专利名称：一种具有治疗自身免疫性疾病的雷公藤滴丸剂的制作方法
技术领域：
本明涉及具有治疗自身免疫性疾病作用的雷公藤滴丸剂。
背景技术：
雷公藤(Tripterygium Wilqkseii Hook.f)系卫矛料雷公藤属植物。自1969年以来临床上用于治疗类风湿性关节炎等的自身免疫性疾病，已取得了令人瞩目的前景，目前被认为是治疗自身免疫性疾病激素替代疗法的首选药物。但同时，由于其毒副作用大也限制了其推广应用。雷公藤对肝脏、心血管系统、泌尿系统、生殖系统、消化系统和神经系统均有毒副作用，曾有人统计，服用雷公藤药物的中毒死亡率高达26％。目前临床使用的雷公藤片、雷公藤多甙片，由于其有效口服量较大，临床普遍存在闭经等性腺不可逆转性损伤。为克服雷公藤的毒副作用，世界上普遍开展了对其有效成分的分离纯化工作，如雷公藤总萜、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯醇、雷公藤内酯醇前药等，希望解决雷公藤的毒性问题。
本发明通过改造雷公藤的剂型和改变其吸收方式，有效提高了药物的生物利用度，减少了毒副反应。本发明证明，雷公藤滴丸剂型可以解决目前雷公藤片剂对生殖系统的损害问题，因此本发明对雷公藤类药物临床推广使用有非常重要的意义。
发明概述本发明的目的在于提供一种含有雷公藤有效成分的可含服和口服的雷公藤滴丸剂。滴丸剂可以减少临床用药剂量、提高生物利用度高、起效迅速。雷公藤滴丸剂临床研究表明，毒副反应较同期使用的雷公藤片剂显著下降，而疗效较之为好。既达到原有治疗目的，又可避免雷公藤片剂的不良毒性反应。
其原理为一般口服片剂在胃内崩解溶解后吸收，在体内呈现药效。但由于雷公藤有效成分较难溶于水，故胃内吸收慢，这样在胃内停留时间延长，不仅增加了对胃肠道的刺激，而且延长了在胃肠道内的吸收时间。滴丸剂是使用聚乙二醇为主要赋性剂的一种剂型，服用滴丸后，由于药物在载体中分散成微粒状态，药物微粒可被水溶性载体分子所包围，使亲水性弱的药物表面具有良好的亲水性，此外，由于药物微粒被水溶性载体高度分散，所以当水溶性载体在胃肠液中溶解时，药物微粒就会迅速溶出和吸收，提高生物利用度，大大减少了在胃肠道的停留时间，从而使胃肠毒副作用相应减少。滴丸剂型大部分在上消化道吸收，使其减少了经门脉直接进入肝脏的机会。又由于其吸收完全并呈高效作用，故用药量也减少，对机体全身性的毒副作用也相应减少。本发明的实施方案如下(1)配方雷公藤总萜，聚乙二醇，硬脂酸。根据中药大词典的记载雷公藤的疗效如下雷公藤根常温有毒，祛风活络，破瘀止痛，主治类风湿性关节炎。(2)制法先将上述配方量的雷公藤根和丁公藤根分别粉碎至20目左右，然后混合经95％四倍量的乙醇提取，过滤后滤液蒸去乙醇，溶液分别以石油醚、乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层浓缩去溶剂至无酯味，然后减压浓缩至干，即得雷公藤提取物。提取物按总萜提取方法提取。经测定，每克雷公藤根可提得雷公藤内酯醇50微克左右，具体视药材质量而定。
将所得雷公藤总萜按(1)配方制成滴丸。临床使用每日三次，每次3-5丸。
上述滴丸在湖北荆门第二人民医院、河南南阳卧龙区第一人民医院进行了初步临床观察，对红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、纯红细胞再障等自身免疫性疾病的治疗取得良好疗效，该制剂克服了雷公藤片剂的毒副作用。
实施例1将干净的雷公藤根在通用的粉碎机中粉碎后过20目筛，称取2公斤，加入一通用容积为5升的带有搅拌的混合器内，注入95％乙醇10公斤，开动搅拌混合均匀后移入通用的提取器内，浸泡48小时，采用通用的的过滤器滤去药渣，得滤液9公斤，如此重复一次。合并两次滤液放入通用的蒸发器内在78℃下蒸出乙醇，然后减压蒸发至溶液原体积的二分之一。溶液分别以石油醚、乙酸乙酯萃取三次，取乙酸乙酯萃取液浓缩至干，即得雷公藤提取物。提取物行硅胶层析柱(300×20mm)，氯仿洗脱，得无色或微黄色雷公藤总萜。
实施例2将雷公藤总萜，聚乙二醇，硬脂酸混合，加热熔融，不断搅拌使药物完全溶解，趁热滴入液体石蜡冷却液中，冷凝成丸。检查重量差异限度合格后，包衣，干燥即得。
实施例3雷公藤滴丸的临床研究一、对红斑狼疮的疗效观察红斑狼疮病人202例，男40例，女162例，年龄12-70岁，病程1个月至30年不等，其中6个月至5年者占80％。狼疮类型包括DLE 38例，SclE 12例，SLE 140例，MCTD 12例。各型红斑狼疮均有不同程度的全身症状，治疗时每日三次口服，一次3-5粒，2个月为一个疗程，期间不用激素。近期症状快的三天得到控制，慢的六天得到控制，2周得不到控制者则停药。根据疗效标准(显效症状明显改善或消失，实验室有关指标显著改善或恢复正常；有效症状改善或减轻，实验室检查有改善；无效症状、体症及实验室检查无改善或病情活动加重者。)判断，结果如下经2-4个疗程的治疗，显效101例，占50％；有效80例，占39％；无效21例，占11％。总有效率89％。
二、对类风湿性关节炎的疗效观察类风湿关节炎病人62例，男10例，女52例；年龄20-89岁，病程2个月至20年。疗效标准症状消失，功能活动恢复正常，功能指标正常为痊愈；主要症状消失，功能活动基本恢复，化验指标基本正常为显效；主要症状减轻，功能活动有进步，生活能自理，或失去劳动能力后有恢复，化验指标基本正常为有效；治疗后无明显进步者为无效。使用方法本滴丸口服，每日三次，每次3-5丸，一个月为一个疗程。经2-3个疗程治疗后，痊愈10例，占16.2％；显效14例，占22.6％；有效34例，占54.8％；无效4例，占6.4％；总有效率93.7％。
三、对银屑病的疗效观察本组银屑病病人50例，男20例，女32例；年龄13-77岁，病程3月-20年。疗效判断标准痊愈皮损全部消退，自觉症状消失，仅留色素沉着或浅色斑；显效皮损消退80％以上，无新损害出现；有效皮损消退50％以上，有少许新损害出现；好转自觉症状消失，皮损消退50％以下；无效皮肤无明显改变，并不断出现新皮损。使用方法本滴丸口服，每日三次，每次3-5丸，一个月为一个疗程。经治疗结果如下痊愈3 1例，占62％；显效10例，占20％；好转9例，占18％；总有效率100％。
以上临床研究与同期使用的雷公藤多甙片进行了比较，效果优于雷公藤多甙片，而毒副反应明显减轻，无一例出现严重肝肾功能、神经及心血管系统的损害、未出现恶心、恶吐等消化系统反应，女性患者服用雷公藤多甙片后都出现闭经现象，而服用滴丸则未出现闭经等现象，也未出现影响女性生育的现象。
四、典型病例临床例1袁××，32岁，干部，长期患类风湿性关节炎，行动不便，经强的松等激素药物治疗，效果不明显，后经用雷公藤多甙片治疗，闭经，遂停药。两年前展转至本院以雷公藤滴丸治疗，每日3次，每次4丸，一个星期后，关节炎缓解能自由行走，现该患者已服滴丸两年，无恶心、恶吐等消化道反应，肝肾功能检查正常，月经亦正常。
临床例2罗××，女23岁，干部。患SLE型红斑狼疮4年，服强的松及山海棠片2粒/次，3次/日，后闭经。一年前来本院治疗，服雷公藤滴丸3次/日，5丸/次，停激素。三个月后来经，免疫实验检查完全转阴，肝肾功能正常，无消化道反应。现该患者已怀孕3个月。
权利要求
1.一种雷公藤滴丸剂，其特征是含有雷公藤疗效组分和以聚乙二醇为主的赋形剂。
2.根据权利要求1雷公藤滴丸剂赋形剂的特征是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等聚乙二醇类系列产品之一或它们不同比例的混合物或以其中之一为主与其它高聚物的混合物。
3.根据权利要求1的雷公藤疗效组分包括雷公藤总萜、雷公藤总甙、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯醇、雷公藤内酯醇前药等所有的有效部位和有效单体成分，以及以雷公藤为主要成分，同时含有其它中药成分的雷公藤复方药物制备成的雷公藤滴丸剂也在权利要求之内。
4.根据权利要求1所述的雷公藤滴丸剂可用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏综合症、纯红细胞性再生障碍性贫血、银屑病等自身免疫性疾病的用途；其特征在于，滴丸剂在口腔黏膜和胃黏膜能快速吸收，明显减低了雷公藤药物的毒副反应。
全文摘要
本发明涉及一种可含服和口服的治疗自身免疫性疾病的雷公藤滴丸剂。其特点是克服了以往雷公藤片剂对肝脏、肾脏、心血管、性腺以及消化系统和神经系统的损伤。本制剂经临床观察数百例证明，与片剂比较疗效显著而副反应明显减少，尤其是雷公藤对生殖系统的损害基本上被有效控制。本剂型有望成为真正可以替代激素治疗自身免疫性疾病的安全首选药物。本制剂包括雷公藤疗效组分和以聚乙二醇类赋性剂为主要成分的所有滴丸剂型。
文档编号A61P37/02GK1471945SQ0213632
公开日2004年2月4日 申请日期2002年7月30日 优先权日2002年7月30日
发明者戴寿荣, 靳小青, 李晓, 何晓文, 王庆蓉, 沈越, 钮燕 申请人:中国人民解放军海军医学研究所