专利名称：药物纹身的制作方法
技术领域：
本发明涉及经皮给药和经皮营养物供给，特别涉及呈印制暂时性纹身形式的经皮给药装置。
背景技术：
众所周知，局部给药是用于治疗局部皮肤病的，但是将皮肤作为系统给药的途径还是最近才发展起来的技术。到目前为止，只允许使用非常少的几种经皮制品，主要是因为要实现一致的给药速度是很复杂的。存在各种变化因素，影响药物通过皮肤的吸收和进入基本循环，这些因素包括皮肤的生物学特性、药物的化学特性和皮肤与给药系统之间的相互作用。已经对搜集的药物透过皮肤角皮层和真皮层的渗透性数据范围进行了系统研究。这些研究表明大多数药物过程的可变性很大而且非常缓慢。因此，目前以通过经皮给药的配药形式来使用的药物仅有几种。人们正在多方努力改进调节皮肤的方法。例如，Eppstein等人的US5455611教导了，需要通过化学增强子和超声波调节皮肤，为的是提高经皮给药效力。
另一方面，给药装置的组成方法有多种。例如，现有经皮装置的结构可以使简单的两层设计结构。例如，Heinecke的US4598004公开了给药绷带，包括在衬垫上的压敏胶粘剂，衬垫依次牢牢粘结在给药带上。
另外，根据特定的敷药，经皮设计结构可以包括更多的复合材料和结构来完成给药。
例如，Andriola等人的US4666441公开了具有多囊的最初经皮膜结构。
Chien等人的US5788983公开了受控给药经皮膜，其中药物装在微储囊中并通过可渗透膜扩散到皮肤内。
物质的微囊包是另一种公认的经皮给药方法。例如Cohen的US4597960教导了用于经皮给药的装入微囊中的收敛剂。
所有上述和其它公知的经皮装置呈包含储药囊的多层层压“膜”。例如，世界上75％以上的膜含有3M成分，包括保护性衬底、底层储药囊、滤出药物的受控释放膜和底层皮肤胶粘剂。可以使用各种各样的皮肤接触胶粘剂，包括硅氧烷、丙烯酸脂、聚异丁烯(PIB)和橡胶基的胶粘剂。3M采用专利叠片方法粘结上述结构，最终结果带来许多显著的问题。首先，复杂的叠片方法很不适于大规模生产，药物必须注入到储囊中，这样的膜制造成本很高。此外，膜在皮肤上不易成形，并且易受移动的影响。衣服通常吸收潮气，这有损于功效并易于移动。防止过早移动的通用方法是提高胶粘剂的强度，但是使用烟碱膜的人会表示，这增大了有意去除的难度并带来疼痛，常常留下过敏性的皮肤印痕。除了成本外，还有一些严重的应用上的缺点。这些膜不美观，并且显示了配戴者敷药的情况，因此，妨碍了配戴。此外，除了血液化验外，绝对没有办法监测药物是否被吸收了。
有另一种迅速研制的面向消费者的技术，这将前所未有地有益于经皮业。暂时性纹身具有使经皮更实用的多种品质，如(采用标准平板印刷术和丝网印刷术的)制造成本低，减轻给药痛苦、暂时性效果和激励人们配戴符合审美要求的经皮。US5776586是采用标准平板印刷和丝网印刷方法的纹身方法的一个实例。该方法仅仅包括用水溶释放剂涂敷预层叠的卡片纸料，放置透明膜，在膜上印制纹身图案，并采用保护性覆盖。
由于纹身是印制的，因此易于显示模拟吸引儿童的符号或其它标记，由此极大激励了儿童敷药。此外，通过该方法，可以用油墨制成印制的纹身，它随着药物的吸收而消失或改变，首次提供了经皮给药速度和功效的实际指示。
因此，很利于将暂时性纹身及其平板印刷术/丝网制造方法用于经皮给药，并由此在经皮领域中获得暂时性纹身所有潜在的审美和显示优点。
发明内容
因此，本发明的目的是提供呈印制的暂时性纹身形式的经皮给药装置。
另一目的是，不采用叠片，而是依靠平板印刷和丝网涂敷来形成多层，多层包括沉积在控制膜上的药物，以便简化制造。
另一目的是，提供一种不吸收湿气的并易于除去的不易成形经皮，由此使用更普通的低强度皮肤粘结剂而便于有意的去除并且不感到疼痛。
另一目的是提供一种经皮给药装置，它具有给药进行程度的外部视觉指示。
另一目的是提供一种看起来是纹身的经皮给药装置，以便掩盖配戴者敷药的情况，该装饰性外观实际上激励了配戴。
另一目的是提供一种经皮给药装置，它显示(固定、随时间显现或消失的)装饰模拟性的吸引儿童的符号或其它标记，为的是鼓励儿童敷药而使其不进行反抗。
根据本发明，通过提供呈印制的暂时性纹身的经皮给药装置及其制造方法实现上述和其它目的。药物纹身包括一段卡片纸料基纸(cardstockbase paper)；一侧涂有油墨图案的透明基片，所述透明基片另一侧通过释放基片贴有所述卡片纸料基纸，当释放基片变湿时进行溶解，以便脱离基纸；胶粘剂层，涂敷在所述透明基片上的油墨图案之上，以便粘结于皮肤，所述胶粘剂层由具有预定渗透特性的微孔和微通道之一构成。药物混合在胶粘剂层内，以便由此扩散到配戴者的皮肤内，并且胶粘剂层具有预定渗透性，以便保证有效的经皮给药。
制造经皮纹身的方法包括步骤在透明基片上平板印刷油墨图案；将药物物质丝网印刷在所述透明基片上而与所述油墨图案相对；以及将卡片纸料基纸粘结于药物物质层。
附图简要说明通过下面结合附图对优选实施例及其某些改进的详细说明，可以更清楚理解本发明的其它目的、特征和优点，其中
图1是本发明经皮纹身2的分解视图；图2是下衬胶粘剂层20专门设有微孔以控制活性药物由药物物质层30滤出的实施例图；图3和4示出了通过丝网印刷施加膏状物/溶液形式的药物和胶粘剂以便在经皮纹身2上留下药物图案沉积物120的两个步骤；图5是具有视觉对比的色标23以便为使用者提供吸收进行程度指示的经皮纹身2视图；图6是具有类似温度计的渐变比例指示43以便为使用者提供吸收进行程度指示的经皮纹身2视图；图7是具有便于儿童使用的消失特征点33的经皮纹身2视图。
优选实施例方式下面说明根据本发明各种实施例的经皮纹身结构以及优选制造方法和可以给药的各种备选药物物质。此外，还说明应用加药纹身2的方式，以及说明能够结合以提高本发明效用的可选择吸收进行程度指示和儿童强化特征。
1.经皮纹身2的结构图1是本发明经皮纹身2的分解视图。经皮纹身2通常包括以下七层20胶粘剂层30药物物质层40彩色层50透明基片60释放基片70基纸基纸70是普通的卡片纸料。尽管可以选择6至15点(point)中的任意厚度，但是最好选用10点厚度。特别是，吸水性极好而且不分层的10点再循环内含物基纸70是最适用的。无光泽涂饰(matte-finish)很好地保持了油墨图案。
基纸70上覆盖有释放基片60，当释放基片60被浸湿时进行溶解，以便从经皮纹身2的机能(皮肤附着)部分揭下基纸70。释放基片60最好包括聚氧乙烯硫酸盐(polyoxyethylene sulfate)和/或聚氧乙烯烷基苯基硫酸铵(ammonium polyoxyethylene alkylphenylether sulfate)。如下所述，在将彩色层40印上之前，最好用丝网印刷术将释放基片60印在基纸70上，这有助于防止将彩色油墨吸入基纸70中。
通过释放基片60将透明基片50粘在基纸70上，以便设置保护油墨彩色层40品质的弹性皮肤附着底层。
彩色图案层40是以镜象方式印在透明基片50上(与基纸70相对)的油墨图案。当透明基片50贴于佩戴者的皮肤时，彩色图案层40向上透过透明基片而呈现为纹身图案。因此，装置2掩盖了佩戴者敷药的情况，这种装饰外表鼓励人们进行佩戴。彩色图案层40最好包括无毒印刷油墨，最好是任何标准食品和药品许可使用的染料，如FD&C黄#5铝色淀、FD&C黄#6铝色淀、FD&C蓝#1铝色淀、FD&C红#7铝色淀、合成氧化铁颜料(黑)和/或其它植物原料油墨。例如，Colorcon生产的制药业认可的调节印刷油墨，特别适用于窄纸幅囊和标记(narrow-webpouch and label)应用。
药物物质层30包括以经皮方式给药的活性药物。药物物质可以为图1所示的单独层30，或者如下所述可以与胶粘剂层20混合。通过使用本装置2可以以经皮方式施给任何量的药物物质包括非处方药物如acetominaphen、处方药物如胰岛素和维生素和食疗添加物如Vc。
药物物质层30覆盖有用于粘结皮肤的胶粘剂层20。胶粘剂层20最好是丙烯酸树脂胶粘剂如Tegaderm(3M)、Bioclosure(Johnson &Johnson)、Op-site(Smith & Nephew-England)或者Unifex(Howmedica)。另外，药物物质必须直接混合在胶粘剂层20内。下面更全面地说明两个实施例。
在任一情况下，为了确保皮肤对每种物质的吸收率，必须控制药物物质层30和胶粘剂层20的解吸作用。
图2示出了完成上述工作的一种实施例。下衬胶粘剂层20特别设有微孔32以便控制活性物质从药物物质层30中的滤出。应该明白，单层微孔胶粘剂层可以由涂敷有胶粘剂的多孔薄膜代替。有各种各样的适于接触皮肤的多孔吸收纸，为此目的使用的有Etrans提供的称为Macroflux皮肤接触面层。还应该指出的是，可使用显微通道或其它设计结构而不使用孔，以同样的方式控制活性药物由药物物质层30的滤出。在这些实施例中，孔22和或通道的大小和数量将主要决定活性药物通过下衬胶粘剂层20由药物物质层30中滤出的渗透速度。
在另一实施例中，药物物质是随时间直接混合到胶粘剂层20以便由此定时释放。在这种情况下，通过下述多种不同方式，以受控或持久释放的形式将药物加入到胶粘剂层20中。
2.生产方法以与普通纹身相同的方式采用平板印刷术和丝网印刷术印刷给药纹身。以下是本生产过程的特别步骤步骤1将最初的图片如照片、图和文字输入、和/或扫描到普通计算机中，采用现有图案设计软件将这些内容合并成单个纹身图案。
步骤2采用高分辨率图象排版机输出实际大小的胶片。可以是正片或负片。
步骤3采用已知的光化学过程由这些胶片制出印刷感光板。这些板设置成使油墨仅粘附在感光板的图象或图片上，这是通过以下方式实现的，即，在透过胶片的高强度光下使这些感光板曝光，接着化学处理这些感光板，使得不成象区是吸水的。
步骤4将柔性感光板贴在普通平板印刷机的感光板滚筒上并将彩色层40印刷在透明基片50上。平板印刷术是一种印刷方法，通过该方法仅将油墨粘附在印刷感光板的图象或图案上。使用水来冲洗掉除图象区即油墨粘附区域外的所有区域上的油墨。油墨图案接着被转印或平板印刷在旋转胶印滚筒，该滚筒依次将图象直接转印在透明基片50上。
以上述方式，在第一次操作中将彩色层40印刷在基纸70背面的透明基片50上，接着在第二次操作中，将药物物质层60涂敷在或用丝网印刷术印刷在(彩色层40上面的)透明基片50的相对侧。通过使用普通逆转辊涂布机，如由Kroenert和Egan机器提供的涂布机，能够获得较高均匀度。丝网印刷比较费时，但是能够以公知方式通过挤压药物物质层60而使其穿过以照相方式处理的网来实现。
在上述制造过程中，通常根据需要普遍使用溶剂作为缓凝剂，这些溶剂包括丁基溶纤剂、乙酸乙酯、乙烷和甲苯等。
如上所述，药物物质层30可以包括图1所示的单独层，以便通过显微通道或图2所示的显微孔进行渗透。在这两种情况下，通过在水基膏状物中混合药物并随后进行干燥而制备药物物质层30。
另外，药物物质可以以各种定时释放的形式直接混合在胶粘剂层30中。
给出了制备尺寸大致为3.0”×2.5”的药物纹身的上述两种生产方法的实施例，包括80mg acetaminophen(N-4羟苯基乙酰胺)，这是(12岁以下)儿童4小时的合适剂量。
方法1、不连续药物物质层30(用于通过胶粘剂层20控制解吸作用)将药物混合在水基膏状物中，随后进行干燥，接着应用胶粘剂层20以生产出大致3.Oml的干薄膜层。由于acetaminophen不是水溶性的，因此可以制成水乳胶，接着增稠到形成可流动的膏状物。为了使acetaminophen散布在水中，需要一种与药物物质(例如十二烷基硫酸盐(lauryl sulfate))相容的表面活性剂。通过使用高速分散搅拌机而进行散布，该搅拌机使微米大小的胶粒(由两端具有不同极性的长聚合分子构成的结构，这两端为极性或“亲水”端和非极性或“疏水”端)形成稳定散布。疏水端集合起来构成中心非极性核心或腔。中心核心能够接受各种有机分子使其溶入极性溶剂的溶液中。可以加入增稠剂(如胶质、琼脂、凝胶、羟丙基纤维素几种)以获得要求的使用粘性和流动性。接着部分干燥药物物质层30，并通过普通逆转辊涂布机或丝网印刷方法进行涂敷。采用该方法，将胶粘剂层20直接作为释放药物物质层30的可渗透薄膜。显微孔(图2)或通道的大小可以变化，以便控制药物的释放速度。
方法2、胶粘剂层20中的药物在这种情况下，药物由胶粘剂层20中直接扩散到皮肤中。为了产生含有80mg药物物质的3.0密尔(mil)干胶粘剂层，每100磅(lbs)的胶粘剂需要11.5磅的acetaminophen。对于2.0密尔干胶粘剂层，每100磅的胶粘剂需要17.1磅的acetaminophen。估计2.0密尔干层的胶粘剂重量为0.260克，而3.0密尔干层的胶粘剂重量为0.380克，因此前者的药物物质含量大约为30.25％，后者的为20.5％。acetaminophen不溶解于水，但是溶解于乙酸乙酯和丁基溶纤剂。可以制成acetaminophen溶于乙酸乙酯和/或丁基溶纤剂的溶液，接着(用行星搅拌器或类似搅拌器)将其彻底混合到胶粘剂中。由于乙酸乙酯还作为皮肤渗透增强剂并且是安全的，因此使用乙酸乙酯效果更令人满意。在部分干燥成膏状物/溶液后，药物会直接由胶粘剂层20释放出来，因此不需要单独的药物物质层30。
与上述膏状/溶液形式相比，为更好控制释放速度，能够以多种方式将药物注入或混合到胶粘剂层20中。采用图2所示特别设有显微孔22的胶粘剂层20，能够使药物直接注入孔22中。这最好通过图3和4所示的丝网印刷方法来实现。
如图3所示，经皮纹身2包括透明基片50，彩色图案层40由有选择地涂敷有乳剂54的丝网56覆盖。用橡胶滚轴在丝网56上挤压膏状物/溶液形式的药物30，并使其以由乳剂54形成的图案渗透丝网56。
如图4所示，去除丝网56和乳剂54并将制品干燥，从而在经皮纹身2上留下药物图案沉积物30。在该实施例中，图案沉积物30的大小和数量将主要决定活性药物渗入皮肤的渗透速度。接着，通过使用橡胶滚轴或通过逆转辊涂布，围绕图案沉积物30施加胶粘剂层20，填充空的部位。作为上述的另一种可选择方案，可以以已知的受控或持续释放的形式将活性药物混合在胶粘剂层中，包括i)微胶囊；ii)微乳液(尺寸范围在100-1000埃的小滴)；iii)脂质体；iv)非离子表面活性剂胶囊；V)水凝胶。下面对这些可选择的形式作更详细的描述。
i微囊包装微囊包装是一种将药物微包包裹在胶囊中的方法，胶囊的大小为1微米(1/1000毫米)至7毫米。胶囊遍布在胶粘剂层20上并随时间流逝而释放其内容物。从微囊释放核心材料的四种典型机制(囊壁的机械破裂、壁的溶解、壁的熔化和透过壁的散布)中，本发明需要最好由后三种获得的定时释放效果。囊壁材料最好是有机聚合物。特别是，当施给本发明的acetaminophen时，药物可以装入乙基纤维素或羟丙基纤维素和淀粉构成的囊中。acetaminophen不是突然进行释放，而是使其以缓慢而持续的剂量通过外壳进行释放。可以将其它药物、维生素和矿物质装在囊中，能够以此方式控制和进行对其的施给。有多种将药物物质装在囊中的规定方法。
ii.微感光乳剂已经表明可以将小量单体加入到由离子表面活性剂形成的囊中，而不会破坏囊的结构。John D.Morgan，Christopher A.Johnson，Eric W.Kaler，“Polymerization of Equilibrium Vesicles(均衡囊的聚合作用)”，Langmuir，1997，V.13，PP.6447-6451。一旦使这些溶液聚合，则产生半固体空心聚合球悬浮。这些球可以用作经皮给药的毫微囊件，它们的聚合特性允许所要求的受控和持续的药物释放。可以使药物或任何生物活性化合物溶解、包载或封装入毫微粒子内，或仅仅吸附在其表面上。
iii.脂质体脂质体是主要由具有消散能力的两亲性双分子层构成的感胶离子液晶构成。早在80年代就开始研究供局部皮肤敷药的acetominaphensome的使用。Mezei M.and Gulusekharam V.，Liposomes(脂质体)，a selectivedrug delivery system for the topical route of administration(局部给药途径的选择性给药系统)，Life Sci.261473-1477(1980)；MezeiM.and Gulusekharam V.，Liposomes(脂质体)，a selective drugdelivery system for the topical route of administration(局部给药途径的选择性给药系统)Gel dosage form(凝胶配药形式)，J Pharm.Pharmacol.34473-474(1982)。随后的研究表明脂质体囊有益于治疗失调如粉刺、秃头和各种癌，以及通过旁路途径的输送促成加速系统化给药。Laucer A.C.，Lieb L.M.，Ramachandran C.，Flynn G.L.，andWeiner N.D.，Transfollicular Drug Delivery(跨囊给药)，Pharm.Res.12179-186(1995)。脂质体载体已经增强了多种药物的临床疗效。这些药物包括治疗粉刺的维生素A酸、治疗特异反应性湿疹的糖皮质激素、作为麻醉剂的利多卡因和四卡因。首先投放市场的局部脂质体药物Pevaryl Lipogel是由Cliag AG生产的。该药品含有呈脂质体凝胶形式的1％enconazole。该脂质体凝胶形式适于直接用作本发明药物纹身的药物物质层30。
有两种脂质体—皮肤相互作用1)装入的囊在皮肤表面上的吸收和熔解导致亲脂性药物的热力学活性和渗透力增强；以及2)囊在较深角质层内的相互作用提高了这些层对药物的受损屏障功能。敷药的最合适脂质体依赖于要求的脂质体—皮肤相互作用，其依次依赖于所要求的药理学作用。
iv.非离子表面活性剂胶囊作为脂质体替换物的非离子表面活性剂胶囊或非离子表面活性剂囊现在得到了广泛研究。已经发现越来越多的非离子表面活性剂形成能够包载疏水和亲水溶解物的囊。就其物理特性来说，这些非离子表面活性剂囊看起来与脂质体相同，以相同方法和在各种条件下进行制备，形成单层或多层结构。它们是脂质体的一种由非生物原料构成的便宜替换物。
v.水凝胶水凝胶聚合物具有吸收液体并膨胀的能力，当其膨胀时，以受控方式释放混合的药物。通过改变聚合物的物理和化学特性以及形状，控制药物进行几小时到几天的一段时间的释放。通过将水凝胶浸入药物溶液经过预定时间，而使精确的药物量混合到聚合物内。接着使水凝胶变干而固定住药物。装入药物的水凝胶聚合物直接用作药物物质层30。当纹身被弄湿并嵌入皮肤上时，立即开始药物的释放。当水凝胶在给药的水中膨胀时，持续进行释放，透明基片50密封靠着皮肤的含水凝胶药物物质层30。在敷药结束时，用过的水凝胶聚合物和彩色层40一起被揭掉。这些是商业上使用的多种经皮水凝胶垫，采用水杨酸甲酯、氧化可体松和利多卡因进行局部疼痛缓解治疗。但是这些依赖于供水凝胶进行水合作用的肾脏或阴道体液。由于纹身敷药需要变湿过程，因此本发明药物纹身完全适用于通过水凝胶的给药。
在所有上述情况下，还可以加入皮肤渗透增强子以便控制吸收率。例如，US4537776、US4973468、US4820720、US5006342和US4863970中公开了已知的渗透增强子。
备选的药物物质除了对乙酰氨基酚之外，可以通过使用经皮纹身2来用各种各样的药物物质进行敷药。例如，经皮纹身2可以用于营养品甚至营养皮肤和使皮肤回春的化妆品化合物的敷给。特别是，正在评价防止由于日晒或衰老引起的逆向皮肤损害的局部维生素C给药。维生素C刺激皮肤内胶原蛋白的产生。经皮纹身2能够有效地将浓的维生素C敷给到皮肤内。而且还能将自然产生的黄体酮送入到全身的指定受体位置，由此长期减轻月经症状。
同样地，需要进行某些FDA调控药物、蛋白质、缩氨酸和大分子、有关基因治疗的DNA和寡核苷酸和包括Anileridine、Butorphanol、Codeine、Damorphine、Fentanyl、Hydrocodone、Levorphanol、Morphine、Nalbuphine、Oxycodone、Oymorphone Pentazocine、Pethidine(度冷丁)、Propoxyphene的处方麻醉以及其它药物如胰岛素的经皮给药(包括许多不同的有机化合物)。
在上述所有情况下，1)膏状溶液形式的粘性；2)微孔/微通道；和/或3)控制随时间释放的媒介物或其组合将决定药物由胶粘剂层扩散到皮肤内的速度。皮肤内的吸收速度将依赖于在到达皮肤的药物饱和溶液和皮肤内低浓度之间形成的浓度梯度，该梯度促使吸收。显然，必须做扩散实验以确定每种药物的渗透性系数(Papp)，因为Papp＝D*K/h(K是分配系数，h是皮肤厚度)，所以可以由渗透性系数(Papp)确定扩散系数(D)。在病人按剂量服药中不可避免地存在各种变化，但是正常给药速度(每小时25、50、75和100ug)是十分精确的。
药物纹身敷药为了使用精巧的经皮纹身2，靠着要求部位的皮肤贴好药物纹身2并用水弄湿基纸70而使其变软或者溶解释放层60。揭下基纸70和任何残余物，而将功能性部分(层20-40)留在原地。一旦变干了，下面具有彩色图案层30和药物物质层30的透明基片50粘在皮肤上，药物物质层30中的药物开始逐渐(直接或通过不连续的胶粘剂层30)扩散到皮肤内。为了获得最佳效果，应该对经皮纹身2进行干燥，无毛皮肤(如前臂上的)产生需要的效果大致需8-12小时。
吸收进行程度指示在使用中，经皮纹身2看起来是普通纹身，彩色层30可以采用各种各样形式的图案。与普通经皮相反，本发明装置2掩盖了配戴者敷药的情况。事实上，装饰性的外观促使人们进行配戴。此外，通过增加进行程度指示可以进一步促使人们使用，该指示提供给药进行程度的外部视觉指示。采用任何上述结构替换物可以组合将产生颜色变化的指示染色系统。通过经历的时间或通过药物物质的吸收，能够使该颜色改变。由于经皮纹身2能够具有指示服药进行程度的自行监测特征，因此任一情况下都提供极大的效用。
在依赖吸收的实施例中，指示颜料混合在药物物质层30中，并与药物一起向着皮肤移动。当指示染料移向皮肤并离开彩色图案层40时，彩色层40外观显亮，由此指示吸收进行程度。图5示出了具有该特征的经皮纹身2，其中基纸70印刷和标有色标，以便进行视觉比较而给使用者提供参照。当吸收药物时褪色了，通过与色标23的简单比较，很方便地分辨出百分比吸收。通过使用指示染料的补色，加重了该效果，半透明彩色图案层40，如黄色和绿色，显示了明显的色调变化。
另外，通过使用光致变色或荧光液体染料或液晶，可以在药物物质层30中实现彩色变化特征。当太阳光照射时，光致变色染料起作用，并且分子结构改变，使颜色呈现(或消失)。根据要求的效果能够实现各种颜色或效果。例如，PPG生产的Photosol光致变色染料晶体有机染料四基色蓝、黄、紫和橙/红。当混合时，可产生附加的颜色如绿、褐和灰。另外，荧光有机荧光团能用于产生荧光效果。可以控制这些特性，使得图象随时间流逝而褪色或消失，由此表明经皮纹身2有效使用期限的测量。
另外，图6示出了穿肤纹身2梯度指标特征，其中，药物物质层30是以染料编码的并装在储囊中，储囊邻接类似于温度计的渐变比例指示43，其标有供视觉比较的渐变比例43，以给使用者提供参照。当药物被吸收时，药物在通道43中的水平面在毛细管作用下下降，通过与渐变比例的简单比较，很容易地辨别百分比吸收。
进一步的目的在于提供一种经皮装置2，它显示(固定、随时间显现或消失的)装饰模拟性的吸引儿童的符号(charactor)或其它标记，为的是鼓励儿童敷药而使其不进行反抗。
儿童加强还采用上述彩色变化特征来大大刺激儿童配戴该经皮纹身2。例如，如图7所示，可以使用上述的指示染料化合物，引起特征随时间显现，或特征点33随时间消失，由此加强使用。
在所有上述彩色指示实施例中，在药物物质层30中使用的彩色产生成分可以包括以下列出的任何一种1.液晶
2.热变色物质3.光致变色物质4.发磷光物质5.辐射治疗油墨6.胶粘剂成分显然，可以作出许多改变而不背离本发明的精神。因此，本领域的技术人员会理解，在附加权利要求的范围内而不是由说明书中特别描述的内容来实施本发明。
工业实用性局部药物和维生素给药是众所周知治疗局部皮肤失调的方法，随着技术的发展，该方法成为更切实可行的系统化给药的途径。但是，至今仅批准使用了非常少的几种药物，主要是因为难于实现一致的给约速度。有各种变化因素影响着药物透过皮肤的吸收，而且目前没有监测吸收率的机制。但是，有另一种与本说明书中描述的技术在许多方面不同但在物质上相关的面向消费者的技术，该技术有益于经皮业。暂时性纹身由于其产生各种审美和视觉效果因而很受欢迎。暂时性纹身技术与经皮给药技术的结合具有多种优点，包括(采用标准平板印刷术和丝网印刷术的)制造成本低，减轻给药痛苦、暂时性效果和激发人们配戴符合审美要求的经皮。由于纹身是印刷的，因此易于制成显示模拟性吸引儿童的符号或其它标记。由此极大激发了儿童敷药的意愿。此外，通过该方法可以用油墨制成印刷的纹身，当吸收药物时，该纹身消失或改变颜色，首次提供了经皮给药速度及其功效的实际指示。工业上广泛需要进行经皮给药的暂时性纹身及其平板印刷术/丝网制造方法，由此使暂时性纹身在经皮领域中具有各种潜在的美学和展示优点。
权利要求
1.一种制造经皮给药装置的方法，包括步骤在透明基片上平板印刷油墨图案；通过水溶性释放层将卡片纸料基片粘结在所述透明基片的一侧；将药物物质和皮肤胶粘剂涂敷所述油墨图案之上的在所述透明基片另一侧上。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述涂敷药物物质的步骤还包括将膏状悬浮物中的所述药物物质辊式涂敷在透明基片上而与所述油墨图案相对。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述药物物质和皮肤胶粘剂混合在所述膏状悬浮物中。
4.如权利要求3所述的方法，其中将所述药物物质混合在呈受控释放形式的所述膏状悬浮物中。
5.如权利要求4所述的方法，其中将所述药物物质混合在所述膏状悬浮物中，所述膏状悬浮物是以下组中的任一种受控释放的微乳状液、脂质体、非离子表面活性剂胶囊和水凝胶。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述涂敷药物物质和皮肤胶粘剂的步骤还包括第一步骤，将药物物质涂敷在所述油墨图案之上的所述透明基片另一侧上；和第二步骤，将胶粘剂层涂敷在所述药物物质上。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述胶粘剂层由微孔和微通道之一构成以便控制由药物物质中的滤出。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述涂敷药物物质和皮肤胶粘剂的步骤还包括第一步骤，将药物物质涂敷在所述油墨图案之上的所述透明基片另一侧上；第二步骤，在所述药物物质上覆盖微孔膜；和第三步骤，将胶粘剂层涂敷在所述微孔膜上。
9.一种经皮药物纹身，包括一侧涂有油墨图案的透明基片，所述透明基片另一侧通过释放基片贴有所述卡片纸料基纸，当释放基片变湿时进行溶解，以便脱离基纸；胶粘剂层，涂敷在所述透明基片上的油墨图案之上，以便粘结于皮肤，所述胶粘剂层具有预定渗透特性；药物，混合在胶粘剂层内，以便由此扩散到配戴者的皮肤内。
10.如权利要求9所述的经皮药物纹身，其中所述药物物质和皮肤胶粘剂由混合的膏状悬浮物构成。
11.如权利要求10所述的经皮药物纹身，其中使所述药物物质混合在呈受控释放形式的所述膏状悬浮物内。
12.如权利要求11所述的经皮药物纹身，所述药物物质混合在所述膏状悬浮物内，所述膏状悬浮物为以下组中的任一种受控释放的微乳状液、脂质体、非离子表面活性剂胶囊和水凝胶。
13.一种经皮药物纹身，包括一段卡片纸料基纸；一侧涂有油墨图案的透明基片，所述透明基片另一侧通过释放基片贴有所述卡片纸料基纸，释放基片在变湿时进行溶解，以便脱离基纸；胶粘剂层，涂敷在所述透明基片上的油墨图案之上，以便粘结于皮肤，所述胶粘剂层由具有预定渗透特性的微孔和微通道之一构成；药物，混合在胶粘剂层内，以便由此扩散到配戴者的皮肤内。
14.一种经皮药物纹身，包括一段卡片纸料基纸；一侧涂有油墨图案的透明基片，所述透明基片另一侧通过释放基片贴有所述卡片纸料基纸，当释放基片变湿时进行溶解，以便脱离基纸；药物物质层，具有混合于其中以便扩散到配戴者的皮肤内的药物；胶粘剂层，涂敷药物物质层上，以便粘结于皮肤，所述胶粘剂层具有预定渗透特性。
15.如权利要求14所述的经皮药物纹身，还包括在所述药物物质层和胶粘剂层之间的渗透膜，以便控制所述药物通过所述胶粘剂层的解吸附作用。
16.如权利要求14所述的经皮药物纹身，还包括混合在药物物质层中的指示染料，所述染料与所述药物一起移动以便指示吸收进行程度。
17.如权利要求14所述的经皮药物纹身，还包括混合在药物物质层中的指示染料，指示染料随时间变化以便显示有效期限。
18.如权利要求14所述的经皮药物纹身，还包括染料，所述染料混合在药物物质层中，并连同所述彩色图案层是可见的，以便提供颜色变化图案而激励儿童进行配戴。
全文摘要
一种经皮给药装置，呈掩盖佩戴者已经服药的印制临时纹身(2)的形式。该装饰外表实际上是激励佩戴的。药物纹身(2)包括一段卡片纸料基纸(70)、一面具有油墨图案的透明基片(50)和胶粘剂层(20)，透明基片(50)的另一侧通过释放基片(60)贴有卡片纸料基纸(70)，释放基片(60)在变湿时进行溶解，从而使卡片纸料基纸分离，胶粘剂层(20)涂敷油墨图案之上的透明基片上的，以便粘结于皮肤。药物(30)混合在胶粘剂层中以便由此扩散到佩戴者的皮肤内，胶粘剂层(20)具有预定的渗透性，以便保证药物(30)有效的经皮给药。制造经皮纹身的方法包括平板印刷和丝网涂敷以形成多个必要的层，包括在控制膜上的药物沉积。最终结果是排出几乎不受影响，由此允许使用更普通的低强度皮肤胶粘剂而便于使揭下并且不带来疼痛。此外，纹身可以提供显示给药进行程度的外部视觉指示。
文档编号A61K9/70GK1479615SQ01820395
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月16日 优先权日2000年11月16日
发明者克里斯·利佩尔, 万鹤年, 查尔斯·B·帕里斯克, B 帕里斯克, 克里斯 利佩尔 申请人:克里斯·利佩尔, 万鹤年, 查尔斯·B·帕里斯克, 克里斯 利佩尔