专利名称：包含非－类固醇消炎药剂的可注射医药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明关于一种包含醋酸类非-类固醇消炎药剂(NSAID)、磷酸盐溶液、等张试剂及水的可注射医药组合物；尤其，以三木甲胺克妥洛为较佳的NSAID，磷酸二氢钠(NaH2PO4)或磷酸二氢钾(KH2PO4)，具有或不具有结晶水，为用于该磷酸盐溶液的较佳磷酸盐，且NaCl为较佳的等张试剂。该医药组合物较佳于pH6.0至8.5下且具有渗透性介于0.5至3Osm。本发明也关于供制备该可注射医药组合物的方法。本发明的可注射医药组合物为稳定，且适用于非经肠道注射。
两种NSAIDs(克妥洛与双氯芬酸)皆属于醋酸类NSAIDs，在提供缓解疼痛方面可与类阿片相比拟。举例而言，30毫克克妥洛的整体止痛功效，相当于6至12毫克吗啡所产生的功效。
克妥洛为吡咯啉 羧酸的衍生物，且结构上与甲苯醯吡酸及苯醯吡酸钠相关。克妥洛最常被使用的形式为三木甲胺克妥洛，其较克妥洛的自由态酸形式更具水溶性。克妥洛的化学名为(±)-5-苄醯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉 -1-羧酸。当克妥洛与氨丁三醇(2-胺基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)化合时，其化学结构如下 三木甲胺克妥洛具有pKa为3.5，且其正-辛醇/水分配系数为0.26。三木甲胺克妥洛的分子量为376.41。三木甲胺克妥洛的白色至稍灰白色结晶物质在长期暴露于光照时会转为无色。
有各种供三木甲胺克妥洛使用的剂量形式/调合物。例如，美国专利案6,090,368号揭示一种包含三木甲胺克妥洛，与含有微晶形颗粒的水性生物吸附纤维素聚合物混合的医药组合物。该医药组合物特别可用于鼻部喷雾剂。美国专利案5,414,011号揭示由单独克妥洛或与抗生素药物组合，及具有四级铵防腐剂的防腐系统与非离子性聚氧乙基化辛基酚界面活性剂组成的眼用调合物。美国专利案5,883,115号揭示一种含克妥洛的优异构物的穿皮递送。克妥洛为一种镜像药物，其含有[-]S形式及[+]R形式的消旋混合物。克妥洛的生物活性以S形式存在。优异构物为镜像药物的呈现较其反面立体异构物更大医药活性的立体异构物。于此个案中，克妥洛的优异构物其S形式。美国专利案6,333,044号揭示一种用于鼻内投药的治疗组合物，其含克妥洛的消旋活性形式，与医药上可接受的赋形剂或稀释剂组合。
目前于市场上所贩售含三木甲胺克妥洛的非经肠道溶液，含有氯化钠(NaCl)及10％(w/v)乙醇溶于灭菌溶液中。该等非经肠道溶液为澄清且颜色稍黄。因为内含10％(w/v)乙醇，故三木甲胺克妥洛非经肠道溶液被标示禁用于鞘内及硬膜外注射。
又，三木甲胺克妥洛的非经肠道溶液对光照敏感，尤其部分是因为溶液中所使用的乙醇品质所致，也就是说，较佳品质或等级的乙醇，使该溶液对光照产生较小敏感性。但若无醇类存在，则三木甲胺克妥洛的非经肠道溶液较不稳定，尤其对长期储存而言。
于本发明的下列段落中，描述一种可注射的医药组合物。此种可注射医药组合物特别为将醋酸类NSAID经静脉内或肌肉内注射至患者以解除疼痛而设计。该可注射医药组合物有别于市售可得的三木甲胺克妥洛非经肠道溶液在于，其不需含有醇类供给稳定性与有效性。该可注射医药组合物含有浓度为0.1至15毫当量(meq)，pH6.0-8.5，且渗透压为0.3-5Osm的磷酸盐溶液，此与市售可得的三木甲胺克妥洛非经肠道溶液亦具有显著差异。
该可注射医药组合物较佳存在pH值约6.0至8.5，且最佳于6.9至7.9之间。该可注射医药组合物的渗透性应为约0.5至3Osm。该可注射医药组合物经过非经肠道注射，特别静脉内及肌肉内注射进行投药。
该可注射医药组合物含有磷酸或磷酸的盐类，或其任意比例的组合物。该磷酸或磷酸的盐类可为无水或含水合物。磷酸盐的盐类包括(但不限定于)磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及磷酸钾的无水或水合物形式。较佳的磷酸盐类为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的无水或水合形式。磷酸溶液较佳浓度为约含0.1-15meg该磷酸溶液。
该可注射医药组合物的pH值以pH-调整剂进行调整，其包括(但不限定于)氢氧化钠、氢氧化钾、胺基丁三醇、单乙醇胺、柠檬酸钾、三乙醇胺、柠檬酸钠、二乙醇胺、碳酸氢钠、氢氯酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、及乳酸钠。较佳的pH-调整剂为NaOH及/或HCl。
该可注射医药组合物的渗透性以等张试剂进行调整，其为氯化钠或氯化钾，或二者的组合。
该可注射医药组合物并不含有醇类。视需要地，可将乙醇或异丙醇加至该可注射医药组合物中。若将异丙醇加至该可注射医药组合物中，则异丙醇的含量可不超过2％(以体积计)。
本发明也提供一种用以制备该可注射医药组合物的方法，其包括将醋酸类NSAID、磷酸盐溶液、等张试剂、及水混合，而形成该可注射医药组合物。
此外，本发明提供一种用于治疗罹患疼痛的患者的方法，其包括将有效量如上所述的可注射医药组合物，经静脉内或肌肉内注射至该患者。同样地，本发明包括一种其包含有效量如上所述的可注射医药组合物的止痛剂。
最后，本发明包括一种安定的医药组合物，其含有(1)约0.1至15％(以重量计)的醋酸类非-类固醇消炎药剂(NSAID)；(2)约0.01至10％(以重量计)的磷酸盐溶液；(3)约0.1至10％(以重量计)的等张试剂；足量使该安定的医药组合物的pH值调整至约6.0-8.5，最佳为6.9至7.9的pH-调整剂；及(5)约0.01至100％(以重量计)的水。
较佳的醋酸类NSAID为克妥洛，尤其是三木甲胺克妥洛。较佳的磷酸盐溶液含有磷酸二氢钠(NaH2PO4)或磷酸二氢钾(KH2PO4)的无水或水合形式。较佳的等张试剂为NaCl。较佳的pH-调整剂为NaOH或HCl。
该稳定的医药组合物并不含有醇类。视需要地，可将乙醇或异丙醇加至该可注射医药组合物中。若将异丙醇加至该可注射医药组合物中时，则异丙醇的含量可不超过2％(以体积计)。
该稳定的医药组合物通过将约0.1至15％(以重量计)的NSAID；约0.01至10％(以重量计)的磷酸盐溶液；约0.1至10％(以重量计)的等张试剂；足量使该安定的医药组合物的pH值调整至约6.0-8.5，最佳为6.9至7.9的pH-调整剂；及约0.01至100％(以重量计)的水混合而制备得。
该稳定的医药组合物可用于治疗罹患疼痛的患者，及作为止痛剂。
一种醋酸类中的药剂(克妥洛)于类阿片程度上具有有效的止痛活性，且经指示用于处理中级严重的急性疼痛。虽然在处理严重疼痛方面，类阿片为非常有效的疼痛缓解剂，然其具有发展成耐受性、药物上瘾、身体及精神的依赖性、戒除征候群及有害影响等病史，而使彼等的使用引起争议且受到高度限制。
反之于类阿片类，克妥洛为相对上较安全且有效用于缓解疼痛的药物。克妥洛目前以口服片剂，以及供快速产生急性疼痛缓解的静脉内与肌肉内注射溶液贩售于市面。克妥洛的血清浓度于约2.9±1.8分钟时达高峰。以肌肉内注射单一剂量的60毫克克妥洛，于约30至60分钟达血清浓度高峰。
克妥洛为一种镜像药物，其可经分离成两种消旋结构，亦即[-]S形式及[+]R克妥洛形式。克妥洛的生物活性与S-形式有关。术语“克妥洛”用于本文意指克妥洛的S-形式、R-形式、或克妥洛的消旋混合物。[-]S与[+]R异构物的消旋混合物目前用于市售的口服、眼用、静脉内急肌肉内医药产品上。
克妥洛的自由态酸具有低的水溶解度。然而一种克妥洛的盐形式(也就是说，三木甲胺克妥洛)经证实具有改良的水溶性。三木甲胺克妥洛可以三种结晶形式存在。所有形式的水溶度相当。三木甲胺克妥洛于生理pH值下分解成阴离子性克妥洛。克妥洛的药物动力学特性可使用二-或三-区室模型加以叙述。一旦进入循环系统中，99％的三木甲胺克妥洛与血浆蛋白结合，且于年轻成人体内的最终消除半衰期为3.8-6.3小时，而于年老患者体内为4.7-8.6小时。三木甲胺克妥洛大部分于肝脏中经代谢成羟基化与共轭的代谢物。该等代谢物及一些未被改变的药剂被排至尿液中。消炎、镇痛及解热的功效开始于经肌肉内投药后30-60分钟内。于经静脉内或肌肉内投药后1-2小时达到最大功效。三木甲胺克妥洛的治疗功效可持续4-6小时。
目前市售可得的三木甲胺克妥洛非经肠道溶液含有约10％乙醇。然而，于非经肠道溶液中使用乙醇，会衍生出一些可能限制三木甲胺克妥洛用于注射上的问题。例如，三木甲胺克妥洛对光照敏感，且若溶液中所使用的乙醇品质不佳则三木甲胺克妥洛的敏感性更差。另一方面，若于注射溶液使用等级乙醇，则制造三木甲胺克妥洛注射溶液的成本增加，而影响该产品于市场上的竞争力。此外，高含量乙醇引起注射部位处的皮肤刺激且延迟药物吸收。当三木甲胺克妥洛与其它医药产品一起投药时亦引发药物-药物交互作用。溶液中的高含量乙醇也造成三木甲胺克妥洛于该溶液中沉淀，而影响该产品的安定性与有效性。
于三木甲胺克妥洛注射溶液中使用异丙醇亦会产生问题。尤其，异丙醇使注射溶液的渗透压增加，而接着导致患者的注射部位疼痛或受刺激。若异丙醇的浓度过高，则可能造成患者溶血现象。
于本发明，描述一种含有醋酸类NSAID的稳定且可注射的医药组合物。该可注射医药组合物的pH值维持在6.0-8.5，较佳地于6.9-7.9下。当三木甲胺克妥洛溶液的pH值低于6时，则NSAID会从该溶液沉淀出。当pH值高于8.5，溶液颜色会产生变化。
该可注射医药组合物的渗透性维持于0.5至3Osm下。较高的渗透压会产生疼痛，且于注射部位增加皮肤刺激性。其也可能影响药物吸收的速率。若渗透压过高，则可能于静脉注射时造成溶血。于本申请案中术语“渗透性”与“渗透压”可互换使用。术语“等张性”用于本文意指关于一种特征在于具有与哺乳动物血液相同的渗透压的溶液。
除了NSAID之外，本发明的可注射医药组合物含有下列组成物(1)磷酸盐溶液磷酸盐溶液含有无水或含水磷酸盐及/或磷酸盐的盐类。磷酸盐溶液较佳地维持于0.1至10毫当量(＂meq＂)下。磷酸盐的无水或含水形式及磷酸盐的盐类包括(但不限定于)磷酸(H3PO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)。(2)pH-调整溶液为使该可注射医药组合物维持于pH6.0至8.5，使用下列pH-调整剂(A)使用碱性试剂以增加可注射医药组合物的pH值，其包括(但不限定于)氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、胺基丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、碳酸氢钠(NaH2CO3)及其它有机碱类。
(B)使用酸性试剂以降低可注射医药组合物的pH值，其包括(但不限定于)氢氯酸(HCl)、柠檬酸、酒石酸、乳酸及其它有机酸类。
该pH-调整剂可个别使用或组合使用。pH-调整剂的总浓度介于0.001-5％(以重量计)的范围内。(3)等张试剂该可注射医药组合物的渗透性经过等张试剂调整为介于0.5至3.0之间，其相当或类似于哺乳动物血液中的渗透压。等张试剂包括(但不限定于)氯化钠、氯化钾、及/或其它公知的等张试剂。(4)水该可注射医药组合物较佳溶于水(尤其是灭菌水)中。视需要地，可于水中添加乙醇或异丙醇。乙醇或异丙醇的添加对制造本发明所述的稳定且可注射医药组合物而言并非绝对必要。若使用异丙醇时，较佳地该异丙醇的浓度不超过2％。若异丙醇的浓度超过35％，则可能引发患者溶血现象。
该可注射医药组合物通过下列制作工艺制备得，其依从美国食品药物管理局第一级优良制造程序(cGMP)(1)将适当量如前文“磷酸盐溶液”段落中所述的磷酸盐或磷酸盐的盐类(无水或含水合物)加至适当量水中，搅拌直到该磷酸盐溶解。
(2)将适当量醋酸类NSAID加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到该NSAID溶解。
(3)视需要地，将适当量如前文“等张试剂”段落中所述的等张试剂加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到该等张试剂溶解。
(4)测量步骤(3)的溶液的pH值。若pH值低于6.0，则将适当量如前文“pH-调整剂”的(A)中所述的碱性试剂加至该溶液中。若pH值高于8.5，则将适当量如前文“pH-调整剂”的(B)中所述的碱性试剂加至该溶液中。当溶液的pH值低于6.0时会观察到混浊产生。待pH值调整至6.0-8.5之间后，溶液将会变为澄清。
(5)将步骤(4)的溶液通过0.22μM滤膜灭菌。
(6)将所希望量的上述溶液分装至已灭菌容器中；将置于已灭菌容器中的溶液经过于121℃的高压下进行加压灭菌20分钟。
(7)若溶液装于安瓿中，则施予亚甲基蓝测验以达针对渗漏的品质管制。对于装于小瓶的产品则可免除此步骤。
(8)将容器擦拭干净。通过使用安瓿自动光线投影侦测仪检查溶液的澄清度，以决定小瓶或安瓿中是否存在悬浮微粒及/或外来物质，例如棉絮与结晶物。
(9)标示、包装并储存该最终完成产品。
下述装置用于测定最终产物的品质(1)高效能液体层析术用于测定可注射医药组合物中NSAID之量；(2)pH值测定计用于测定可注射医药组合物的pH值；(3)渗透压计用于测定可注射医药组合物的渗透压；(4)原子吸收分光计用于测定Na+或K+浓度；及(5)由EISAI股份有限公司所贩售的自动光线投影侦测仪用于侦测，存在小瓶或安瓿中的杂质例如棉絮与结晶物。
图1为该制造方法的流程图。
下述实施例作为举例说明，而非用以限定本发明的范围。在不偏离本发明范围下，可对本发明所揭示内容进行合理的改变，例如该项技术员所能理解的变异。
实施例1本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克NaOH或HCl 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将KH2PO4加至50升水中；搅拌直到KH2PO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将置于容器中的溶液通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例2
本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克氨丁三醇或HCl适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将KH2PO4加至50升水中；搅拌直到KH2PO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的氨丁三醇或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器藉由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例3
本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛1800克NaH2PO4·12H2O360克NaCl 261克NaOH或HCl 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将NaH2PO4·12H2O加至50升水中；搅拌直到NaH2PO4·12H2O溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例4本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛1800克Na3PO4240克NaCl 261克NaOH或HCl 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将Na3PO4加至50升水中；搅拌直到Na3PO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例5本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克KOH或HCl 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将KH2PO4加至50升水中；搅拌直到KH2PO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的KOH或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例6本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛1800克NaH2PO4·2H2O 342克NaCl 261克NaOH或HCl 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将NaH2PO4·2H2O加至50升水中；搅拌直到NaH2PO4·2H2O溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或HCl将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例7本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛 1800克K2HPO4300克NaCl 261克NaOH或柠檬酸1适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将K2HPO4加至50升水中；搅拌直到K2HPO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或柠檬酸将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。
实施例8本发明医药组合物的制备本发明的医药组合物依下述制备得三木甲胺克妥洛 1800克NaH2PO4·2H2O342克KH2PO4300克NaCl 522克NaOH或柠檬酸 适当量注射用水 补充至60升制作工艺(1)将NaH2PO4·2H2O与KH2PO4加至50升水中；搅拌直到NaH2PO4·2H2O与KH2PO4溶解。
(2)将三木甲胺克妥洛加至步骤(1)的溶液中；搅拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)将NaCl加至步骤(2)的溶液中；搅拌直到NaCl溶解。
(4)使用适当量的NaOH或柠檬酸将步骤(3)溶液的pH值调整至6.9-7.9。
(5)使用适当量的水将步骤(4)溶液的体积加至60升。
(6)将步骤(5)的溶液通过0.22μM滤膜过滤。
(7)将经过滤的溶液分装至已灭菌容器，例如安瓿或小瓶中；将容器密封。
(8)将容器通过由于121℃下进行加压灭菌20分钟。
(9)待容器冷却后，将容器擦拭干净；检查容器中是否存在任何悬浮微粒及/或外来物质；释出产品。实施例1-8的结果实施例1-8的调合物组成概述于下表1中
表1.实施例1-8的调合物组成
以下试验于如实施例中所述制备得的三木甲胺克妥洛溶液进行三木甲胺克妥洛分析(通过高效能液体层析术(HPLC)进行测量)、pH值、相对渗透压、钠含量(通过原子吸收及原子发散分光计进行测量)、磷酸盐含量、制造不合格率、外观、灭菌度及致热原。结果概述如下
表2.实施例1-8的结果
结论如表2所示，于实施例1-8中组合使用不同类及不同量的磷酸盐/磷酸盐的盐类(无水或含水合物)，产生具有同样安全、稳定且高品质的可注射医药组合物，如经过溶液澄清度(也就是，淡黄色透明溶液)；低不合格率(％)、及溶液的品质(也就是通过灭菌作用及呈阴性的致热原)所证实者。于各实施例中，实施例1具有优于其它实施例的最佳特质。
权利要求
1.一种可注射医药组合物，其特征在于其包含有效量的非-类固醇消炎药剂(NSAID)，其中该NSAID为醋酸类NSAID；磷酸盐溶液；等张试剂；及水；其中该可注射医药组合物于pH6.0至8.5下，且具有渗透性为0.5至3Osm；且其中该可注射医药组合物通过非经肠道注射投药予患者。
2.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该醋酸类NSAID选自克妥洛、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、佐美酸及托美丁。
3.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该醋酸类NSAID包含克妥洛、克妥洛的医药上可接受盐类、或其的组合。
4.权利要求3所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该克妥洛的医药上可接受盐类为三木甲胺克妥洛。
5.权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该医药组合物包含0.1至15％(以重量计)的该醋酸类NSAID。
6.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该磷酸盐溶液包含磷酸盐或磷酸盐的盐类的无水或水合形式，或其的组合。
7.如权利要求6所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该磷酸盐的盐类的无水或水合形式中至少一种选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及磷酸钾。
8.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该磷酸盐溶液包含磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的无水或水合形式。
9.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该医药组合物包含0.1-15meg的该磷酸溶液。
10.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该医药组合物的pH值以pH-调整剂进行调整，其至少一者选自氢氧化钠、氢氧化钾、胺基丁三醇、单乙醇胺、柠檬酸钾、三乙醇胺、柠檬酸钠、二乙醇胺、碳酸氢钠、氢氯酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、及乳酸钠。
11.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该pH值介于6.9至7.9之间。
12.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该pH-调整剂为NaOH或HCl。
13.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该等张试剂至少一者选自氯化钠或氯化钾。
14.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其中该可注射医药组合物经静脉内或肌肉内投药。
15.如权利要求1所述的可注射医药组合物，其特征在于其不含有醇类。
16.一种用以制备可注射医药组合物的方法，其特征在于其包含将如权利要求1所述的该醋酸类NSAID；该磷酸盐溶液；该等张试剂及该水混合而形成该可注射医药组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于其中该可注射医药组合物包含0.1-15％(以重量计)的该醋酸类NSAID。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于其中该可注射医药组合物包含0.1-15meg的该磷酸溶液。
19.一种供治疗罹患疼痛的患者的方法，其特征在于其包括将有效量如权利要求1所述的可注射医药组合物经静脉内或肌肉内注射至该患者。
20.一种止痛剂，其特征在于其包含有效量如权利要求1所述的可注射医药组合物。
21.一种稳定的医药组合物，其特征在于其包含0.1-15％(以重量计)的非-类固醇消炎药剂(NSAID)；0.01至10％(以重量计)的磷酸盐溶液；0.1至10％(以重量计)的等张试剂；足量使该稳定的医药组合物的pH值调整至6.0-8.5的pH-调整剂；0.01至100％(以体积计)的水。
22.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该醋酸类NSAID为克妥洛、克妥洛的医药上可接受盐类、或彼等的组合。
23.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该克妥洛的医药上可接受盐类为三木甲胺克妥洛。
24.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该磷酸盐溶液包含磷酸二氢钠(NaH2PO4)或磷酸二氢钾(KH2PO4)的无水或水合形式。
25.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该等张试剂为NaCl。
26.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该pH-调整剂为NaOH或HCl。
27.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其中该pH值介于6.9至7.9之间。
28.如权利要求21所述的稳定的医药组合物，其特征在于其不含有醇类。
29.一种用以制备稳定的医药组合物的方法，其特征在于其包含将如权利要求21所述的该NSAID；该磷酸盐溶液；该等张试剂及该水混合。
30.一种供治疗罹患疼痛的患者的方法，其特征在于其包括将有效量该如权利要求21所述的稳定的医药组合物经静脉内或肌肉内注射至该患者。
31.一种止痛剂，其特征在于其包含有效量该如权利要求21所述的稳定的医药组合物。
全文摘要
本发明提供一种包含醋酸类非－类固醇消炎药剂(NSAID)、磷酸盐溶液、等张试剂及水的稳定医药组合物。该医药组合物尤其适用于非经肠道注射，例如静脉内或肌肉内注射。较佳的NSAID为三木甲胺克妥洛，其包括任何含[－]S及[+]R三木甲胺克妥洛的消旋混合物。较佳的磷酸盐溶液含有磷酸二氢钠(NaH
文档编号A61K31/185GK1448184SQ02122860
公开日2003年10月15日 申请日期2002年6月10日 优先权日2002年4月1日
发明者李芳裕, 陈善炯, 陈炳昆, 蔡琼如 申请人:永信药品工业股份有限公司