中的上述3-氮-6，7-二氧化的甾族化合物结构的可药用盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
本发明甾族化合物可以并且一般作为固体存在，包括可从常用溶剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水等中结晶出来的晶态固体。根据结晶条件，结晶方法可提供不同的多晶形结构。一般情况下，对于本发明甾族化合物的商业规模生产，热力学更稳定的多晶形物是有利的，并且是优选的化合物形式。
结晶经常产生具有如上所示结构的甾族化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明3-氮-6，7-二氧化的甾族化合物和一分子或多分子溶剂的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。或者溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以作为水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式存在。本发明甾族化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，甾族化合物可以仅保持偶发性水或者是水加上某些偶发性溶剂的混合物。
本文所用的“可药用溶剂化物”是指保持本发明3-氮-6，7-二氧化的甾族化合物的生物有效性和生物活性特征的溶剂化物。可药用溶剂化物的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、和乙醇胺。本领域技术人员应当理解，溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的，并且包括在本发明范围内。Sykes，P.A.，Guidebook toMechanism in Organic Chemistry，6th Ed(1986，John Wiley &Sons，N.Y.)是描述溶剂化物的文献的实例。
本发明化合物可作为单独的立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单独立体异构体、外消旋体及其混合物都在本发明范围内。在优选的方面，本发明化合物是以旋光纯形式使用。
“可药用前药”是指这样的化合物，它们在生理条件下或者通过溶剂解转化成上述具有生物活性的3-氮-6，7-二氧化的甾族化合物。因此，术语“前药”是指本发明甾族化合物的可药用代谢前体。当施用给个体时前药可能是没有活性的，但是在体内转化成具有活性的本发明3-氮-6，7-二氧化的甾族化合物。前药一般在体内迅速转化以生成上式母化合物，例如通过在血液中水解来转化。
T.Higuchi和V.Stella，″Prodrugs as Novel DeliverySystems，″Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了关于前药的讨论，将二者引入本发明以作参考。典型的前药是具有可通过化学过程或代谢裂解掉的基团，并因此可在体内通过溶剂分解作用或者在生理条件下转化成具有药理活性的本发明化合物的本发明甾族化合物的衍生物。前药衍生物形式经常带来如下的优点溶解性、组织相容性、或延迟在哺乳动物生物体中的释放(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。优选的前药是在本发明甾族化合物的3-氮原子上具有取代基，所述取代基在体内裂解以提供药物活性化合物的化合物。
本发明甾族化合物具有C3氮取代基，并且在6和7位的氧取代基具有提高这些化合物的效力的意料不到的特征。例如，本发明甾族化合物在人肝脏的S9级分中具有优良的代谢稳定性。例如，与人S9级分培养15分钟、甚至是30分钟之后，所有化合物28、89、139、和143都100％保持不变。意料不到地发现，C3氮取代基显著地降低了分子在血浆中的葡萄糖醛酸化。此外，具有C3氮取代基的本发明甾族化合物例如化合物28、89和83高度溶于水溶液，证实了在水中的溶解度＞100mg/ml。此外，具有C3氮取代基的本发明甾族化合物的效力和药动学特征高度适于治疗应用。证实了每天一次、反复施用的＜1.0mg/kg的剂量在体内炎症模型中具有显著的抗炎活性。在大鼠中，化合物28和89的平均半衰期是7.5小时，口服生物利用度约为100％，而在猴子中的平均半衰期为15小时，口服生物利用度为25-30％。在这两种动物中，最大血浆浓度都是可预测的，并且是线性的。
C.制备化合物本发明化合物可通过采用本领域技术人员已知的步骤或类似步骤的方法制得。关于在甾族化合物上的反应的一般方法可参见″SteroidReactions″，C.Djerassi，Ed.Holden Day，San Francisco，Calif.，1963及其所引用的文献。一般合成方法可参见″ComprehensiveOrganic Transformations″，R.C.Larock，VCH Publishers，NewYork，N.Y.，1989及其所引用的文献。其它可用于本发明化合物合成的参考文献如下T.Reichstein；C.H.Mestre，Helv.Chim.Acta，1932，22，728；H.Westmi jze；H.Kleyn；P.Vermeer；L.A.van Dijck，Tet.Lett.1980，21，2665；K.Prezewowsky；R Wiechert，US专利3,682,983；P.Kaspar；H.Witzel，J.Steroid Biochem.1985，23，259；W.G.Dauben；T.Brookhart，J.Am.Chem.Soc.1981，103，237；A.J.Manson等人，J.Med.Chem.1963，6，1；R.O.Clinton等人，J.Am.Chem.Soc.1961，83，1478；和J.A.Zderic等人，Chem.and Ind.1960，1625。
在优选的方法中，使用C3、C6、C7和C17多氧化的甾族化合物作为原料或中间体。将C6和C7氧引入到市售原料内的方法描述于U.S.专利6,046,185中。该U.S.专利还公开了可将取代基和优选的立体化学结构引入到C1、C2、C4、C5、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16和C17位的多种方法。在本发明中，C6和C7氧可作为羟基或保护的羟基存在。6-和7-羟基可各自保护，或者它们可作为环的一部分。合适的保护基列在Greene和Wuts，″有机合成中的保护基″，John Wiley & Sons，New York，N.Y.(1999)中。
参见反应方案A，可用多种烷化基团将酮化合物2或其类似化合物烷基化，以生成具有但不限于烷基、环烷基、芳基、和杂芳基取代基的本发明甾族化合物。例如，用乙炔阴离子将17-酮2烷基化，以生成17α-乙炔基-17β-羟基中间体3。C17取代基的立体化学结构的逆转可通过首先形成甲基磺酸酯，然后用硝酸银(I)在四氢呋喃(THF)和水中处理来进行。使用在2，4-二甲基吡啶中的POCl3将化合物3脱水，以生成化合物4。使用在THF中的四丁基氟化铵以将叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护基从3-羟基上除去，生成了化合物5。用ZnN6.2py、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在甲苯中处理3α-羟基化合物5，以生成3β-叠氮基化合物6。ZnN6.2py是依据M.C.Viaud和P.Rollin在Synthesis 1990，130中描述的方法，通过将Zn(NO3)2与NaN3反应，然后用吡啶处理而制得的。用氢化锂铝将该叠氮化物在乙醚(Et2O)中还原，生成了胺7。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐8。
反应方案A i)KCCH；ii)POCl3，2，4-二甲基砒啶；iii)Bu4NF，THF；iv)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iii)LiAlH4，Et2O；iv)HCl，水，MeCN.
参见反应方案B，具有丙二烯官能团的本发明甾族化合物可由类似于化合物3的中间体制得。实例是将化合物3与LiAlH4和AlCl3在THF中反应以生成丙二烯9。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3α-羟基上除去，以生成化合物10。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物10，以生成3β-叠氮基化合物11。用氢化锂铝将该叠氮化物11在Et2O中还原，生成了胺12。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐13。
反应方案B i)LiAlH4，AlCl3，THF；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)LiAlH4，Et2O；v)HCl，水，MeCN.
参见反应方案C，具有炔基官能团的本发明化合物可由丙二烯中间体制得。实例是用在THF中的n-BuLi处理化合物9，以生成17β-乙炔基化合物14。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，以生成化合物15。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物15，以生成3β-叠氮基化合物16。用氢化锂铝将该叠氮化物16在Et2O中还原，生成了胺17。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐18。
反应方案C i)n-BuLi，THF；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)LiAlH4，Et2O；v)HCl，水，MeCN.
参见反应方案D，具有链烯基官能团的本发明甾族化合物可由炔中间体制得。实例是使用Pd-CaCO3作为催化剂将化合物14控制性地氢化，生成了烯19。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，以生成化合物20。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物20，以生成3β-叠氮基化合物21。用氢化锂铝将该叠氮化物21在Et2O中还原，生成了胺22。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐23。
反应方案D
i)H2，Pd-CaCO3；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)LiAlH4，Et2O；v)HCl，水，MeCN.
化合物2可用于多种烯化反应，包括维蒂希型反应，以生成在C17具有环外烯的本发明化合物。例如，如反应方案E所示，可用乙基三苯基溴化鏻和叔丁醇钾(KOtBu)处理化合物2，以生成其中R1＝甲基且R2＝氢的化合物24。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，以生成化合物25。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物25，以生成3β-叠氮基化合物26。用氢化锂铝将该叠氮化物26在Et2O中还原，生成了胺27。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了其中R1＝甲基且R2＝氢的氯化铵盐28。
按照类似于反应方案E所示的合成，可将酮例如化合物2与其它维蒂希型试剂例如但不限于甲基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基三苯基溴化鏻反应，以生成其中R2＝氢且R1＝氢、乙基、丙基、丁基或戊基的类似于化合物28的本发明甾族化合物。
反应方案E i)EtPPh3Br，KOtBu，甲苯；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)LiAlH4，Et2O；v)HCl，水，MeCN.
本发明甾族化合物可包含E和/或Z几何构型的环外双键。例如，如反应方案F所示，可在二硫化二苯存在下，用UV光处理在环己烷中的Z-烯烃24，从而导致异构化，形成E-烯烃29。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，以生成化合物30。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物30，以生成3β-叠氮基化合物31。用氢化锂铝将该叠氮化物31在Et2O中还原，生成了胺32。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐33。
反应方案F i)(PhS)2，hυ，环己烷；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)LiAlH4，Et2O；v)HCl，水，MeCN.
具有官能化侧链的多种本发明甾族化合物可用方法例如路易斯酸促进的醛与迈克尔受体的偶联来制得。例如，如反应方案G所示，可在二乙基氯化铝存在下将化合物24与丙炔酸甲酯反应，以生成化合物34。可用催化剂例如铂将双键氢化，以生成化合物35。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，以生成化合物36。用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD在甲苯中处理3α-羟基化合物36，以生成3β-叠氮基化合物37。使用钯催化剂将该叠氮化物37氢化，生成了胺38。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐39。
反应方案G i)HCCCO2Me，EtA2lCl；ii)H2，Pt；iii)Bu4NF，THF；iv)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；v)H2，Pd，EtOAc；vi)80％乙酸.
使用3-氨基甾族化合物，例如通过任何上述反应方案A-G制得的3-氨基甾族化合物，可制得大量本发明仲胺和叔胺化合物。附图1A和1B概括了可用于制备本发明3-氨基化合物的几条合成路线。例如，可使用还原胺化方法将伯胺(见附图1A)和仲胺(见附图1B)与醛(RC(＝O)H)和酮(RC(＝O)R’)偶联。虽然没有在附图1A或1B中显示，但是可将具有两个醛基的化合物，即通式HC(＝O)-R-C(＝O)H二醛与3-氨基甾族化合物反应，以生成在3-位具有杂环结构的甾族化合物。此外(或者)，可使用还原胺化方法将3-酮基甾族化合物与杂环仲胺偶联。通过这些方法，本发明提供了这样的化合物，其中R1和R2可以与它们键合的N一起形成杂环结构，该杂环结构可以是具有1-30个碳，并任选含有1-6个选自氮、氧和硅的杂原子的有机基团的一部分。商业来源和化学文献给本领域技术人员提供了获得可用于制备本发明甾族化合物的多种醛(包括二醛)和酮的途径。还原胺化方法描述在例如Synthesis 1975，135；J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897；M.Freifelder，″有机合成中的催化氢化″J.Wiley & Sons 1978，Ch.10；Russ.Chem.Rev. 1980，49，14，和其中所引用的文献。还参见J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1998，2527；和Synlett 1999，1781，以及其中所引用的文献。
可将伯胺(见附图1A)和仲胺(见附图1B)与芳基化合物(ArX)偶联以生成多种本发明芳基取代的胺化合物。商业来源和化学文献给本领域技术人员提供了获得可用于制备本发明甾族化合物的多种芳基化合物的途径。用于将芳基化合物胺化的方法的实例可参见J.Org.Chem.2000，65，1158和综述Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046以及其中所引用的文献。
在其它胺化合物的上下文中，将伯胺(见附图1A)和仲胺(见附图1B)与酰氯(RC(＝O)Cl)和磺酰氯(RSO2Cl)反应以分别生成酰胺和磺酰胺的方法是有机化学领域技术人员众所周知的，并且这些相同技术可适应于本发明胺化合物。商业来源和化学文献给本领域技术人员提供了获得可用于制备本发明甾族化合物的多种酰氯和磺酰氯的途径。
在其它胺化合物的上下文中，将伯胺(见附图1A)和仲胺(见附图1B)与异氰酸酯(RN＝C＝O)和异硫氰酸酯(RN＝C＝S)反应以分别生成脲和硫脲的方法也是有机化学领域技术人员众所周知的，并且这些相同技术可适应于本发明胺化合物。商业来源和化学文献给本领域技术人员提供了获得可用于制备本发明甾族化合物的多种异氰酸酯和异硫氰酸酯的途径。综述性文章Russ.Chem.Rev.1985，54，249及其所引用的文献描述了可用于本发明的多种取代的脲和硫脲的实例。
因此，通过使用合适的所选醛、酮、芳基化合物、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和/或异硫氰酸酯，本领域技术人员可制得其中R1和R2选自氢和具有1-30个碳，并任选含有1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的有机基团的甾族化合物。
本发明甾族化合物可具有稠合杂环，例如但不限于吡唑、异噁唑和嘧啶。如反应方案H所示，化合物43是本发明稠合吡唑的实例，制备它的原料化合物40的合成描述在U.S.专利6,046,185中。在NaOMe存在下，在吡啶中用甲酸乙酯处理化合物40，生成了羟基亚甲基中间体41。在EtOH中将化合物41与肼水合物反应，形成了吡唑化合物42，用在THF中的四丁基氟化铵处理，生成了化合物43。
反应方案H i)EtO2CH，NaOMe，吡啶；ii)N2H4，EtOH；iii)Bu4NF，THE.
如反应方案I所示，可将中间体例如化合物41转化成异噁唑，化合物44是该异噁唑的实例。在吡啶中用氢氧化铵处理羟基亚甲基中间体41，然后使用在THF中的四丁基氟化铵将6-和7-羟基脱保护，生成了异噁唑44。
反应方案I i)HONH2-HCl，吡啶；ii)Bu4NF，THF.
如反应方案J所示，可将中间体例如化合物41转化成嘧啶，化合物44a是该嘧啶的实例。在乙醇中用苄脒盐酸盐和氢氧化钾处理羟基亚甲基中间体41，然后使用在THF中的四丁基氟化铵将6-和7-羟基脱保护，生成了44a。
反应方案J i)苄脒盐酸盐，KOH，EtOH；ii)Bu4NF，THF.
因此，通过经由在碳3有酮基取代基和在碳2有＝CHOH取代基的化合物，本发明提供了获得其中R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分的多种化合物的途径。
可将3-酮基甾族化合物与羟基胺和吡啶反应以制备本发明甾族肟。甾族肟具有作为直接与编号3连接的键的R2，由此提供了在编号3的碳与N之间的双键，并且R1是OH。可通过例如二甲基二环氧乙烷将伯胺氧化成硝基化合物。因此，R1和R2可以是氧。产生硝基官能团的方法描述在J.Org.Chem.1989，54，5783中。将酮3与二甲基肼反应，以生成其中R2是直接与编号3连接的键，且R1是NMe2的本发明N，N-二甲基腙甾族化合物。用肼处理二甲基腙甾族化合物，以生成本发明腙甾族化合物。生成N，N-二甲基腙和腙的方法可参见J.Org.Chem.1966，31，677。还可以通过本领域已知的方法将伯胺与磺酸/硫酸和酯反应，以生成氨基磺酸酯化合物，即其中编号3与-N-SO3-R键合，且R是H或具有1-30个碳，并任选含有1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的有机基团的甾族化合物。
D.药物组合物本发明提供了药物或兽药组合物(下文中简称为药物组合物)，其中含有如上所述的式(1)化合物以及与其混合的可药用载体。本发明还提供了包含有效量的如上所述的化合物和可药用载体的组合物、优选药物组合物。
本发明药物组合物可为任何能对患者给药的组合物形式。例如，组合物可为固体、液体或气体(气雾剂)的形式。一般的给药途径包括但不限于经口给药、局部给药、非胃肠道给药、舌下给药、直肠给药、阴道给药、眼内给药和鼻内给药。本文所用术语非胃肠道给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物应配制成使包含于其中的活性组分在将组合物给药于患者后具有生物可利用性。向患者给药的组合物可呈一个或多个剂量单位的形式，例如，片剂可为单一剂量单位，而气雾剂形式的式(1)化合物的容器可包含多个剂量单位。
用于制备本发明药物组合物的物质应当在所用的量下为药物纯并且无毒。对于本领域技术人员显而易见的是，药物组合物中活性成分的的最佳剂量将会取决于多种因素。相关因素包括但不限于个体类型(例如人)、活性组分的特定形式、给药方式以及所用的组合物。
通常，药物组合物包含如上所述的(其中″a″和″an″在整个本说明书中是指一种或多种)式(1)活性化合物以及与其混合的一种或多种载体。载体可为颗粒状，从而使组合物呈例如片剂或粉剂形式。如果组合物制成口服糖浆剂或可注射液体，则载体可为液体。此外，载体可以为气态，以便提供用于例如吸入给药的气雾剂组合物。
当打算经口给药时，组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式均包含在本文视为固体或液体形式的范围内。
作为用于经口给药的固体组合物，组合物可配制成粉剂、粒剂、压缩片剂、烷基、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂等形式。这样的固体组合物一般含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可加入一种或多种下列辅助剂粘合剂例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、或明胶；赋形剂例如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂例如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶态二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香料，以及着色剂。
当组合物呈胶囊例如明胶胶囊形式时，除了上述类型物质以外，其还可以含有液体载体例如聚乙二醇、环糊精或脂肪油。
组合物可呈液体形式，例如酏剂、糖浆剂、溶液、乳剂或悬浮液。例如，液体可用于经口给药或注射给药。当打算经口给药时，除了本发明化合物以外，优选的组合物还包含一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和矫味剂。在打算通过注射给药的组合物中，其可包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
溶液、悬浮液或其它类似形式的本发明液体药物组合物可包含一种或多种下列辅助剂无菌稀释剂例如注射用水，盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液，等渗氯化钠，可用作溶剂或悬浮介质的不挥发油例如合成甘油一酯或甘油二酯，聚乙二醇，甘油，环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和调节渗透压的物质例如氯化钠或葡萄糖。非胃肠道给药用制剂可包封在安瓿、一次性注射器或用玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的辅助剂。注射用药物组合物优选是无菌的。
非胃肠道给药或经口给药的液体组合物应当含有一定量的式(1)化合物，从而获得合适的剂量。通常，该量为至少0.01％的组合物中的本发明化合物。当经口给药时，该量为占组合物重量的0.1％-约80％。优选的口服组合物含有约4％-约50％式(1)活性化合物。制备优选的本发明组合物和制剂使非胃肠道给药剂量单位包含0.01％-2％重量的活性化合物。
药物组合物可局部给药，在此情况下，载体可适当地包括溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，基质可包括一种或多种下列组分凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂例如水和醇，乳化剂和稳定剂。局部给药的药物组合物中可包含增稠剂。如果打算用于透皮给药，组合物可包括透皮贴剂或离子浸润装置。式(1)化合物在局部给药制剂中的浓度可以为约0.1％-约10％w/v(每单位体积的重量)。
本发明组合物可用于直肠给药，例如以栓剂形式给药，所述栓剂会在直肠内熔化而释放出药物。用于直肠给药的组合物可包含一种油状的基质作为适宜的无刺激性赋形剂。这种基质包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明组合物可包含各种改善固体或液体剂量单位物理形式的物质。例如，组合物可包含能围绕活性组分形成包衣层的物质。形成包衣层的物质一般是惰性的，并可选自例如糖、紫胶、和其它肠溶包衣剂。或者，活性组分可包封在明胶胶囊中。
固体或液体形式的组合物可包含与活性组分结合从而有助于活性组分递送的物质。合适的可用于此目的的物质包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药物组合物可由气态剂量单位组成，例如，其可呈气雾剂形式。所用的术语气雾剂是指多种胶态体系至加压包装构成的体系。递送可通过液化气体或压缩气体或通过合适的用于配送活性组分的泵系统来完成。本发明化合物的气雾剂可以在单相、二相、三相体系中递送以递送活性组分。气雾剂的递送包括必需的容器、激活剂、阀门、分容器、间隔片等，它们可组合在一起形成一个成套装置。优选的气雾剂可由本领域技术人员无需进行任何实验来确定。
不论是固体、液体、还是气体形式，本发明药物组合物均可包含一种或多种已知的用于治疗炎症(包括哮喘、过敏、类风湿性关节炎、多发性硬化等)、增殖性病症(癌症)、可通过调节钙治疗的疾病(包括高血压、心律失常等)、和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药理活性剂。
本发明药物组合物可通过药物领域众所周知的方法制备。
打算通过注射给药的组合物可通过将式(1)化合物与水合并以形成溶液来制得。可加入表面活性剂以利于形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与式(1)化合物不会发生共价作用的化合物，从而促进活性化合物在含水递送系统中溶解或均匀悬浮。
E.生物活性本文概括的式1化合物，或含有一种或多种这些化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物可用于治疗或预防患者中的炎性病症或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者的炎性病症或疾病。
炎性病症或疾病可包括呼吸系统炎症(例如其中所述呼吸系统疾病是哮喘，或呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺病；或所述呼吸系统疾病是肺气肿)；炎性病症可以是自身免疫性病症或疾病；炎性病症或疾病可以是红斑狼疮疾病；炎性病症或疾病可包括骨和/或关节软骨隔室的急性或慢性炎症；炎性病症或疾病可以是选自类风湿性关节炎、痛风性关节炎或青少年类风湿性关节炎的关节炎；炎性病症或疾病可以是中枢神经系统疾病；炎性病症或疾病可以与白细胞浸润有关；炎性病症或疾病可以与水肿有关；炎性病症或疾病可以与局部缺血再灌注损伤有关；炎性病症或疾病可以与炎性细胞因子水平增高有关(例如，其中炎性细胞因子是白介素(IL)-4，或炎性细胞因子是IL-5，或炎性细胞因子IL-10，或炎性细胞因子是IL-13，或炎性细胞因子是IL-9，或炎性细胞因子是IL-1，或炎性细胞因子是IL-2，或炎性细胞因子是IL-6，或炎性细胞因子是IL-18，或炎性细胞因子是IL-3，或炎性细胞因子是IL-8，或炎性细胞因子是IL-12，或炎性细胞因子是TNF-α，或炎性细胞因子是TGF-β，或炎性细胞因子是GM-CSF，或炎性细胞因子是IFN-γ，或炎性细胞因子是LTB4，或炎性细胞因子是半胱氨酰白三烯家族成员，或炎性细胞因子是活化后可调节的正常T细胞表达并可能分泌的因子(RANTES)，或炎性细胞因子是eotaxin-1，2，或3，或炎性细胞因子是巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-loc，或炎性细胞因子是是单核细胞趋化蛋白-1，2，3，或4)；炎性病症或疾病可与炎性粘着分子水平改变有关(例如其中所述粘着分子是血管细胞粘着分子(VCAM-1或2)，所述粘着分子是细胞间粘着分子(ICAM-1或2)，所述粘着分子是极迟抗原-4(VLA-4)，所述粘着分子是白细胞功能相关抗原-1(LFA-1)；所述粘着分子是选择蛋白)；炎性病症或疾病可以是多发性硬化；炎性病症或疾病可以是肺包虫病(sarcadosis)；炎性病症或疾病可以是眼睛炎症或过敏；炎性病症或疾病可以是过敏性鼻炎；炎性病症或疾病可以是炎性肠病(例如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎)；炎性病症或疾病可以是炎性皮肤病(例如牛皮癣或皮炎)；炎性病症或疾病可以是移植物对宿主疾病；炎性病症或疾病可以是血管疾病(例如结节性脉管炎)；炎性病症或疾病可以是动脉粥样硬化疾病。
此外，本发明提供了治疗或预防患者中疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症与涉及白细胞浸润的病理状况有关，所述方法包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防与涉及白细胞浸润的病理状况有关疾病或病症。
此外，本发明提供了治疗或预防患者中哮喘的方法，包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者中的哮喘。
此外，本发明提供了治疗或预防患者中过敏的方法，包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者中的过敏。
在本发明方法中，在已经施用如上所定义的式(1)化合物或含有一种或多种所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物的个体中，式(1)化合物或含有一种或多种式(1)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物可实现(虽然不必需)一个或多个下列理想结果1.抑制白细胞浸润(例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)2.抑制白细胞活化3.改变淋巴细胞比例(例如TH1与TH2细胞的比例)4.抑制白细胞趋化性；5.抑制TNF-α产生和/或释放；6.抑制趋化因子产生和/或释放(例如eotaxin等)；7.抑制粘着分子产生、释放和/或活动(例如VCAM、VLA-4等)；8.抑制水肿；9.抑制白介素细胞因子产生和/或释放(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL6、IL-8、IL-9、IL10、IL-12、IL-13、IL-18)；10.抑制炎性介质释放(例如白三烯、类胰蛋白酶、腺苷等)；11.抑制组胺释放；12.抑制哮喘参数；和
13.抑制过敏参数。
本文所公开的式1化合物(即式(1)化合物或本发明化合物)或含有一种或多种所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物可用于治疗或预防患者中的增殖性病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者的增殖性病症。本文所用的增殖性病症包括但不限于易于通过阻断其细胞周期来分化或凋亡的所有白血病和实体瘤。
本文所公开的式1化合物(即式(1)化合物或本发明化合物)或含有一种或多种所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物可用于治疗或预防患者中可通过调节钙来治疗的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者的疾病。本文所用的可通过调节钙来治疗的疾病包括但不限于心律失常、心房纤维性颤动、急性冠心病综合征、高血压、局部缺血再灌注损伤、中风、癫痫、脱髓鞘疾病例如多发性硬化、疼痛、癫痫持续状态、动脉硬化、和糖尿病。
本文所公开的式1化合物(即式(1)化合物或本发明化合物)或含有一种或多种所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物可用于治疗或预防患者中获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用一定量的本发明化合物或组合物，其中所述量能有效地治疗或预防患者的获得性免疫缺陷综合征。本文所用的通过感染1型人免疫缺陷病毒而导致的获得性免疫缺陷综合征包括但不限于相关并发症例如获得性免疫缺陷综合征痴呆复合症、和神经获得性免疫缺陷综合征。
因此，本发明方法可用于治疗炎症，包括急性和慢性炎症，以及一些增殖性病症(癌症)、可通过调节钙治疗的疾病，和AIDS。本文所用的炎症包括但不限于强直性脊椎炎、关节炎(该术语包括100种以上的风湿性疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏、过敏性鼻炎、局限性回肠炎、纤维瘤肌痛(fibromyalgia)综合征、痛风、脑的炎症(包括多发性硬化、AIDS痴呆、Lyme脑病、疱疹脑炎、Creutzfeld-Jakob病和脑弓形体病)、肺气肿、炎性肠病、过敏性肠综合征、局部缺血再灌注损伤、特应性皮炎、青少年红斑性肺肉样瘤病、Kawasaki病、骨关节炎、骨盆炎性疾病、牛皮癣性关节炎(牛皮癣)、类风湿性关节炎、牛皮癣、组织/器官移植、移植物对宿主疾病；硬皮病、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、肺结节病、脉管炎、动脉硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、和溃疡性结肠炎。
本发明方法施用治疗有效量的式(1)化合物，包括其盐、组合物等。本文所用术语“治疗有效量”所实际包括的量取决于给药途径、所治疗的温血动物类型、所考虑到的特定温血动物的身体状况。决定该量的这些因素及其关系是医药领域技术人员众所周知的。可精确地调节治疗有效量和给药方法以获得最佳效力，但将取决于医药领域技术人员能够认识到的诸如体重、饮食、并行治疗这样的因素。
本发明化合物或组合物的有效量能足以治疗温血动物例如人中的炎症、增殖性疾病、可通过调节钙治疗的疾病、或AIDS。施用有效量的抗炎剂的方法是本领域众所周知的，并包括吸入给药、口服给药或非胃肠道给药。这样的剂型包括但不限于非胃肠道给药用溶液、片剂、胶囊、缓释植入物和透皮给药系统；或采用干粉吸入器或加压多剂量吸入装置的吸入剂量体系。
可选择剂量和给药频率以产生活性剂的有效水平，同时无有害作用。当经口给药或静脉内给药时，剂量范围一般为约0.001-100mg/Kg/天、通常是约0.01-10mg/Kg/天。当鼻内给药或通过吸入给药时，剂量范围一般为约0.0001-10mg/Kg/天。
包括用于上述方法和组合物中的化合物在内的式(1)化合物可依据在下列实施例中提供的反应方案制得。提供下列实施例是为了举例说明，而不是对本发明的限制。
除非另有说明，否则快速色谱法和柱色谱法可使用Merck silica硅胶60(230-400目)完成。快速色谱法可按照下述文献所述过程进行″实验室化学品的纯化″，第3版，Butterworth-Heinemann Ltd.，Oxford(1988)，Eds.D.D.Perrin和W.L.F.Armarego，第23页。柱色谱是指通过填充物质的洗脱液的流速由重力决定的方法。在所有情况下，快速色谱法和径向色谱法可交替使用。径向色谱法是使用硅胶在Chromatotron Model # 7924T(Harrison Research，Palo Alto，California)上进行的。除非另有说明，否则所给出的Rf值是通过使用硅胶60 F254(Merck KGaA，64271，Darmstadt，Germany)的薄层色谱获得的。盐水是指饱和氯化钠溶液。
除非另有说明，否则化学反应物和试剂是得自标准化学品供应商例如Aldrich(Milwaukee，WI；www.aldrich.sial.com)；EMIndustries，Inc.(Hawthorne，NY；www.emscience.com)；FisherScientific Co.(Hampton，NH；www.fischer.com)；和LancasterSynthesis，Inc.(Windham，NH；www.lancaster.co.uk)。磺基-NHS-生物素得自Pierce(Rockford，IL，www.piercenet.com)。MP-TsOH树脂、PS-DIEA树脂、PS-三甲醇氨基甲烷树脂和PS-苯甲醛树脂得自Argonaut Technologies(San Carlos，CA，www.argotech.com)。气体得自Praxair(Vancouver，B.C.)。除非另有说明，否则细胞系得自公众或商业来源例如American Tissue Culture Collection(ATCC，Rockville，MD)。
合成实施例实施例13-氨基-6，7-二羟基-17-亚乙基甾族化合物本发明代表性化合物-化合物49是按照反应方案1制得的。与化合物49有关的多种化合物可使用类似方法制得。原料化合物45可依据U.S.专利6,046,185中描述的方法制得。在甲苯中使用乙基三苯基溴化鏻和KOtBu将酮45烯化。在甲苯中用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD处理化合物46的3β-羟基，获得了3α-叠氮基化合物47。将氢化锂铝与叠氮化物在乙醚中反应，获得了胺48。用在THF和水中的HCl除去丙酮化合物基团，形成了氯化铵盐49。
反应方案1 i)CH3CH2PPh3Br，KOtBu，甲苯；ii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iii)LiAlH4，Et2O；iv)HCl，THF，水。
合成化合物46将KOtBu(0.24g，2.0mmol)、EtPPh3Br(0.75g，2.0mmol)和甲苯(2.5ml)的溶液在氩气氛下于室温搅拌。1小时后，将该深红色溶液在冰中冷却，加入酮45(184mg，0.508mmol)，并将所得溶液温热至室温。搅拌过夜后，用10ml水中止该反应，用60ml乙酸乙酯(EtOAc)稀释，分离，用2×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，获得了171mg(90％)化合物46，为无色膜状物。
合成化合物47在室温、氩气氛下，用10分钟将DIAD(0.44ml，2.14mmol)滴加到3β-羟基化合物46(400mg，1.07mmol)、ZnN6.2py(246mg，0.80mmol)、Ph3P(560mg，2.14mmol)和甲苯(10.7ml)的溶液中。4小时后，将该反应混合物负载到在10％乙酸乙酯/己烷中填塞的硅胶柱上，并用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了422mg(99％)化合物47，为白色固体。
合成化合物48在氩气氛下将氢化锂铝(42mg，1.04mmol)加到叠氮化物47(415mg，1.04mmol)在5.2ml Et2O内的冰冷溶液中。将该反应温热至室温。2小时后，将该溶液在冰中冷却，用25ml乙醚稀释，并缓慢地用2ml饱和硫酸钠溶液处理。10分钟后，形成了白色沉淀，用50ml乙酸乙酯将该溶液稀释，用3×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用通过在1％Et3N/CH2Cl2中填塞制得的硅胶柱来纯化粗产物，用5％MeOH/CH2Cl2洗涤。将粗产物负载到CH2Cl2中，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用95∶5∶2 CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了白色泡沫状物，通过1H nmr分析表明其含有微量Et3N。将该产物置于50ml己烷中，用2×20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了322mg(83％)化合物48，为白色泡沫状物。
合成化合物49将3α-氨基化合物48(317mg，0.850mmol)、4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(255μl，1.02mmol)、THF(13.6ml)和水(3.4ml)的溶液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩至干，用3×10ml丙酮研制，每次研制后将丙酮蒸发。浓缩，获得了301mg(96％)化合物49，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)334.16；C21H36NO2。
实施例23-氨基-6，7-二羟基-17-亚甲基甾族化合物反应方案2中显示了涉及化合物49的烯烃的另一实例。在THF中使用甲基三苯基溴化鏻和KOtBu将酮45烯化，获得了17-亚甲基化合物50。在甲苯中使用ZnN6.2py、PPh3和DIAD进行叠氮化，获得了3α-叠氮基化合物51。在THF中用氢化锂铝还原，获得了3α-氨基化合物52。用80％乙酸处理以除去丙酮化合物保护基，形成了乙酸铵盐53。或者，在乙腈和水中用盐酸处理化合物52，以生成盐酸盐54。
反应方案2
i)CH3PPh3Br，KOtBu，THF；ii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iii)LiAlH4，Et2O；iv)80％乙酸或HCl，水，MeCN.
合成化合物50在氩气氛下将KOtBu(2.0g，16.9mmol)、MePPh3Br(6.0g，16.8mmol)的27ml THF的溶液于室温搅拌。1小时后，将酮45(2.00g，5.52mmol)加到该黄色溶液中，并将所得溶液加热回流1小时。用50ml盐水中止该反应，用100ml EtOAc稀释，分离并用25ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，获得了1.90g(95％)化合物50，为白色固体。
合成化合物51在氩气氛下，于室温用15分钟将DIAD(0.85ml，4.10mmol)滴加到3β-羟基化合物50(739mg，2.05mmol)、ZnN6.2py(473mg，1.54mmol)、Ph3P(1.075g，4.10mmol)和甲苯(20ml)的溶液中。4小时后，将该反应混合物负载到在10％乙酸乙酯/己烷中填塞的硅胶柱上，并用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了743mg(94％)化合物51，为白色泡沫状物。
合成化合物52在氩气氛下将氢化锂铝(77mg，1.93mmol)加到3α-叠氮化物51在5ml THF和5ml乙醚内的冰冷溶液中。将该反应温热至室温。4小时后，将该溶液在冰中冷却，用25ml乙醚稀释，并缓慢地用5ml饱和硫酸钠溶液处理。10分钟后，形成了白色沉淀，用50ml乙酸乙酯将该溶液稀释，用3×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用通过在1％ Et3N/CH2Cl2中填塞制得的硅胶柱来纯化粗产物，用5％MeOH/CH2Cl2洗涤。将粗产物负载到CH2Cl2中，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用95∶5∶2 CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了636mg(92％)化合物52，为白色固体。
合成化合物53
将3α-胺52(287mg，O.799mmol)和10ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物浓缩，获得了白色泡沫。加入丙酮(10ml)，将该溶液超声以使物质溶解，然后蒸发。再加入10ml丙酮，超声并蒸发，获得了301mg(99％)化合物53，为白色固体。
LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)320.19；C20H34NO2。
合成化合物54将4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液加到胺52在1ml乙腈和50μl水内的溶液中。用2ml乙腈将所得树胶状固体稀释，并剧烈搅拌直至形成固体。过滤出固体，并干燥，获得了50mg(63％)化合物54。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)320.19；C20H34NO2。
实施例33-氨基-6，7-二羟基-17-亚甲基甾族化合物(另一合成)还通过反应方案3所示的另一方法合成了中间体52。在甲苯中使用ZnN6.2py、PPh3和DIAD将醇45叠氮化，生成了3α-叠氮基化合物55。使用披钯碳作为催化剂将该叠氮化物氢化，生成了胺56。在THF中使用甲基三苯基溴化鏻和KOtBu将化合物56烯化，获得了17-亚甲基化合物52。
反应方案3
i)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；ii)H2，Pd，EtOAc；iii)CH3PPh3Br，KOtBu，THF.
合成化合物55在氩气氛下，于室温用20分钟将DIAD(2.4ml，11.6mmol)滴加到3β-羟基化合物45(2.108g，5.81mmol)、ZnN6.2py(1.34g，4.36mmol)、Ph3P(3.05g，11.6mmol)和甲苯(58ml)的溶液中。让反应进行过夜后，将该反应混合物负载到硅胶柱上，并用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了1.14g(50％)化合物55，为白色泡沫状物。
合成化合物56将叠氮化物55(1.10g，2.84mmol)、10％披钯碳(60mg，0.057mmol)和28ml乙酸乙酯的溶液在氢气下于室温搅拌过夜。将该溶液经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱。通过径向色谱法纯化，用95∶5∶2CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了892mg(81％)化合物56，为白色固体。
合成化合物52在氩气氛下将KOtBu(175mg，1.48mmol)、MePPh3Br(528mg，1.48mmol)和3ml THF的溶液在室温搅拌。1小时后将酮56(100mg，0.277mmol)加到该黄色溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。用5ml水中止该反应，用50ml EtOAc稀释，分离并用10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过径向色谱法纯化，用95∶5∶2CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了96mg(97％)化合物52，为白色固体。
实施例43-氨基-6，7-二羟基-17-氟亚乙基甾族化合物涉及化合物49的卤代类似物可用卤代烯化试剂制得。反应方案4概括了20-氟类似物64的合成。通过在二甲基甲酰胺(DMF)中用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑处理来将化合物45的羟基保护。使用2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯的阴离子将酮57烯化，获得了化合物58与其几何异构体的混合物。化合物可用硅胶色谱分离。在乙醚中用氢化锂铝将该酯还原，获得了烯丙型醇59。在THF中用三氧化硫吡啶复合物处理，然后加入氢化锂铝，获得了去羟基化的化合物60。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，获得了化合物61。在甲苯中用ZnN6.2py、PPh3和DIAD叠氮化，获得了3α-叠氮基化合物62。在THF中用氢化锂铝还原，获得了3α-胺63。用在THF和水中的HCl处理以将6-和7-羟基脱保护，并形成了氯化铵盐64。
反应方案4 i)TBSCl，咪唑，DMF；ii)(EtO)2P(O)CHFCO2Et，LiN(TMS)2，THF；iii)LiAlH4，Et2O；iv)SO3-Py，THF；LiAlH4；v)Bu4NF，THF；vi)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；vii)LiAlH4，Et2O；viii)HCl，THF，水。
合成化合物57将酮45(4.73g，13.1mmol)、TBSCl(3.01g，19.6mmol)、咪唑(2.67g，39.2mmol)和DMF(52ml)的溶液在室温搅拌过夜。将该白色浆状液用250ml EtOAc稀释，用2×50ml水和50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了5.97g(96％)化合物57，为白色固体。
合成化合物58在氩气氛下，于室温将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(10.0ml 1.0M的THF溶液，10.0mmol)加到(EtO)2P(O)CHFCO2Et(2.65g，10.5mmol)在THF(22ml)内的溶液中。1小时后，加入酮57(2.50g，5.25mmol)在THF(20ml)中的溶液，并将所得溶液加热回流4.5小时，然后在室温搅拌过夜。用1.5ml饱和碳酸氢钠溶液中止该反应，然后部分浓缩以除去大部分THF。将残余物用200ml EtOAc稀释，用3×20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，依次用2.5％和5％EtOAc/己烷洗脱，获得了1.50g(50％)化合物58，为白色固体。
合成化合物59在氩气氛下将氢化锂铝(106mg，2.66mmol)加到酯58(1.50g，2.66mmol)在Et2O(13ml)内的冰冷溶液中。将该溶液温热至室温。3小时后，将该溶液在冰中冷却，并缓慢地加入20ml饱和硫酸钠溶液。10分钟后，将该溶液用150ml EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.44g(产率100％)化合物59，为白色泡沫状物。
合成化合物60在氩气氛下将三氧化硫吡啶复合物(69.5mg，0.428mmol)加到烯丙型醇59(149mg，0.285mmol)在THF(2.8ml)内的冰冷溶液中。6小时后，加入氢化锂铝(68mg，1.71mmol)，将该溶液温热至室温并保持过夜。将该溶液在冰中冷却，缓慢地加入5ml饱和硫酸钠溶液。10分钟后，将该溶液用75ml EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了109mg(76％)化合物60，为白色固体。
合成化合物61在氩气氛下将化合物60(410mg，0.810mmol)、Bu4NF(0.89ml1.0M的THF溶液，0.89mmol)和THF(5ml)的溶液加热回流。1.5小时后，将该溶液冷却至室温，用75ml EtOAc稀释，用20ml水和2×20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物经由硅胶过滤，用EtOAc洗脱，浓缩，获得了318mg(100％)化合物61，为白色固体。
合成化合物62在氩气氛下，于室温用10分钟将DIAD(0.33ml，1.59mmol)滴加到3β-醇61(312mg，0.796mmol)、ZnN6.2py(183mg，0.597mmol)、Ph3P(417mg，1.59mmol)和甲苯(8.0ml)的溶液中。3小时后，将该反应混合物负载到在10％ EtOAc/己烷中填塞的硅胶柱上，并用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了322mg(97％)化合物62，为固体结晶。
合成化合物63在氩气氛下将氢化锂铝(29mg，0.75mmol)加到叠氮化物62(314mg，0.753mmol)在7.5ml Et2O内的冰冷溶液中。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该溶液在冰中冷却，并缓慢地用10ml饱和硫酸钠溶液处理。10分钟后，形成了白色沉淀，用75ml乙酸乙酯将该溶液稀释，用20ml水和2×20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用通过在1％Et3N/CH2Cl2中填塞制得的硅胶柱来纯化粗产物，用5％MeOH/CH2Cl2洗涤。将粗产物负载到CH2Cl2中，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用95∶5∶2 CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了白色固体，1H NMR分析表明其含有微量Et3N，因此将该产物置于75ml二氯甲烷中，用2×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，获得了137mg(47％)化合物63，为无色膜状物。
合成化合物64将3α-氨基化合物63(137mg，0.35mmol)、4M HCl的二氧杂环己烷溶液(105μl，0.42mmol)、THF(5.6ml)和水(1.4ml)的溶液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将残余物置于3ml甲醇中，并浓缩，重复一次该操作，获得了130mg(96％)化合物64，为黄白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)352.14；C21H35FNO2。
实施例53-氨基-6，7-二羟基-17-甲氧羰基亚乙基甾族化合物还可以进行涉及化合物57的化合物的烯化以生成21-烷氧羰基取代的类似物。反应方案5显示了21-甲氧羰基取代的实施例化合物69的合成。使用2-膦酰基乙酸三甲酯的阴离子将酮57烯化，获得了化合物65与其几何异构体的混合物。化合物可用硅胶色谱分离。使用在THF中的四丁基氟化铵将保护基从3-羟基上除去，获得了化合物66。在甲苯中用ZnN6.2py、PPh3和DIAD叠氮化，获得了3α-叠氮基化合物67。使用披钯碳作为催化剂将该叠氮化物氢化，获得了3α-胺68。用80％乙酸处理以将6-和7-羟基脱保护，并形成了乙酸铵盐69。
反应方案5 i)(MeO)2P(O)CHFCO2Me，LiN(TMS)2，THF；ii)Bu4NF，THF；iii)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；iv)H2，Pd，EtOAc；v)80％乙酸.
合成化合物65在氩气氛下，于室温将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(2.00ml 1.0M的THF溶液，2.00mmol)加到(MeO)2P(O)CHFCO2Me(390mg，2.10mmol)在THF(22ml)内的溶液中。3小时后，加入酮57(509mg，1.07mmol)在THF(2ml)中的溶液，并将所得溶液加热回流3天。用5ml水中止该反应，用75ml EtOAc稀释，用2×15ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用5％EtOAc/己烷洗脱，获得了307mg(54％)化合物65，为无色膜状物。还分离出了119mg(21％)Z-异构体。
合成化合物66
在氩气氛下将65(296mg，0.550mmol)、Bu4NF(0.61ml 1.0M的THF溶液，0.61mmol)和THF(3ml)的溶液加热回流。1小时后，将该溶液冷却至室温，用20ml EtOAc稀释，用10ml水和2×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了230mg(100％)化合物66，为白色固体。
合成化合物67在氩气氛下，于室温将DIAD(252μl，1.28mmol)滴加到3β-醇66(230mg，0.55mmol)、ZnN6.2py(147mg，0.48mmol)、Ph3P(335mg，1.28mmol)和甲苯(6.4ml)的溶液中。2小时后，通过径向色谱纯化该反应混合物，用15％ EtOAc/己烷洗脱，获得了203mg(84％)化合物67。
合成化合物68将叠氮化物67(203mg，0.45mmol)，10％披钯碳(48mg，0.045mmol)和4.5ml EtOAc的溶液在氢气下于室温搅拌3天。经由硅藻土过滤该溶液，用EtOAc和MeOH洗脱，获得了165mg(88％)化合物68。
合成化合物69将胺68(165mg，0.40mmol)和2ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物用10ml甲苯稀释，然后浓缩以除去残余的乙酸。将残余物在10ml环己烷中研制，然后过滤，并干燥，获得了117mg(67％)化合物69，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ye，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)378.17；C22H36NO4。
实施例63α-氨基-6α，7β-二羟基雄烷-17-酮乙酸盐可使用类似方法来获得在C17具有不同官能团的化合物。例如，17-酮取代的化合物可这样获得用80％乙酸处理化合物56，以获得3α-氨基-6α，7β-二羟基雄烷-17-酮乙酸盐(70)(见表2)。
合成化合物70将酮56(67mg，0.16mmol)和1ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物用10ml甲苯稀释，然后浓缩，获得了63mg(100％)化合物70。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)322.18；C19H32NO3。
实施例73-氨基-6，7-二羟基-17-羟基甾族化合物17-羟基取代的类似物可如反应方案6所示由涉及化合物56的酮化合物制得。在甲醇中用NaBH4将化合物56中的羰基还原，专一性地获得了17β-羟基异构体71。用80％乙酸处理以除去丙酮化合物保护基，并形成了乙酸铵盐72。
反应方案6 i)NaBH4，MeOH；ii)80％乙酸.
合成化合物71将酮56(100mg，0.28mmol)、NaBH4(16mg，0.41mmol)和1.4ml MeOH的冰冷溶液反应2.5小时。通过加入1ml水中止该反应，并浓缩以除去大部分MeOH。将残余物用40ml CH2Cl2稀释，并用2×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了90mg(90％)化合物71。
合成化合物72将胺71(90mg，0.25mmol)和2ml 80％乙酸的溶液在40℃加热2小时。用10ml甲苯将该反应混合物稀释2次，并浓缩以除去残余的乙酸。将残余物溶解在1ml MeOH和5ml己烷中，浓缩并干燥，获得了86mg(90％)化合物72，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10 mMNH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)324.19；C19H34NO3。
实施例83α-氨基-6，7-二羟基-17-亚甲基甾族化合物的盐可使用多种保护基将6-和7-羟基保护。合适的保护基列在Greene和Wuts，″有机合成中的保护基″，John Wiley & Sons，New York，N.Y.(1999)。反应方案7显示了已经用作为甲基醚保护的6-和7-羟基合成的类似物的实例。合成所用的原料化合物73描述于U.S.专利6,046,185中。在二甲基甲酰胺中使用NaH生成化合物73的双阴离子，然后用甲基碘烷基化，生成了化合物74。用80％乙酸处理以除去环状酮缩醇和叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护基。在THF中使用甲基三苯基溴化鏻和KOtBu将化合物75烯化，生成了17-亚甲基化合物76。在甲苯中用ZnN6.2py、PPh3和DIAD叠氮化，生成了3α-叠氮基化合物77。在THF中用氢化锂铝进行还原，生成了3α-胺78。用在Et2O和MeoH中的HCl处理，形成了氯化铵盐79。用乙酸处理化合物78，形成了乙酸铵盐80。
反应方案7 i)NaH，MeI，DMF；ii)80％乙酸；iii)CH3PPh3Br，KOtBu，THF；iv)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；v)LiAlH4，Et2O；vi)HCl，Et2O，MeOH；或乙酸.
合成化合物74在氮气氛下，于室温将氢化钠(0.50g，12.4mmol)加到二醇73(1.49g，3.10mmol)在15ml DMF内的溶液中。2小时后，将该溶液在冰中冷却，用30秒滴加MeI(1.93ml，30.9mmol)，将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物用100ml Et2O稀释，用10ml水和2×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.73g化合物74的粗产物，为浅黄色油状物。
合成化合物75将化合物74的粗产物(1.73g，3.10mmol)和15ml 80％乙酸的溶液在室温搅拌4小时。将该溶液浓缩，把残余物置于50ml EtOAc中，用2×20ml饱和碳酸氢钠溶液和2×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.18g化合物75的粗产物，为白色泡沫状物。
合成化合物76于室温将KOtBu(1.09g，9.20mmol)、MePPh3Br(3.30g，9.20mmol)和15ml THF的溶液在氮气氛下搅拌。2小时后，将酮75粗产物(1.17，mg，3.08mmol)加到该黄色溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。用2ml水中止该反应，用100ml EtOAc稀释，用3×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用80％EtOAc/己烷洗脱，获得了890mg不纯的化合物76，为白色固体。
合成化合物77在氩气氛下，于室温用10分钟将DIAD(1.05ml，5.08mmol)滴加到3β-醇76(885mg，2.54mmol)、ZnN6.2py(585mg，1.90mmol)、Ph3P(1.33g，5.08mmol)和甲苯(25ml)的溶液中。11小时后，通过柱色谱法纯化该反应混合物，用15％EtOAc/己烷洗脱，获得了594mg(63％)化合物77，为固体结晶。
合成化合物78氩气氛下，将氢化锂铝(0.79ml 1M的Et2O溶液，0.79mmol)加到叠氮化物77(588mg，1.57mmol)在15.7ml Et2O内的冰冷溶液中。10分钟后，将该反应温热至室温，并搅拌过夜。1小时后，将该反应混合物在冰中冷却，并用10ml饱和硫酸钠溶液缓慢地处理。10分钟后已形成了白色沉淀，倾出液体。将残余物用2×25ml EtOAc洗涤，将洗涤液与前面倾出的乙醚溶液合并。用3×10ml盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用95∶5∶2CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了434mg(79％)化合物78，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)348.20；C22H38NO2。
合成化合物79将氯化氢(0.26ml 1.0M的Et2O溶液，0.26mmol)加到胺78(60mg，0.17mmol)在2ml Et2O内的溶液中。将所得凝胶状物质溶解在5ml甲醇中，并浓缩。将残余物溶解在1ml甲醇中，用5ml环己烷稀释，并浓缩，获得了66mg(100％)化合物79，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)348.20；C22H38NO2。
合成化合物80将胺78(61mg，0.17mmol)和1ml乙酸的溶液在室温静置30分钟。将该溶液用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物置于5ml己烷中，浓缩，使用具有回流的丙酮的Abderhalden干燥装置将残余物干燥2小时，获得了71mg(100％)化合物80，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)348.20；C22H38NO2。
实施例93β-氨基-6，7-二羟基-17-亚甲基甾族化合物的盐可将在C3的立体化学结构反转，以获得涉及化合物49的化合物的3β-铵盐衍生物。如合成化合物28和83的反应方案8所示，可在3个合成步骤中将在C3的立体化学结构反转。使用甲磺酰氯和吡啶将3β-羟基化合物46转化成3β-甲磺酸酯81。将化合物81与乙酸铯在DMF中于100℃加热，生成了3α-乙酸酯化合物82。通过使用甲醇钠将化合物82中的乙酸酯甲醇解，完成了该反转，获得了3α-羟基化合物25。在甲苯中用ZnN6.2py、三苯基膦和DIAD处理化合物25，生成了3β-叠氮基化合物26。在乙醚中用氢化锂铝将叠氮化物还原，生成了3β-氨基化合物27。用在THF和水中的HCl处理以除去丙酮化合物基团，并形成了氯化铵盐28。类似地，用80％乙酸处理化合物27以除去丙酮化合物基团，并形成了乙酸铵盐83。使用在反应方案8中概括的方法，将化合物50转化成化合物89，并将化合物61转化成化合物95(见表1)。化合物26、27、87、88、89、93、94和95是具有3β立体化学结构的本发明化合物的实例。
反应方案8 i)MsCl，吡啶；ii)CsOAc，DMF，100℃；iii)NaOMe，MeOH；iv)ZnN6.2py，Ph3P，DIAD，甲苯；v)LiAlH4，Et2O；vi)4M HCl的二氧杂环己烷溶液，THF，水或80％乙酸.
合成化合物81在氩气氛下，将甲磺酰氯(1.2ml，16mmol)加到3β-羟基化合物46(3.0g，8.0mmol)在吡啶(20ml)内的冰冷溶液中。4小时后，将该溶液在冰中冷却，并加入20ml饱和碳酸氢钠溶液。15分钟后，将该溶液用150ml EtOAc稀释，用3×25ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了3.6g(100％)化合物81，为黄白色泡沫状物。
合成化合物82将甲磺酸酯81(3.6g，8.0mmol)、乙酸铯(4.6g，24mmol)和40ml DMF的溶液在100℃加热24小时。将该溶液用100ml水稀释，用2×100ml Et2O萃取，用2×50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了大约3g化合物82的粗产物。
合成化合物25将Na(398mg，17.3mmol)在MeOH(21.5ml)中的溶液加到3α-乙酸酯82(1.8g，4.3mmol)在THF(10ml)内的溶液中。2小时后，加入20ml水，并将所得溶液用100ml EtOAc稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.58g(98％)化合物25的粗产物，为黄色泡沫状物。
合成化合物26在氩气氛下，于室温用10分钟将DIAD(1.70ml，8.24mmol)滴加到3α-醇25(1.54g，4.12mmol)、ZnN6.2py(0.94g，3.09mmol)、Ph3P(2.16g，8.24mmol)和甲苯(44ml)的溶液中。搅拌过夜后，将该反应混合物负载到在10％EtOAc/己烷中填塞的硅胶柱上，用10％EtOAc/己烷洗脱，获得了0.89g(61％)化合物26，为白色固体。
合成化合物27在氩气氛下，将氢化锂铝(146mg，3.66mmol)加到叠氮化物26(1.46g，3.66mmol)在18.3ml Et2O内的冰冷溶液中。将该反应混合物温热至室温。1.5小时后，用25ml Et2O稀释，并用20ml饱和硫酸钠溶液缓慢地处理。10分钟后已形成了白色沉淀，将该溶液用50ml EtOAc稀释，用3×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.31g(96％)化合物27，为白色泡沫状物。
合成化合物28将3β-氨基化合物27(227mg，0.609mmol)、4M HCl的二氧杂环己烷溶液(183μl，0.73mmol)、THF(9.7ml)和水(2.4ml)的溶液在室温搅拌过夜。将THF和水蒸发，将残余物置于5ml甲醇中，并浓缩，用5ml丙酮研制，浓缩，获得了224mg(100％)化合物28，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)334.10；C21H36NO2。
合成化合物83将胺27(412mg，1.10mmol)和5ml 80％乙酸的溶液在室温搅拌4小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，然后浓缩。将残余物置于5ml甲苯中(进行2次以上)，浓缩以除去残余的乙酸。将残余物在10ml CH2Cl2中研制2次，并浓缩，获得了430mg(99％)化合物83，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)334.19；C21H36NO2。
合成化合物84在氩气氛下，将甲磺酰氯(0.33ml，4.2mmol)加到3β-羟基化合物50(754mg，2.09mmol)在吡啶(5.3ml)内的冰冷溶液中。4小时后，将该溶液在冰中冷却，并加入5ml饱和碳酸氢钠溶液。15分钟后，将该溶液用60ml乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了860mg(94％)化合物84，为黄白色固体。
合成化合物85将甲磺酸酯84(860mg，1.96mmol)、碳酸铯(1.13g，5.88mmol)和10ml DMF的溶液在95℃加热32小时。将该溶液用50ml水稀释，用2×100ml Et2O萃取，用2×30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用5％和8％EtOAc/己烷洗脱，获得了558mg(71％)化合物85，为白色固体。
合成化合物86将Na(128mg，5.56mmol)在MeOH(7ml)中的溶液加到3α-乙酸酯85(558mg，1.38mmol)中。2小时后，加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，将所得溶液用100ml EtOAc稀释。将该溶液用2×20ml水和2×20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了491mg(99％)化合物86，为白色固体。
合成化合物87在氩气氛下，于室温用15分钟将DIAD(0.57ml，2.74mmol)滴加到3α-羟基化合物86(493mg，1.37mmol)、ZnN6.2py(315mg，1.03mmol)、Ph3P(718mg，2.74mmol)和甲苯(13.7ml)的溶液中。3.5小时后，将该反应混合物负载到在10％EtOAc/己烷中填塞的硅胶柱上，用10％EtOAc/己烷洗脱，获得了390mg(74％)化合物87，为粘稠的油状物。
合成化合物88在氩气氛下，将氢化锂铝(40mg，1.01mmol)加到叠氮基化合物87(390mg，1.01mmol)在5ml乙醚内的冰冷溶液中。将该反应温热至室温。2小时后，将该溶液在冰中冷却，用25ml乙醚稀释，并缓慢地用2ml饱和硫酸钠溶液处理。10分钟后，形成了白色沉淀，用40ml乙酸乙酯将该溶液稀释，用3×15ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用通过在1％Et3N/CH2Cl2中填塞制得的硅胶柱来纯化粗产物，用5％MeOH/CH2Cl2洗涤。将粗产物负载到CH2Cl2中，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用95∶5∶2 CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了277mg(76％)化合物88，为白色固体。
合成化合物89将氨基化合物88(270mg，0.752mmol)和10ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物浓缩，获得了白色泡沫状物。加入丙酮(10ml)，超声以将物质溶解，然后蒸发。再加入10ml丙酮，超声并蒸发，获得了285mg(100％)化合物89，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)320.26；C20H34NO2。
合成化合物90在氩气氛下，将甲磺酰氯(0.20ml，2.56mmol)加到3β-羟基化合物61(501mg，1.28mmol)在吡啶(3.2ml)内的冰冷溶液中。4小时后，将该溶液在冰中冷却，并加入5ml饱和碳酸氢钠溶液。15分钟后，将该溶液用50ml乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了590mg(98％)化合物90，为白色泡沫状物。
合成化合物91将甲磺酸酯90(590mg，1.25mmol)、碳酸铯(722mg，3.76mmol)和6.2ml DMF的溶液在100℃加热24小时。将该溶液用50ml水稀释，用2×50ml Et2O萃取，用2×30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用8％EtOAc/己烷洗脱，获得了297mg(55％)化合物91，为白色固体。
合成化合物92将Na(63mg，2.7mmol)在MeOH(3.4ml)中的溶液加到3α-乙酸酯91(297mg，0.684mmol)在THF(1ml)内的溶液中。将该溶液搅拌过夜，加入5ml水和80ml EtOAc，并用水洗涤2次，用盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了251mg(94％)化合物92，为白色固体。
合成化合物93在氩气氛下，于室温用10分钟将DIAD(0.26ml，1.24mmol)滴加到3α-醇92(243mg，0.620mmol)、ZnN6.2py(143mg，0.465mmol)、Ph3P(325mg，1.24mmol)和甲苯(6.2ml)的溶液中。4小时后，将该反应混合物负载到在10％EtOAc/己烷中填塞的硅胶柱上，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了209mg不纯的化合物93，为黄色油状物。
合成化合物94在氩气氛下，将氢化锂铝(20mg，0.50mmol)加到不纯的叠氮化物93(209mg，0.50mmol)在5ml Et2O内的冰冷溶液中。将该反应温热至室温。4小时后，将该溶液在冰中冷却，用25ml乙醚稀释，并缓慢地用2ml饱和硫酸钠溶液处理。10分钟后，形成了白色沉淀，用50ml乙酸乙酯将该溶液稀释，用3×10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用通过在1％Et3N/CH2Cl2中填塞制得的硅胶柱来纯化粗产物，用5％MeOH/CH2Cl2洗涤。将粗产物负载到CH2Cl2中，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用95∶5∶2 CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了97mg不纯的化合物94，为白色固体。
合成化合物95
将不纯的3β-氨基化合物94(97mg，0.25mmol)、4M HCl的二氧杂环己烷溶液(74μl，0.30mmol)、THF(4ml)和水(1ml)的溶液在室温搅拌。4小时后，将该溶液浓缩，将残余物置于5ml甲醇中，并浓缩。用5ml丙酮将残余物研制2次，并浓缩。将白色固体溶解在大约0.5ml水中，并缓慢地加入丙酮(5ml)直至出现晶体。过滤出晶体，用丙酮洗涤并干燥，获得了66mg化合物95，为无色细小的针状结晶。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)352.09；C21H35FO2。
实施例103-氨基-6，7-二羟基-17-烷基甾族化合物可在催化剂例如10％披钯炭存在下用氢气将具有17(20)-链烯基官能团的化合物中的双键氢化。例如，化合物96可如反应方案9所示由化合物28制得。类似地，化合物97可用如反应方案9所示的相同方法由化合物49制得(见表2)。
反应方案9 i)H2，披钯炭，甲醇.
合成化合物96将烯烃28(52mg，0.14mmol)、10％披钯炭(15mg，0.014mmol)和甲醇(3ml)的溶液在氢气下于室温搅拌过夜。经由硅藻土过滤该溶液，用50ml甲醇洗脱，并浓缩，获得了50mg(96％)化合物96，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)336.24；C21H38NO2。
合成化合物97将烯烃49(844mg，2.28mmol)，10％披钯炭(243mg，0.228mmol)和甲醇(11ml)的溶液在氢气下于室温搅拌。经由硅藻土过滤该溶液，用50ml甲醇洗脱，并浓缩。将残余物在10ml丙酮中研制，过滤并干燥，获得了801mg(94％)化合物97，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)336.21；C21H38NO2。
实施例113-仲氨基-6，7-二羟基-17-亚甲基甾族化合物可将涉及化合物52的胺与醛或酮偶联以制备仲胺或叔胺。将化合物52与4-异丙基苯甲醛和异丙氧基钛在THF中的溶液反应，然后用硼氢化钠还原，获得了化合物99。用80％乙酸处理以除去丙酮化合物基团，并形成了乙酸铵盐100。作为实例的化合物101-107是用在反应方案10中概括的方法合成的(见表6)。
反应方案10 i)4-异丙基苯甲醛，Ti(OiPr)4，THF；NaBH4，MeOH；ii)80％乙酸.
合成化合物99在氮气氛下，于室温将异丙氧基钛(IV)(120μl，0.42mmol)加到胺52(100mg，0.28mmol)、4-异丙基苯甲醛(46μl，0.31mmol)和1.4ml THF的溶液中。12小时后，加入NaBH4(29mg，0.78mmol)在1ml EtOH中的溶液，并将该反应再继续8小时。通过加入3ml盐水来中止该反应，用30ml EtOAc稀释，分离，用10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过径向色谱法纯化，获得了50mg(36％)化合物99。
合成化合物100将胺99(50mg，0.10mmol)和1ml 80％乙酸的溶液在40℃加热3小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中2次，浓缩，然后分别用丙酮和己烷处理一次，获得了25mg(51％)化合物100。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)452.27；C30H46NO2。
合成化合物101使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与2-氟苯甲醛(32μl，0.32mmol)反应，获得了43mg胺中间体。用1ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了49mg(37％)化合物101，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)428.22；C27H39FNO2。
合成化合物102使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与3-(三氟甲基)苯甲醛(41μl，0.31mmol)反应，获得了61mg胺中间体。用1ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了64mg(45％)化合物102，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)478.18；C28H39F3NO2。
合成化合物103使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与邻甲氧基苯甲醛(42mg，0.31mmol)反应，获得了30mg胺中间体。用1ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了18mg(14％)化合物103。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)440.23；C28H42NO3。
合成化合物104使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与4-(三氟甲氧基)苯甲醛(44μl，0.31mmol)反应，获得了86mg胺中间体。用1.5ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了84mg(57％)化合物104，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)494.15；C28H39F3NO3。
合成化合物105使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与3-苯氧基苯甲醛(60mg，0.32mmol)反应，获得了73mg胺中间体。用1ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了87mg(58％)化合物105，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)502.20；C33H44NO3。
合成化合物106使用合成化合物99所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与3-硝基苯甲醛(46mg，0.31mmol)反应，获得了18mg胺中间体。用1ml 80％乙酸将该胺中间体在40℃处理3小时。将该反应混合物用5ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物溶解在1ml丙酮中，用5ml己烷稀释，并浓缩，获得了18mg(14％)化合物106，为黄白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)455.20；C27H39N2O4。
合成化合物107使用合成化合物99所述的方法，将胺52(200mg，0.55mmol)与3-吡啶羰基甲醛(82μl，0.61mmol)反应，获得了100mg胺中间体。将胺中间体、4M HCl的二氧杂环己烷溶液(65μl，0.26mmol)、110μl水和2.2ml乙腈的悬浮液在室温搅拌1小时。将该溶液过滤，将固体干燥，获得了77mg(30％)化合物107，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)411.21；C26H39N2O2。
实施例123-环氨基-6，7-二羟基-17-亚乙基甾族化合物可使用反应方案11所示的方法将涉及化合物108的酮与胺偶联。合成所用的原料化合物108描述于U.S.专利6,046,185中。将化合物108与哌啶和氰基硼氢化钠在甲醇中反应，生成了化合物109，其是在C3的异构体混合物。用80％乙酸处理以除去丙酮化合物保护基，并形成乙酸铵盐110。作为实例的化合物111是用在反应方案11中概括的方法制得的，除了使用盐酸来代替乙酸(见表5)。3-环氨基是连接在3-位的基团，其中在3-位的碳直接连接在氮上，并且该氮是杂环的一部分。
反应方案11 i)哌啶，Ti(OiPr)4，THF；NaBH4，MeOH；ii)80％乙酸.
合成化合物109将酮108(200mg，0.54mmol)、哌啶(266μl，2.68mmol)、100mg 3分子筛、NaBH3CN(24mg，0.38mmol)和5.4ml MeOH的溶液在室温搅拌24小时。将该反应混合物用20ml水稀释，并用2×20mlCH2Cl2萃取。将合并的萃取液用10ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过径向色谱法纯化粗产物，用20％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得了112mg(47％)化合物109，为白色固体。
合成化合物110将胺109(102mg，0.23mmol)和5ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该溶液浓缩，把残余物置于2ml MeOH中，用15ml甲苯稀释，并浓缩。将残余物在5ml丙酮中研制，过滤并干燥，获得了44mg(42％)化合物110，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)402.31；C26H44NO2。
合成化合物111使用合成化合物109所述的方法，将酮108(200mg，0.54mmol)与吗啉(234μl，2.68mmol)反应，获得了56mg胺中间体。用5ml80％乙酸将该胺中间体在40℃处理1小时。将该溶液浓缩，溶解在5ml MeOH中，并浓缩。1H和13C NMR分析表明丙酮化合物保护基已经除去了，但是已形成了少量的盐或没有形成盐。将该物质用4M HCl的二氧杂环己烷溶液(32μl，0.13mmol)和2ml丙酮处理，形成了白色沉淀。用2ml丙酮稀释该悬浮液，过滤并干燥，获得了48mg(20％)化合物111，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mMNH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)404.20；C25H42NO3。
实施例13将甾族化合物中的3-氧代基转化成3-仲氨基可使用反应方案12所示的方法将涉及化合物108的酮与胺偶联。将甲基胺加到化合物108和异丙氧基钛在THF内的溶液中，然后用硼氢化钠还原。将该溶液经由MP-TsOH树脂过滤并洗脱，获得了化合物112，为在C3的异构体混合物。用在乙腈和水中的HCl处理，形成了氯化铵盐113。作为实例的化合物114-129是用在反应方案12中概括的方法合成的，除了使用乙酸来代替盐酸，并且形成的是乙酸铵盐(见表5)。
反应方案12 i)甲基胺盐酸盐，Ti(OiPr)4，THF；NaBH4，MeOH；ii)HCl，水，乙腈。
合成化合物112在氮气氛下，于室温将异丙氧基钛(IV)(270μl，0.92mmol)加到酮108(250mg，0.67mmol)、甲基胺盐酸盐(41mg，0.61mmol)和1.5ml THF的溶液中。12小时后，加入NaBH4(65mg，1.7mmol)在2.3ml EtOH中的溶液，并将该反应再继续10小时。通过加入0.5ml水中止该反应，过滤以除去白色沉淀。将该溶液负载到600mgMP-TsOH树脂的柱上，并用3ml MeOH洗脱，然后用4ml 2M NH3的MeOH溶液洗脱。将NH3/MeOH级分浓缩，获得了76mg(32％)化合物112。
合成化合物113将化合物112(76mg，0.21mmol)、4M HCl的二氧杂环己烷溶液(75μl，0.30mmol)、50μl水和1ml乙腈的悬浮液在室温搅拌1小时。将该溶液过滤，将该固体干燥，获得了38mg(13％)化合物113，为灰色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)348.19；C22H38NO2。
合成化合物114使用合成化合物112所述的方法，将酮108(200mg，0.53mmol)与丙基胺盐酸盐(47mg，0.49mmol)反应，获得了72mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了34mg(17％)化合物114。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)376.22；C24H42NO2。
合成化合物115使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与戊基胺(70μl，0.61mmol)反应，获得了82mg胺中间体。用75μlHCl溶液处理胺中间体，获得了75mg(28％)化合物115，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)404.28；C26H46NO2。
合成化合物116使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与环戊胺(60μl，0.61mmol)反应，获得了99mg胺中间体。用200μl乙酸将胺中间体处理1小时，置于1ml甲苯中并浓缩(进行2次)。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了98mg(35％)化合物116。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)402.27；C26H44NO2。
合成化合物117使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与环己基胺(70μl，0.61mmol)反应，获得了120mg胺中间体。用0.5ml乙酸将胺中间体处理1小时，置于1ml甲苯中并浓缩(进行2次)。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了101mg(32％)化合物117。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)416.25；C27H46NO2。
合成化合物118使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与吡咯烷(51μl，0.61mmol)反应，获得了70mg胺中间体。用50μl乙酸将胺中间体处理1小时，并加入1ml环己烷，获得了固体，将其过滤并干燥，获得了65mg(22％)化合物118。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的的溶液)388.28；C25H42NO2。
合成化合物119使用合成化合物112所述的方法，将酮108(200mg，0.53mmol)与N-丙基乙二胺(60μl，0.49mmol)反应，获得了99mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了47mg(20％)化合物119。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)419.32；C26H47N2O2。
合成化合物120使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与N，N-二甲基乙二胺(65 0.61mmol)反应，获得了93mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了77mg(29％)化合物120，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)405.28；C25H45N2O2。
合成化合物121使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与哌嗪(52mg，0.61mmol)反应，获得了33mg胺中间体。用200μl乙酸将胺中间体处理1小时，置于1ml甲苯中并浓缩(进行2次)。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了39mg(14％)化合物121。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)403.23；C25H43N2O2。
合成化合物122使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与乙醇胺(33μl，0.61mmol)反应，获得了136mg胺中间体。用75μlHCl溶液处理胺中间体，获得了124mg(50％)化合物122，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)378.19；C23H40NO3。
合成化合物123使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与5-氨基-1-戊醇(63mg，0.61mmol)反应，获得了129mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了65mg(24％)化合物123，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)420.25；C26H46NO3。
合成化合物124使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(62μl，0.61mmol)反应，获得了90mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了79mg(28％)化合物124，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mMNH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)421.24；C25H45N2O3。
合成化合物125使用合成化合物112所述的方法，将酮108(200mg，0.53mmol)与间甲苯氨基(52μl，0.49mmol)反应，获得了95mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了43mg(19％)化合物125。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)424.23；C28H42NO2。
合成化合物126使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与4-氨基苯酚(67mg，0.61mmol)反应，获得了138mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了41mg(14％)化合物126。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)426.18；C27H40NO3。
合成化合物127使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与对氨基苯磺酰胺(105mg，0.61mmol)反应，使用径向色谱法纯化后，获得了24mg胺中间体。用75μl HCl溶液处理胺中间体，获得了23mg(7％)化合物127。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)489.17；C27H42N2O4S。
合成化合物128使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与3-氨基甲基吡啶(62 Ll，0.61mmol)反应，获得了108mg胺中间体。将胺中间体与1ml 80％乙酸在40℃反应1小时。将该反应混合物浓缩，置于1ml甲苯中并浓缩(进行2次)。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了117mg(41％)化合物128。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)425.24；C27H41N2O2。
合成化合物129使用合成化合物112所述的方法，将酮108(250mg，0.67mmol)与组胺(68mg，0.61mmol)反应，获得了120mg胺中间体。将胺中间体与1ml 80％乙酸在40℃反应1小时。将该反应混合物浓缩，置于1ml甲苯中并浓缩(进行2次)。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了128mg(38％)化合物129。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)428.23；C26H42N3O2。
实施例14将甾族化合物中的3-氨基转化成3-酰基氨基酰胺和磺酰胺类似物可由涉及化合物52的胺制得。反应方案13显示了酰胺131的合成。使用乙酰氯和结合在树脂上的二乙胺在CH2Cl2中将胺52酰化，获得了酰胺130。用80％乙酸处理以除去丙酮化合物基团，生成了二羟基酰胺131。
反应方案13 i)乙酰氯，PS-DIEA，CH2Cl2；PS-三胺；ii)80％乙酸.
合成化合物130将胺52(100mg，0.28mmol)、乙酰氯(50μl，0.70mmol)、440mg PS-DIEA树脂和2.4mlCH2Cl2的溶液在室温搅拌16小时。过滤出树脂，将滤液与260mg PS-三甲醇氨基甲烷树脂一起温育2小时。过滤出树脂，将滤液浓缩。通过径向色谱法纯化，获得了69mg(62％)化合物130。
合成化合物131将酰胺130(69mg，0.17mmol)和1ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩(进行2次)，在5ml MeOH中以及1ml丙酮和5ml己烷中各进行一次这样的处理，获得了62mg(62％)化合物131，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)384.16；C22H35NNaO3，362.20；C22H36NO3，344.18；C22H34NO2。
合成化合物132使用合成化合物130所述的方法，将胺52(88mg，0.24mmol)与苯甲酰氯(65μl，0.56mmol)反应，获得了64mg酰胺中间体。将酰胺中间体与2ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩(进行2次)，在5ml MeOH中以及1ml丙酮和5ml己烷中各进行一次这样的处理，获得了55mg(55％)化合物132，为白色固体(见表3)。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)446.18；C27H37NNaO3，424.29；C27H38NO3，406.19；C27H36NO2。
合成化合物133使用合成化合物130所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与异丙基磺酰氯(63μl，0.56mmol)反应，获得了38mg磺酰胺中间体。将磺酰胺中间体与1.5ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩(进行2次)，在5ml MeOH中以及1ml丙酮和5ml己烷中各进行一次这样的处理，获得了35mg(29％)化合物133，为黄白色固体(见表3)。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)426.14；C23H40NO4S。
合成化合物134使用合成化合物130所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与苯磺酰氯(90μl，0.70mmol)反应，获得了105mg磺酰胺中间体。将磺酰胺中间体与2ml 80％乙酸的溶液在40℃加热1小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩(进行2次)，在5ml MeOH中以及1ml丙酮和5ml己烷中各进行一次这样的处理，获得了83mg(65％)化合物134，为白色固体(见表3)。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)482.11；C26H37NNaO4S，477.17；C26H41N2O4S，460.15；C26H38NO4S。
实施例153-酰基氨基生物素-6，7-羟基-17-亚乙基甾族化合物反应方案14显示了酰胺135的合成。将胺83与三乙胺反应，并在甲醇和水中进行生物素酯N-羟基琥珀酰亚胺的水溶性转化，生成了生物素化的酰胺类似物135。反应方案14 i)磺基-NHS-生物素，Et3N，MeOH，水.
合成化合物135将化合物83(97mg，0.25mmol)、Et3N(104μl，0.75mmol)、磺基-NHS-生物素(120mg，0.27mmol)、2.5ml MeOH和2.5ml水的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，通过反相柱色谱法纯化，用5％水/MeOH洗脱，获得了89mg(64％)化合物135，为黄白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)560.30；C31H50N3O4S。
实施例163-脲-6，7-羟基-17-亚甲基甾族化合物可将涉及化合物52的胺与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，以获得具有脲或硫脲官能团的化合物。化合物136、137和138是用反应方案15所示方法合成的脲的实例(见表3)。
反应方案15 i)异氰酸苯酯，PS-三甲醇氨基甲烷，CH2Cl2；ii)80％乙酸.
合成化合物136将胺52(100mg，0.28mmol)、异氰酸苯酯(76μl，0.70mmol)和2.4ml CH2Cl2的溶液在室温搅拌16小时。将该溶液与260mg PS-三甲醇氨基甲烷树脂一起温育2小时。过滤出树脂，将滤液浓缩。通过径向色谱法纯化，获得了95mg(71％)化合物136。
合成化合物137将脲136(95mg，0.20mmol)和2ml 80％乙酸的溶液在80℃加热2小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩，置于5ml MeOH中并浓缩，置于5ml己烷中并浓缩。通过径向色谱法纯化，用95∶5∶2CH2Cl2∶MeOH∶Et3N洗脱，获得了40mg(33％)化合物137。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)461.18；C27H38N2NaO3，439.22；C27H39N2O3，421.25；C27H37N2O2。
合成化合物138使用合成化合物137所述的方法，将胺52(100mg，0.28mmol)与异氰酸丙酯(52μl，0.56mmol)反应，获得了72mg脲中间体。将脲中间体与2ml 80％ 酸的溶液在80℃加热2小时。将该反应混合物置于5ml甲苯中并浓缩(进行2次)，在5ml MeOH和5ml己烷中分别进行一次该处理，获得了51mg(45％)化合物138，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)427.2 1；C24H40N2NaO3，405.25；C24H41N2O3。
实施例173-氨基-6，7-羟基-17-二甲基不饱和甾族化合物使用反应方案16所示方法，涉及化合物88或89的化合物可重排。用HCl在甲醇和水中的50℃溶液处理化合物88以除去丙酮化合物保护基，促进18-甲基迁移到C17，并形成氯化铵盐139。用相同条件处理化合物89，也生成了化合物139。作为实例的化合物140-148是用反应方案16所示的方法合成的(见表4)。
反应方案16 i)HCl，水，甲醇，50℃.
合成化合物139将化合物88(300mg，0.834mmol)、4滴浓HCl、2ml甲醇和2ml水的溶液在50℃加热72小时。将该反应混合物浓缩，将残余物置于5ml甲醇中并浓缩(进行2次)。将残余物置于2ml甲醇中，用15ml丙酮稀释，并浓缩。将残余物在5ml丙酮中研制，过滤并干燥，获得了286mg(96％)化合物139，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)320.20；C20H34NO2。
合成化合物139使用由化合物88合成化合物139所述的相同方法，将化合物89进行反应，获得了145mg(77％)化合物139，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)320.20；C20H34NO2。
合成化合物140使用合成化合物99所述的方法，将胺88(200mg，0.55mmol)与间甲苯甲醛(90μl，0.61mmol)反应。通过径向色谱法纯化，用5％MeOH/EtOAc洗脱，获得了127mg胺中间体。将胺中间体、4滴浓HCl、1ml MeOH和1ml水的溶液在50℃加热20小时。将该反应混合物置于5ml MeOH中并浓缩(进行3次)，在5ml丙酮中进行一次该处理，获得了74mg(30％)化合物140，为黄白色泡沫状物。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)424.24；C28H43NO2。
合成化合物141使用合成化合物99所述的方法，将胺88(200mg，0.55mmol)与3，4-二氟苯甲醛(67μl，0.61mmol)反应。通过径向色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱，获得了88mg胺中间体。将胺中间体、4滴浓HCl、1ml MeOH和1ml水的溶液在50℃加热20小时。将该反应混合物置于5ml MeOH中并浓缩(进行3次)，在5ml丙酮中进行一次该处理，获得了73mg(28％)化合物141，为黄白色泡沫状物。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)445.42；C27H38F2NO2。
合成化合物142使用合成化合物59所述的方法，将胺49(200mg，0.55mmol)与3，4-二甲氧基苯甲醛(70μl，0.61mmol)反应，通过径向色谱法纯化，40％ EtOAc/己烷洗脱，获得了67mg胺中间体。将胺中间体、4滴浓HCl、1ml MeOH和1ml水的溶液在50℃加热20小时。将该反应混合物置于5ml MeOH中并浓缩(进行3次)，在5ml丙酮中进行一次该处理，获得了43mg(16％)化合物142，为黄色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)470.27；C29H44NO4。
合成化合物143将化合物28(200mg，0.540mmol)、4滴浓HCl、和3ml水的溶液在50℃加热72小时。将该反应混合物浓缩，将残余物置于5ml甲醇中并浓缩(进行2次)。将残余物置于3ml甲醇中，用20ml丙酮稀释并浓缩。将残余物在10ml丙酮中研制，过滤并浓缩，获得了179mg(90％)化合物143，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)334.20；C21H36NO2。
合成化合物144在氩气氛下，于室温将异丙氧基钛(IV)(270μl，0.92mmol)加到酮108(250mg，0.67mmol)、苯胺(56μl，0.61mmol)和1.5mlTHF的溶液中。12小时后，加入NaBH4(65mg，1.7mmol)在2.3ml EtOH中的溶液，并将该反应再继续8小时。通过加入0.5ml水中止该反应，过滤以除去白色沉淀。将该溶液负载到600mg MP-TsOH树脂的柱上，并用9ml MeOH洗脱，然后用9ml 2M NH3的MeOH溶液洗脱。将NH3/MeOH级分浓缩，将残余物置于4ml THF中，并用500mg PS-苯甲醛树脂处理，过滤以除去任何残余的苯胺。将该溶液浓缩，并将残余物置于2ml 9∶1 THF和水以及100μl浓HCl中。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物浓缩。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了62mg化合物144，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)410.03；C27H40NO2。
合成化合物145使用合成化合物144所述的方法，将化合物108(250mg，0.67mmol)与3-(三氟甲基)苯胺反应。使用径向色谱法纯化该中间体产物，并与100μl浓HCl在2ml 9∶1 THF和水中反应。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物浓缩，将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了23mg化合物145，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)477.94；C28H39F3NO2。
合成化合物146在氩气氛下，于室温将异丙氧基钛(IV)(216μl，0.73mmol)加到酮108(200mg，0.54mmol)、苄基胺(53μl，0.49mmol)和1.2mlTHF的溶液中。12小时后，加入NaBH4(52mg，1.4mmol)在1.7ml EtOH中的溶液，并将该反应再进行6小时。通过加入1ml水中止该反应，过滤以除去白色沉淀。将该溶液用70ml二氯甲烷稀释，用10ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过径向色谱法纯化，依次用20％EtOAc/己烷、EtOAc和95∶5∶2 CH2Cl2/MeOH/Et3N洗脱，获得了127mg 3α-胺中间体和26mg 3β-胺中间体。将127mg 3α-胺中间体、1ml 9∶1 THF和水以及0.1ml浓HCl的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物置于5ml MeOH中并浓缩。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了118mg(95％)化合物146，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)424.20；C28H42NO2。
合成化合物147将26mg 3β-胺中间体(其合成描述在化合物146的合成中)1ml9∶1 THF和水以及0.1ml浓HCl的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物置于5ml MeOH中并浓缩。将残余物在1ml环己烷中研制，过滤并干燥，获得了26mg(100％)化合物147，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)424.21；C28H42NO2。
合成化合物148将化合物78(63mg，0.18mmol)、4滴浓HCl、1ml甲醇和1ml水的溶液在50℃加热48小时。将该反应混合物浓缩，将残余物置于5ml甲醇中并浓缩(进行2次)。将残余物置于2ml己烷中，浓缩，并用具有回流丙酮的Abderhalden干燥装置干燥2小时，获得了69mg(100％)化合物148，为白色固体。LC/MS(直接注入，电子喷雾+ve，10mM NH4OAc在4∶1水和MeCN中的溶液)348.20；C22H38NO2。表1


表2


表3


表4


表5 表6


应用实施例实施例A所选甾族化合物对过敏原引起的肺部炎症的作用在来自致敏动物的灌洗液中化合物抑制过敏原引起的炎性细胞例如嗜酸性粒细胞和中性粒细胞聚集的能力是该化合物抗哮喘活性的指征。特别是，该模型系统可用于评估化合物治疗哮喘晚期反应(出现肺部炎症和支气管收缩的第二期)的效果。按照以下步骤进行。
在第1天，通过单次腹膜内注射在1ml无菌盐水(盐水对照大鼠仅接受无菌盐水)中的吸附在100mg Al(0H)3(alum)上的1mg卵白蛋白将雄性Brown Norway大鼠致敏，并容许致敏直至第21天。在攻击前将测试化合物口服给药三天(第19、20、21天)，每天给药1次，在攻击后给药一天(第22天)，其中第3次剂量是在攻击前2小时给予，第4次日剂量是在攻击24后给予(体积＝300μl/剂量)。在第21天使用通过Devillbis雾化器产生的0.5％卵白蛋白盐水溶液将大鼠攻击60分钟。
攻击48小时后，用过量腹膜内施用的戊巴比妥钠将动物处死，用冷的2×7ml磷酸盐缓冲盐水灌洗肺。将回收的灌洗液置于冰上。将支气管肺泡灌洗液离心，并除去上清液。将离心团重悬在4℃的磷酸盐缓冲盐水中。制备Cytospins，并染色以鉴别和列举细胞类型。
多种测试化合物对过敏原引起的肺部炎症的保护作用总结在表7和8中。所选化合物的剂量反应活性显示在表9中。测试化合物是在300μl用作载体的玉米油(表7和8)或水(表9)中施用。对照动物仅接受300μl玉米油或水，即不接受药物。表7、8和9中的值代表相对于对照动物白细胞集聚的抑制百分比。表7、8或9中的负值是指相对于对照动物作用是加重了聚集。
表7在来自致敏Brown Norway大鼠肺灌洗液中测试化合物(5mg/kg/天，给药4天，P.O.)对卵白蛋白引起的炎性细胞聚集的影响

表8在来自致敏Brown Norway大鼠肺灌洗液中所选化合物(1mg/kg/天，给药4天，P.O.)对卵白蛋白引起的炎性细胞聚集的影响

表9在来自致敏Brown Norway大鼠肺灌洗液中所选化合物(多次剂量，给药4天.P.O.)对卵白蛋白引起的炎性细胞聚集的剂量依赖性影响

实施例B化合物83对刺激物引起的小鼠耳朵水肿的影响通过用不能拭除的标记物在其尾巴上做标记来区别多只小鼠。给小鼠口服施用在100μl 45％β-环糊精盐水溶液中的15mg/kg测试化合物。用2％氟烷将小鼠简单地麻醉，并将在25μl丙酮中的2μg佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯涂在小鼠左耳的内侧和外侧。以相同方式将丙酮涂在小鼠的右耳上以作为载体对照。对照动物接受相同处理，但是不接受测试化合物。3小时后，通过脱颈法处死小鼠，从耳朵上切下来标准大小的活组织，并称重为接近0.1mg。通过比较每只左耳与右耳的差异来分析数据，然后通过(((平均Rx/刺激物))×100)-100来计算对水肿的％抑制。
结果证实了本发明化合物对刺激物引起的小鼠耳朵水肿有保护作用。例如，与对照动物相比，化合物83将刺激物引起的小鼠耳朵水肿抑制了38％。
实施例C化合物对氨基己糖苷酶从大鼠肥大细胞系(RBL-2H3)释放的影响通过测定对抗原引起的氨基己糖苷酶从被动致敏大鼠肥大细胞系分泌的影响来评估本发明化合物的抗过敏作用。测试化合物抑制肥大细胞粒组分例如组胺和氨基己糖苷酶释放的能力是化合物抗过敏和/或抗哮喘活性的指征。在抗原攻击期间，氨基己糖苷酶与组胺和其它介质从肥大细胞粒释放出来。该测试是如下所述进行的。
将RBL-2H3细胞在培养物中生长，并通过使用抗-人-DNP(IgE)的二硝基酚(DNP)于37℃被动致敏1小时。将细胞与测试化合物在37℃培养30分钟，并用0.5μg/ml DNP-HSA(抗原)刺激30分钟。取出等份上清液，以用于测定在用抗原攻击期间释放的氨基己糖苷酶的量。存在于上清液中的氨基己糖苷酶的量是通过在60分钟的期间内在405nm监测对硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(p-NAG)的酶代谢而以比色法确定的。每一测试化合物的作用是以仅在DMSO存在下获得的抗原引起的反应(减去背底释放)的百分比表示的。使用这些值来确定对抗原引起的氨基己糖苷酶从细胞释放的抑制程度。
结果证实了本发明化合物能够抑制由于对抗原刺激起反应而导致的氨基己糖苷酶释放。以0.3、3、10和30μM的浓度测试了化合物，并计算了IC50。数据总结在表1-6中。例如，化合物119在6.1μM将由于对抗原刺激起反应而导致的氨基己糖苷酶释放抑制了50％。
实施例D所选化合物在人S9级分中的代谢稳定性待测化合物的治疗有效性可经常与其在体内的代谢稳定性有关。已知大多数市售药物通过称为P450酶的一组酶代谢。人肝脏的S9级分含有所有P450酶以及涉及新化学实体代谢的胞质酶。使用人S9级分的体外代谢是评价新化合物相对代谢稳定性的标准测定方法。如下所述进行该测定。
将试剂在冰上融化，并混合以构成组分如下的Master混合物磷酸钾(100mM，pH 7)、G6P(0.25mM)、G6PDH(2U/ml)、NADPH(1mM)、UDP(0.25mM)、APPS(0.25mM)、和S9级分(2mg/ml)。向每个微离心管中加入498μl体积的Master混合物。将2μl 2.5mM测试化合物(终浓度为10μM)加到合适的管的盖子中央，并将盖子轻轻地密封以防止混合。通过同时将管倒置10次来将测试化合物与Master混合物同步混合，然后在37℃培养，并以150rpm振摇合适的培养时间。在进行培养时，通过倒置3次将所有0时间样本单独混合，然后立即加入500μl冰冷的乙腈并倒置3次以终止反应。每一15分钟和30分钟的培养完成后，立即向各管中加入冰冷的乙腈，并通过倒置3次将管混合。所有样本管都在-80℃培养最少15分钟，融解并通过倒置再混合。将650μl的等分试样转移到Chromatographic Specialties微旋转滤器系统管(0.2μm尼龙膜，C618505)中，并以13,000rpm离心48秒。将样本滤液在-80℃贮存。
在LCMS上分析样本滤液，计算相对于0分钟培养，培养15和30分钟后的剩余百分比多种化合物的代谢稳定性总结在表10中，是以与人肝脏S9级分培养15或30分钟后的剩余百分比表示的。
表10以0分钟培养后初始浓度的剩余百分比表示的与人肝脏S9级分培养15和30分钟后所选化合物的代谢稳定性

实施例E所选化合物在生理相容制剂中的溶解度本发明化合物表现出良好的水溶性。例如，化合物83在水中的溶解度是225mg/ml。在C3被羟基取代的化合物83在水中的溶解度低于60μg/ml。化合物28和89在室温的溶解度约为30mg/ml，通过加热可显著增加。该意料不到的发现表明这些3-氨基化合物应当易于配制成治疗组合物。
实施例F所选测试化合物对抗原引起的钙通量的影响胞浆钙浓度是在多种类型细胞表面受体活化后的常见且重要的事件。激动剂激活肌醇脂质水解后细胞内钙增多是钙从内质网释放以及钙经由质膜流入的结果。胞质钙浓度增加涉及炎症过程中的很多重要细胞反应，包括粘着、运动、基因表达、增殖、和脱粒。细胞内钙浓度改变既影响短期细胞反应，也影响长期细胞反应。提供如下所述的评估测试化合物对钙流出的影响的测定方法。
将在补充10％FBS和2mM L-谷酰胺的RPMI培养基中生长的Jurkat克隆E6.1细胞转移到50mL锥形管中，并以900 RPM离心5分钟以形成细胞离心团。弃去所得上清液，将每个离心团在10mL HBSS中洗涤。合并细胞悬浮液，并以900 RPM离心5分钟以形成细胞离心团。弃去所得上清液，并将离心团以1×107个细胞/mL重悬在HBSS中。将细胞悬浮液转移到20mm陪替氏培养皿中，并在37℃、5％ CO2培养20分钟。
将1体积的Fura 2AM与1体积的洗涤剂Pluronic F127混合。用4μL探针溶液/mL细胞悬浮液将细胞标记。用铝箔将陪替氏培养皿包起来以防光，并在平板摇动器上于室温放置30分钟。
在关掉荧光灯的层流通风橱中进行下列步骤。将陪替氏培养皿从摇动器上取下来，将标记的细胞悬浮液转移到15mL锥形管中，并如上所述用HBSS洗涤2次。将细胞离心团重悬在12mL HBSS中，于室温在箔中包裹30分钟。将标记的细胞悬浮液以等分试样(100μL/孔)置于Dynex 96孔白色不透明组织培养板中。将50μL每一测试样本加到合适的孔中，并在Wallac 1920 VictorTM平板读数器中于37℃一起培养10分钟(测试样本是以20mM在HBSS制成的，终浓度为20μM)。测试所选化合物的剂量相关活性。用手加入测试样本和活化剂(抗-CD3mAb，终浓度为4μg/mL，PharMingen)(50μL)，这样刺激后获得第一个数据点的最少时间是约30秒。对抗-CD3 mAb的钙流入反应是作为“终点”分析测定的。使用1秒/孔的动力学将整个平板在100秒中读数。
在加入抗-CD3之前将平板读数以监测样本/药物的非特异性作用。在510nm测定荧光发射，使用激发/发射滤波对使得激发在340-380之间(每秒)交替。得自这些双重波长的数据作为2个激发波长的比例给出。该比例独立于细胞内染料和细胞浓度，这使得能在实验之间进行真实的比较。
所选化合物对抗原攻击的Jurkat克隆E6.1细胞中的钙通量的影响总结在表1-6中。例如，化合物116在20μM将钙抑制了60.9％。当测定剂量反应活性时，化合物119的IC50小于或等于10μM。这证实了对钙通量的实质性影响在其中钙是重要第二信使或效应分子的任何疾病病变中将是有益的，这样的疾病包括但不限于局部缺血/再灌注损伤例如中风或心肌梗塞，炎性疾病例如哮喘或过敏，神经或肌肉病症例如帕金森氏病或癫痫，心律失常或高血压。
实施例G所选化合物对过敏原引起的肺功能改变的影响在哮喘中，气道对过敏原攻击的早期反应的特征是立即的支气管收缩，其在暴露于刺激后20-30分钟达到高峰，通常在约2小时后消退。抗炎剂通常不是支气管扩张剂，并且在急性哮喘支气管收缩的控制中不是非常有效。这使得需要联合治疗来治疗支气管收缩和炎症。
在5-6组，在连续2天，通过经由DeVilbiss喷雾器暴露于1％OA在盐水中的气雾化溶液15分钟来用卵白蛋白(OA)将Cam-Hartley豚鼠致敏，在第1天还真皮内注射一次在盐水中的3μg OA。发现初次暴露大约14天后动物处于对抗原的最大敏感。在第14天，首先用氯胺酮(50mg/kg i.p.)和赛拉嗪(10mg/kg i.p.)将动物麻醉，称重，然后经由鼻锥递送的1％氟烷维持。用含有200U/m1肝素盐水溶液的PE90管给左颈动脉插套管。进行气管切开术，并将填充液体的套管(PE 160)插到食道内约7cm深处。将动物放置在体积描记器中，并将气管连接在体箱中固定的不锈钢导管上。将颈动脉套管连接在压力传感器上以监测血压和心率。用泮库溴铵(0.8mg/kg)将动物麻痹，并用Harvard小动物换气装置以3ml潮汐式体积进行换气，频率为60Hz。
在使用DIREC生理软件的计算机联接生理记录系统上以100Hz的采样速度收集20秒的数据，并用ANADAT软件分析。依据Von Neeguard& Wirz(1927)的方法，使用等容多点回归分析模型(Ludwig，Robatto，等人，1991)由体积、流量和压力信号获得肺阻力和动态肺顺应性值，并作为肺阻力绝对改变(RL；cm H2O/mVs)或肺顺应性(CDyN；ml/cmH2O)计算。在每组实验前，根据标准方法校准体积和压力信号。
在5-10分钟时间内进行几次肺功能测定以保证稳定的基线，然后用用OA(2％盐水溶液)攻击动物，其中OA是作为喷雾的气雾剂以＞5L/分钟的流速在6次潮汐式呼吸中给予的。在整个实验期间持续监测肺和心血管功能，数据是在抗原攻击后的特定时间点(10秒、1、2、3、4、5、10、20、和30分钟)收集的。
测试化合物是在轻度氟烷麻醉下通过管饲法在300μl聚乙二醇-200中施用的(0.1-1.0mg/kg/天q.d.)，其中是在攻击前给药4天，并且最后一次给药是在抗原攻击前2小时进行的。
所选测试化合物对过敏原引起的支气管收缩的保护作用总结在附图4和5中。化合物89的活性持续时间如附图6和7所示。数据是作为平均值±平均值的标准误差给出的。在其中出现对过敏原攻击的急性平滑肌收缩反应的疾病例如哮喘和过敏中，化合物对支气管收缩的抑制作用是有益的。
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请都引入本文以作参考，其引用程度与各出版物或专利申请单独具体地引用作为参考的程度相同。例如，在Comprehensive Organic Transformations，A Guideto Functional Group Preparations，Second Edition，Richard C.Larock，John Wiley and Sons，Inc.，1999中的书籍和特别是其中所引起的文献都引入本文以作参考。
从以上可以看出，尽管本文以说明为目的对本发明特定实施方案进行了描述，但是可在不超出本发明实质和范围的情况下进行各种改变。因此，本发明只受权利要求书的限制。
权利要求
1.分离出来的或者在混合物中的下式所示化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体和前药， 其中，在每此出现时都是独立地R1和R2选自氢、以形成硝基或肟的氧、氨基、-SO3-R、和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子，其中R2可以是与编号3相连的键，或者，R1和R2可以与它们键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氮、氧和硅的杂原子的有机基团的一部分；并且R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分；R3和R4选自分别与编号6和7连接以形成羰基的键，氢，或保护基，这样R3和/或R4是羟基或羰基保护基的一部分；编号1-17分别代表碳，在编号1、2、4、11、12、15、16和17的碳可独立地被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n为1-6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；并且在编号5、8、9、10、13和14的碳可独立地被一个下列基团取代-X、-R5、-N(R1)(R2)或-OR6；除了所示的-OR3和-OR4基团以外，每个碳6和7可独立地被一个下列基团取代-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；每个环A、B、C和D独立地为全饱和、部分饱和或全不饱和；R5分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、氧、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；R6是H或保护基，这样-OR6是保护的羟基，其中连位的-OR6可以一起形成保护连位羟基的环状结构，并且偕-OR6可以形成保护羰基的环状结构；且X代表氟、氯、溴和碘。
2.权利要求1的化合物，其中编号1-16分别代表碳，其中在编号1、2、4、11、12、15和16的碳可独立地被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；且编号17代表被下列基团取代的碳(a)一个下列基团＝C(R5a)(R5a)、＝C＝C(R5a)(R5a)、和-C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)和-R5a；其中R5a分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，其中所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；
3.权利要求2的化合物，其中R5a在每次出现时分别独立地选自C1-30烃、C1-30卤化碳、C1-30氢卤化碳、H和X。
4.权利要求2的化合物，其中R5a在每次出现时分别独立地选自C1-10烃、C1-10卤化碳、C1-10氢卤化碳、H和X。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1和R2选自氢、以形成硝基或肟的氧、氨基、-SO3-R、和具有1-30个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-6个选自氧、磷、硅和硫的杂原子，其中R2可以是与编号3相连的键，或者，R1和R2可以与它们键合的氮一起形成杂环结构，所述杂环结构可以是具有1-30个碳、并任选包含1-6个选自氧和硅的杂原子的有机基团的一部分；或者R1可以是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中除非是不饱和键的一部分，否则在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；且除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；和除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代。
8.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自分别与编号6和7连接以形成羰基的键，氢，或保护基，这样R3和/或R4是羟基或羰基保护基的一部分；除了所示的-OR3和-OR4基团以外，每个碳6和7被氢取代，除非由于-OR3或-OR4代表羰基而排除这种情况；除非是不饱和键的一部分，否则在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键的一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝O、＝C(R5)(R5)、＝C＝C(R5)(R5)、-C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n-和-(O(C(R5)(R5))nO)-，其中n是1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、-R5和-OR6；每个环A、B、C和D独立地为全饱和、部分饱和或全不饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、氧、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环；R6是H或保护基，这样-OR6是保护的羟基，其中连位的-OR6可以一起形成保护连位羟基的环状结构，并且偕-OR6可以形成保护羰基的环状结构；且X代表氟、氯、溴和碘。
9.权利要求8的化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)和＝C＝C(R5)(R5)；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)、和-R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；R5在每次出现时分别独立地选自H、X、和C1-30烃、卤化碳和氢卤化碳；且X代表氟、氯、溴和碘。
10.权利要求9的化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)；或(b)两个一R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；且R5在每次出现时分别独立地选自H和C1-10烃。
11.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
12.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
13.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
14.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
15.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
16.下式所示的权利要求1-10任一项的化合物
17.权利要求1的化合物，其中17被＝C(R5)(R5)取代，并且R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、和-CO2-C1-6烷基。
18.权利要求1的化合物，其中17被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代。
19.权利要求1的化合物，其中17被-OR6或＝O取代，其中R6是氢。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自C(＝O)-R7、-C(＝O)NH-R7；和-SO2-R7；其中R7选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中R7选自C1-10烃基。
22.权利要求20的化合物，其中R7构成生物素。
23.权利要求1的化合物，其中(R1)(R2)N-选自 和
24.权利要求1的化合物，其中R1是氢，且R2构成碳环。
25.权利要求24的化合物，其中所述碳环是苯基。
26.权利要求25的化合物，其中R2选自3-甲基苯基；4-羟基苯基；和4-氨基磺酰基苯基。
27.权利要求1的化合物，其中R1是氢，且R2构成C1-10烃基。
28.权利要求1的化合物，其中R1是氢，且R2是杂烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R2选自C1-10烷基-W-C1-10亚烷基，其中W选自O和NH；HO-C1-10亚烷基-；和HO-C1-10亚烷基-W-C1-10亚烷基-，其中W选自O和NH。
30.权利要求1的化合物，其中R1是氢，R2是-CH2-R7，其中R7选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。
31.权利要求30的化合物，其中R7选自烷基取代的苯基；卤素取代的苯基；烷氧基取代的苯基；芳氧基取代的苯基；和硝基取代的苯基。
32.权利要求1的化合物，其中每个R1和R2是氢。
33.权利要求1或32的化合物，其中每个R3和R4是氢。
34.权利要求32或33的化合物，其中编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5a)(R5a)、＝C＝C(R5a)(R5a)、和-C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-，其中n为1-约6；或(b)两个独立地选自下列的基团-X、-N(R1)(R2)和-R5a，其中R5a分别独立地选自H、X、和C1-30有机基团，其中所述有机基团可任选包含至少一个选自硼、卤素、氮、硅和硫的杂原子；其中两个偕R5可以与其所键合的碳原子一起形成环。
35.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成如下结构所示的酮缩醇
36.权利要求1的化合物，其中-OR3和-OR4具有如下所示的立体化学结构
37.权利要求1的化合物，其中-N(R1)(R2)呈盐形式。
38.权利要求1的化合物，其中-N(R1)(R2)呈盐形式，并且该盐是氢卤酸盐或乙酸盐。
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是权利要求1中的结构式所示的化合物的前药。
40.分离出来的或者在混合物中的权利要求1的化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体，但不包括其前药。
41.权利要求1的化合物，其中在编号10和13的碳至少有一个被甲基取代。
42.权利要求1的化合物，每个R1和R2独立地选自氢和具有1-20个碳的有机基团，所述有机基团可任选包含1-5个选自氮、氧、硅、和硫的杂原子。
43.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、R8、R9、R10、R11和R12，其中R8选自烷基、杂烷基、芳基和杂芳基；R9选自(R8)r-亚烷基、(R8)r-亚杂烷基、(R8)r-亚芳基和(R8)r-亚杂芳基；R10选自(R9)r-亚烷基、(R9)r-亚杂烷基、(R9)r-亚芳基、和(R9)r-亚杂芳基；R11选自(R10)r-亚烷基、(R10)r-亚杂烷基、(R10)r-亚芳基、和(R10)r-亚杂芳基；R12选自(R11)r-亚烷基、(R11)r-亚杂烷基、(R11)r-亚芳基、和(R11)r-亚杂芳基；且r选自0、1、2、3、4和5，条件是R1和R2可连在一个共有的原子上以与该共有原子形成环。
44.权利要求1或43的化合物，其中R3和R4选自氢和保护基，这样R3和/或R4是羟基保护基的一部分；除非是不饱和键一部分，否则在编号1、2、4、11、12、15和16的碳分别被两个氢取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号5、8、9和14的碳分别被一个氢取代；在编号10的碳被甲基取代；除非是不饱和键一部分，否则在编号13的碳被甲基取代；在编号17的碳被下列基团取代(a)一个下列基团＝C(R5)(R5)和＝C＝C(R5)(R5)；或(b)两个-R5；每个环A、B、C和D独立地为全饱和或部分饱和；且R5分别独立地选自H和C1-10烃。
45.权利要求1、43或44的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、R8、R9、R10、R11和R12，其中R8选自C1-10烷基，包含1、2或3个杂原子的C1-10杂烷基，C6-10芳基和包含1、2或3个杂原子的C3-15杂芳基；R9选自(R8)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R8)r-C1-10亚杂烷基，(R8)r-C6-10亚芳基和包含1、2或3个杂原子的(R8)r-C3-15亚杂芳基；R10选自(R9)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R9)r-C1-10亚杂烷基，(R9)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R9)r-C3-15亚杂芳基；R11选自(R10)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R10)r-C1-10亚杂烷基，(R10)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R10)r-C3-15亚杂芳基；R12选自(R11)r-C1-10亚烷基，包含1、2或3个杂原子的(R11)r-C1-10亚杂烷基，(R11)r-C6-10亚芳基，和包含1、2或3个杂原子的(R11)r-C3-15亚杂芳基；且r选自0、1、2、3、4和5，条件是R1和R2可连在一个共有的原子上以与该共有原子形成环。
46.权利要求1、43或44的化合物，其中R1和R2选自氢、CH3-、CH3(CH2)2-、CH3(CH3)4-、CH3CO-、C6H5CO-(CH3)2CHSO2-、C6H5SO2-、C6H5NHCO-、CH3(CH2)2NHCO-、CH3(CH2)2NH(CH2)2-、(CH3)2N(CH2)2-、HOCH2CH2-、HOCH2(CH2)4-、HOCH2CH2NHCH2CH2-、3-(CH3)C6H4-、4-(HO)C6H4-、4-(H2NSO2)C6H4-、4-((CH3)2CH)C6H4-CH2-、2-(F)C6H4-CH2-、3-(CF3)C6H4-CH2-、2-(CH3O)C6H4-CH2-、4-(CF3O)C6H4-CH2-、3-(C6H5O)C6H4-CH2-、3-(NO2)C6H4-CH2-、 或者R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成选自下列的杂环 和
47.下式所示的权利要求1或43的化合物
48.下式所示的权利要求1或43的化合物
49.下式所示的权利要求1或43的化合物
50.下式所示的权利要求1或43的化合物
51.权利要求1的化合物，其中R1是与编号2连接的具有2或3个原子的链，这样-N-R1-形成与环A的稠合二环结构的一部分，所述化合物具有如下所示的结构式 其中Z代表2或3个独立地选自C、N和O的原子，只要形成稳定的结构即可，且包含Z的环可以是饱和或不饱和的。
52.权利要求51的化合物，其中所述化合物选自 和
53.包含权利要求1-52任一项的化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
54.治疗炎症的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
55.预防性地治疗炎症的方法，包括给有此需要的个体施用预防有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
56.治疗哮喘的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
57.治疗包括但不限于皮肤和眼适应症的过敏性疾病的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
58.治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
59.治疗特应性皮炎的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
60.治疗实体瘤的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
61.治疗AIDS的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
62.治疗局部缺血再灌注损伤的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
63.治疗心律失常的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
全文摘要
分离出来的或者在混合物中的下式所示化合物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体和前药，其中，在每此出现时都是独立地R
文档编号A61P17/02GK1430625SQ01810167
公开日2003年7月16日 申请日期2001年4月30日 优先权日2000年4月28日
发明者J·R·雷蒙德, C·E·卡瑟拉, 沈亚平 申请人:茵弗莱采姆药物有限公司