专利名称：樟脑喷雾剂及其制备方法和制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种用于消除皮肤肿痛的樟脑喷雾剂及其制备方法和制品。
背景技术：
迄今为止，作为用于消肿、镇痛的含有樟脑的外用药物，已有各种各样的方案提出。
中国专利申请No.99119811.5中公开了一种用于消除皮肤肿痛的外用樟脑搽剂，该搽剂是樟脑溶解在70％-95％的乙醇中的饱和溶液。该樟脑搽剂的制造方法具体如下将经过提炼的精制樟脑溶解在70％-95％的乙醇中，达到饱和浓度然后密封保存。在31℃时，将91.5克精制樟脑溶于50ml乙醇/水(V乙醇∶V水＝19∶1)溶液中，最终体积为145ml，制成樟脑-95％饱和酒精溶液；将68.0克精制樟脑溶于50ml乙醇/水(V乙醇∶V水＝9∶1)溶液中，最终体积为118ml，制成樟脑-90％饱和酒精溶液；将31.2克精制樟脑溶于50ml乙醇/水(V∶V＝7∶3)溶液中，最终体积为64ml，制成樟脑-70％饱和酒精溶液。该樟脑搽剂可用于治疗疮、痈、主要由不明原因引起的皮肤感染、温度刺激引起的无名肿毒以及糖尿病引起的初期下肢皮肤红肿。其药理为樟脑增加患处血管的通透性，使得细胞内外的组织胺含量得到平衡，从而达到消肿的效果。
然而，该专利申请中公开的技术方案由于存在以下几个缺点而实施效果不佳首先，在上述樟脑搽剂的配制过程中，由于配制温度要求在31℃条件下，因此会造成乙醇溶液的大量挥发，使得在确定单位体积的条件下樟脑难以全部溶于95％的乙醇溶液，与预期配制浓度相比误差较大，因而无法达到预期疗效；其次，在上述樟脑搽剂的配制过程中，由于仅确定了乙醇溶液的浓度而没有确定有效药物成份-樟脑的浓度(即配制的标准仅限于配制乙醇的饱和溶液)，而该饱和溶液中樟脑的含量又依赖于配制温度和机械振动等因素，因而使得溶液中樟脑这种有效药物成份无法准确定量；第三，当该搽剂涂抹于皮肤表面时，由于乙醇极易挥发，结果导致饱和溶液中樟脑迅速析出呈粉状覆盖于皮肤表面，从而使得药物无法均匀地作用于局部皮肤患面；第四，该搽剂的液体药物用量不易掌握，而且会四处流淌，往往使药物无法作用到患面；第五，95％乙醇的樟脑饱和溶液中含有过高浓度的樟脑，会对皮肤造成过强的刺激作用，不适于对皮肤用药。
发明内容
为了克服上述樟脑搽剂的缺陷，本发明的目的是提供一种能有效消除皮肤肿痛、尤其是糖尿病引起的初期皮肤红肿的樟脑喷雾剂。本发明的另一目的是提供该樟脑喷雾剂的制备方法。本发明还有一个目的是提供含有该樟脑喷雾剂的制品。
为实现该目的，本发明提供了一种用于消除皮肤肿痛的樟脑喷雾剂，该樟脑喷雾剂基本上由终浓度为30％-50％(w/v)的樟脑和95％(体积比)乙醇溶液组成。
在一个较佳的实施方案中，所述樟脑的终浓度为40％-50％(w/v)。更佳的是，所述樟脑的终浓度为50％(w/v)。
在本说明书中，除非另有特指，樟脑浓度百分数均表示质量/体积百分比，例如，50％(w/v)表示制得的1000ml药物制剂中含有500mg樟脑。乙醇溶液的浓度用乙醇对水的体积百分比表示，例如95％(体积比)表示该乙醇溶液中的乙醇与水的体积比为19∶1，即V乙醇∶V水＝19∶1。
说明书中的术语“基本上由……组成”是指，本发明樟脑喷雾剂中除了含有上述必要组分外，还可含有一些对樟脑喷雾剂的特性和药效没有实质上影响的辅助组分，包括润湿剂、香料、保湿剂、药物增溶剂、透皮促进剂、表面活性剂、防腐剂等。例如，申请人经过一系列试验发现，该樟脑喷雾剂中还可加入少量其它溶剂，例如丙二醇、甘油(保湿剂)、吐温(增溶剂)、苹果香精、薄荷脑(香料)等。只要这些物质的加入及其加入量不会对樟脑的浓度产生很大影响即可。上述辅助成分的选择对于本领域技术人员是公知的，可以根据所要得到的药物的性能参考各国药典以及众多公开出版物而选择，例如参见《药剂辅料大全》(罗明生、高天惠主编四川科学技术出版社1995年1月版)一书。另外，从外用药剂的角度考虑，所述溶剂也宜具有挥发性、对皮肤无刺激性等特性。这些辅助成分的含量宜在0-5％(w/v)之间，更佳的在0-2％(w/v)之间。
本发明另一个目的是提供一种制备上述樟脑喷雾剂的方法，该方法包括按照樟脑终浓度为30-50％(w/v)的比例使樟脑溶解在95％(体积比)的乙醇溶液中，然后分装在带有定量喷雾泵的药物包装容器中。
在一个较佳的实施方案中，使溶解在95％(体积比)的乙醇溶液中樟脑终浓度为50％(w/v)。
例如，称取精制樟脑300-500g，加入95％(体积比)的乙醇溶液至950ml，膜封(以防止乙醇挥发)、搅拌溶解后过滤，最后加入95％(体积比)的乙醇溶液定容至1000ml，将配制好的药剂分装于带有定量喷雾泵的塑料容器中制成樟脑喷雾剂。制得的樟脑喷雾剂需密封保存。
然而，本发明并不局限于上述具体方法和具体步骤。本领域技术人员可在本发明范围内对各步骤的条件加以改动，也可采用其它熟知的方法来配制本发明的樟脑喷雾剂。
按上述方法制得的樟脑喷雾剂可用于消除皮肤肿痛、尤其能用来治疗糖尿病引起的初期皮肤红肿。
本发明的另一个目的是提供一种制品，它包含a)带有定量喷雾泵的药物包装容器，所述容器内含有本发明上述的樟脑喷雾剂；和b)包装插页或标签，所述包装插页或标签上给出了用所述樟脑喷雾剂来消除皮肤肿痛的说明。
本发明所述的药物包装容器包括定量喷雾泵和容器(例如常规带有螺纹并于定量喷雾泵嵌合的柱形药物包装容器)。它是本领域技术人员众所周知的常规药品包装材料。其中，较佳的定量喷雾泵是特制的可倒置喷雾的喷雾泵，在容器正置或倒置时均能喷雾，更适用于人体下部给药，这在糖尿病引起的初期皮肤红肿症状情况下尤为需要。定量喷雾泵由保护罩、喷雾头、集成雾化器、基本泵、垫圈、螺纹盖和吸管组成，其中基本泵包括推杆、密封圈、活塞杆、活塞、泵体、弹簧和钢珠组成。所采用的定量喷雾泵规格可以根据不同的给药要求，选择不同的瓶口直径和每喷剂量。
将本发明配制得到的药剂分装于带有定量喷雾泵的容器如塑料喷雾瓶中，就获得了本发明的樟脑喷雾剂产品。通过采用定量喷雾对体表患面给药，既能进行局部治疗，亦能应用于全身治疗，与现有技术中的搽剂相比有用药量小、给药方便均匀、生物利用度高等优点。
与上述现有技术相比，本发明的樟脑喷雾剂克服了其中的缺陷，通过确定主要药效成份-樟脑的质量百分比含量，从而使得能在生产过程中有效地监控主要药物成份的剂量；按本发明制得的药剂不会由于外界温度和物理振动而析出樟脑；本发明采用95％(体积比)的乙醇溶液作为溶解有效药物成份的溶剂，在此浓度下，樟脑的溶解性较大，可发挥樟脑的最佳药效，且50％(w/v)的樟脑喷雾剂消肿效果最有效。由于本发明确定了有效药份樟脑的适合含量并结合了能发挥药效的喷雾剂剂型，从而使得该药物用途得到更充分地发挥。本发明的其它优点和目的也可从下文具体实施方案中清楚地得知。
具体实施方案下面将根据以下非限制性的实施例和试验来进一步详细描述本发明。
实施例1分别称取精制樟脑245、300、350、400和500克，在室温下，加入95％(体积比)的乙醇溶液至950ml，膜封(以防止乙醇挥发)、搅拌溶解后过滤，最后加入95％(体积比)的乙醇溶液定容至1000ml，分别配制出樟脑终浓度为24.5％(w/v)、30％(w/v)、35％(w/v)、40％(w/v)和50％(w/v)的樟脑药剂，密封保存。
实施例2将按实施例1配制好的药剂分装于由定量喷雾泵和塑料容器组成的包装容器中。该塑料容器的容积为20ml，装入每个塑料容器的药剂体积为18ml。该定量喷雾泵的每喷剂量为0.12ml。
实施例3按《新药临床及临床前研究指导原则汇编》(1993年7月中华人民共和国卫生部药证局颁发)的指导分别用大鼠足跖角叉菜胶制肿法和小鼠耳二甲苯致炎法建立动物模型，以皮炎平(皮炎平软膏，规格为20g/支，三九医药股份有限公司生产)作为阳性对照药进行药效学实验。观察樟脑喷雾剂分别对正常、糖尿病小鼠和正常、糖尿病大鼠由不同致炎剂诱导的炎性水肿的药效。
1)樟脑喷雾剂对二甲苯引起的正常小鼠耳廓肿胀的影响观察樟脑喷雾剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响，并与皮炎平进行比较。选择8～10周龄健康雄性昆明种小鼠75只，体重31.1±3.0g，随机分为5组，每组15只，分别为溶剂对照组、皮炎平组、樟脑喷雾剂大、中、小剂量组。各组均以二甲苯40微升涂抹小鼠右耳廓致炎。30分钟后，各组小鼠右耳廓再分别涂抹95％乙醇50微升；皮炎平31.25mg；50％、35％、24.5％樟脑喷雾剂各50微升，每隔30分钟重复给药一次，2小时后将小鼠处死，用直径8mm打孔器在左右耳对称处打下圆形耳片，称重。以左右耳片重量差作为肿胀度。以下药效学实验采用的统计方法为用单因子方差分析进行数据处理，数据用x±s表示，当方差分析结果显示差别有显著意义时，再用Q检验进行两两比较。结果示于下表1。
表1樟脑喷雾剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度的影响(n＝15，x±s)组别 药物 容量或剂量 肿胀度(mg)溶剂对照组95％乙醇50微升 12.61±2.43阳性对照组皮炎平 31.25mg 12.04±3.23受试药大剂量组50％樟脑喷雾剂 50微升 6.69±2.77cfj受试药中剂量组35％樟脑喷雾剂 50微升 9.24±2.54bei受试药小剂量组24.5％樟脑喷雾剂50微升 11.85±3.761bp＜0.05，cp＜0.01vs溶剂对照组；ep＜0.05，fp＜0.01vs皮炎平；ip＜0.05，jp＜0.01vs小剂量樟脑喷雾剂；1p＜0.05vs中剂量樟脑喷雾剂上述结果显示，溶剂对照组肿胀度为12.61±2.43mg；皮炎平组为12.04±3.23mg；樟脑喷雾剂可剂量依赖性抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，大、中、小剂量组肿胀度分别为6.69±2.77，9.24±2.54，11.85±3.76mg，各剂量组之间差别显著(p＜0.01，p＜0.05)。结论是，局部外用24.5％～50％(w/v)的樟脑喷雾剂可剂量依赖性抑制二甲苯引起的正常小鼠耳廓肿胀。
2)樟脑喷雾剂对二甲苯引起的糖尿病小鼠耳廓肿胀的影响观察樟脑喷雾剂对二甲苯致糖尿病小鼠耳廓肿胀的影响，并与皮炎平进行比较。选择8～10周龄健康雄性昆明种小鼠，禁食(自由饮水)41小时，腹腔注射2％的四氧嘧啶200mg/千克后96小时测空腹血糖(每鼠血糖范围在12.3-27.8mmol/L)，造成糖尿病小鼠模型。挑选合格糖尿病小鼠75只，随机分组，按上述同样方法测定，结果列于下表2。
表2樟脑喷雾剂对二甲苯致糖尿病小鼠耳廓肿胀度的影响(n＝15，x±s)组别 药物容量或剂量 肿胀度(mg)溶剂对照组95％乙醇 50微升 12.36±2.49阳性对照组皮炎平31.25mg9.73±2.80a受试药大剂量组50％樟脑喷雾剂50微升 6.74±2.81bc受试药中剂量组35％樟脑喷雾剂50微升 9.59±2.75ad受试药小剂量组24.5％樟脑喷雾剂 50微升 10.59±2.86dap＜0.05，bp＜0.01vs溶剂对照组；cp＜0.05，vs皮炎平；dp＜0.01vs大剂量樟脑喷雾剂；
上述结果显示，溶剂对照组肿胀度为12.36±2.49mg；皮炎平组为9.73±2.80mg；表明皮炎平能抑制二甲苯引起的糖尿病小鼠耳廓肿胀。而樟脑喷雾剂可剂量依赖性抑制二甲苯引起的糖尿病小鼠耳廓肿胀，大、中、小剂量组肿胀度分别为6.74±2.81，9.59±2.75，10.59±2.86mg，各剂量组之间差别显著(p＜0.01，p＜0.05)。由此可以知道，局部外用24.5％～50％樟脑喷雾剂可剂量依赖性抑制二甲苯引起的糖尿病小鼠耳廓肿胀。
3)樟脑喷雾剂对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀的影响观察局部外用樟脑喷雾剂对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀的影响，并用皮炎平软膏作为阳性对照药。选择健康雄性Wistar大鼠60只(8～12周龄)，体重268±38g，随机分为5组，每组12只，分别为对照组、皮炎平组、樟脑喷雾剂大、中、小剂量组，测量大鼠右后肢足跖容积，为致炎前足跖容积。在大鼠右后肢足跖皮下注射1.2％角叉菜胶(0.1ml/只)后，依次在大鼠右后肢足跖局部外用95％乙醇、皮炎平软膏、35％樟脑喷雾剂、24.5％樟脑喷雾剂和17.5％樟脑喷雾剂，除皮炎平组大鼠每次涂抹剂量为0.125g/足外，其余4组大鼠每次涂抹的容积均为200微升/足。每隔1小时局部外用药物1次，共6次。在第2，3，4，5，6次涂抹药物前以及第6次涂抹药物后1小时各测量大鼠右后肢足跖容积一次，依次为致炎后1，2，3，4，5，6小时的足跖容积，计算各时间点足跖肿胀率。结果列于下表3。
表3.樟脑喷雾剂(CR)对角叉菜胶致正常大鼠足跖肿胀率(％)的影响(n＝12，x±s)药物 #剂量用角叉菜胶后时间(小时)μl·足-1·次-11 2 34 5 617.5％CR 20024.2±7.5 42.2±16.0b61.5±17.6be70.4±22.8ac71.7±19.1bd72.2±16.9bd24.5％CR 20024.4±10.7 49.0±19.7b57.1±21.8be66.6±18.5bc69.2±19.6bd68.3±19.2bd35.0％CR 20024.9±9.3 62.4±12.7ac77.8±12.3d74.4±13.0ac67.8±11.3bd65.6±13.7bd皮炎平0.125g 17.3±8.5 46.2±18.5b52.0±21.2b50.0±23.5b40.3±17.2b34.8±17.4b对照组*20029.7±11.9 77.6±16.687.9±15.792.0±14.291.9±15.792.0±13.6ap＜0.05，bp＜0.01vs对照组；cp＜0.05，dp＜0.01vs皮炎平组；ep＜0.05vs 35％樟脑喷雾剂。
#每小时局部涂抹药物1次，共6次。*用95％乙醇局部涂抹。
结果显示，局部外用皮炎平软膏，0.125g/足/次，每小时1次，连续6次，可明显降低大鼠足跖肿胀率，此作用在用药后2小时开始，持续到用药后6小时以上，大鼠足跖肿胀率与对照组比较差别显著(p＜0.01)。局部外用17.5％～35％樟脑喷雾剂，200微升/足/次，每小时1次，连续6次，均可明显降低大鼠足跖肿胀百分率，此作用在用药后2小时开始，持续到用药后6小时以上，与对照组比较差别显著(p＜0.05，p＜0.01)。结果提示局部外用17.5％～35％樟脑喷雾剂，200微升/足/次，对角叉菜胶引起的正常大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用。
4)樟脑喷雾剂对角叉菜胶致高血糖大鼠足跖肿胀的影响观察局部外用樟脑喷雾剂对角叉菜胶致高血糖大鼠足跖肿胀的影响，并用皮炎平软膏作为阳性对照药。健康雄性Wistar大鼠(8～12周龄)，腹腔注射1.1％链脲霉素5ml/kg(55mg/kg)，2～3周后测血糖。挑选血糖超过10mmol·L-1(180mg/dL)的大鼠60只，体重213.8±34.6g，随机分为5组，每组12只，按上述同样方法测定并给出结果。
表4.樟脑喷雾剂(CR)对角叉菜胶致糖尿病大鼠足跖肿胀率(％)的影响(n＝12，±s)药物 #剂量 用角叉菜胶后时间(小时)μl·足-1·次-11234 5 617.5％CR 200 20.5±11.8 57.4±17.2 76.3±16.788.7±11.9df80.5±12.1bdf82.1±9.7dfg24.5％CR 200 17.2±8.543.8±19.3 59.8±24.360.4±21.6b56.6±19.0b55.7±17.5b35.0％CR200 28.0±10.4c60.4±12.0 74.4±9.2c75.6±9.2de69.0±7.6bc61.8±8.7b皮炎平0.125g 13.6±7.0a41.0±23.4 53.4±18.8a52.0±13.1b52.1±10.1b52.7±15.5b对照组*200 28.4±15.5 53.6±23.9 75.7±27.7 90.4±26.1 98.8±23.6 90.9±24.9ap＜0.05，bp＜0.01vs对照组；cp＜0.05，dp＜0.01vs皮炎平组；ep＜0.05，fp＜0.01vs 24.5％CR；gp＜0.01vs 35％CR。#每小时局部涂抹药物1次，共6次。*用95％乙醇局部涂抹。
结果显示局部外用皮炎平软膏，0.125g/足/次，每小时1次，连续6次，可明显降低大鼠足跖肿胀率，此作用在用药后4～6小时十分明显，除用药后2小时外，大鼠足跖肿胀率与对照组比较差别均有显著意义(p＜0.05，p＜0.01，表4)。局部外用24.5％～35％樟脑喷雾剂，200微升/足/次，每小时1次，连续6次，可明显降低大鼠足跖肿胀率，在用药后4～6小时大鼠足跖肿胀率与对照组比较差别有显著意义(p＜0.01，表4)；但大剂量组的作用比中剂量组稍弱，用药后4小时差别有显著意义(p＜0.05)；24.5％樟脑喷雾剂的作用与皮炎平组比较差别无显著意义(p＞0.05)。而局部外用17.5％樟脑喷雾剂，200微升/足/次，每小时1次，连续6次，对大鼠足跖肿胀百分率影响不大，仅在用药后5小时与对照组比较差别显著(p＜0.01，表4)。结果提示局部外用24.5％～35％樟脑喷雾剂，200微升/足/次，对角叉菜胶引起的糖尿病大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用。
以上药效学实验结果表明，樟脑喷雾剂对角叉菜胶诱导的正常大鼠及糖尿病大鼠足跖水肿，二甲苯所致正常及糖尿病小鼠耳廓水肿均有不同程度的抑制作用，其中对糖尿病动物水肿作用抑制效果明显。
5)采用与上文试验1)和试验2)中的相同方法，测定并比较本发明的30-50％喷雾剂与空白对照组、樟脑搽剂(70％乙醇饱和溶液)、樟脑搽剂(95％乙醇饱和溶液)以及浓度偏高的55％的樟脑喷雾剂的药效。结果列于下表5。
表5樟脑喷雾剂和樟脑搽剂药效学实验结果比较(n＝15，x±s)药物容量或 正常小鼠肿 糖尿病小鼠剂量胀度(mg) 肿胀度(mg)空白对照组(不给药) 50微升 12.16±3.4712.91±2.0855％樟脑喷雾剂 50微升 10.21±1.81b11.57±2.86d50％樟脑喷雾剂 50微升 7.95±1.45a7.10±2.64a40％樟脑喷雾剂 50微升 9.16±3.63c9.17±2.80a30％樟脑喷雾剂 50微升 9.54±1.93c10.85±2.92c樟脑搽剂(70％乙醇饱和溶液) 50微升 10.00±3.91d10.75±2.48c樟脑搽剂(95％乙醇饱和溶液) 50微升 11.14±3.00d11.42±2.93cap＜0.01；bp＞0.05；cp＜0.05；dp＞0.1从表5可以看出，30％-50％的樟脑喷雾剂与空白对照组相比对正常及糖尿病小鼠的皮肤肿胀有显著的抑制效果(p＜0.05，p＜0.01)，其中，50％的樟脑喷雾剂与樟脑搽剂相比在药效学上也有显著区别；而樟脑搽剂与空白对照组相比虽有区别，但并不显著；55％的樟脑喷雾剂由于含有过高浓度的樟脑，其化学性状变得很不稳定，结果导致其药效远不如30-50％的樟脑喷雾剂那样显著。
从上述樟脑喷雾剂本身药效学实验和与樟脑搽剂药效学实验结果对比可以看出本发明同现有技术相比确定了主要药效成份-樟脑的质量/体积百分比含量(30％-50％)，使本发明中主要药物成份的剂量得到有效地监控；同时，按该浓度配制的药剂为不饱和溶液，同背景技术相比，樟脑不会由于外界温度和物理振动而析出。本发明采用了95％(体积比)的乙醇溶液作为溶解有效药物成份的溶剂。在此浓度下，樟脑的溶解性较大，可发挥樟脑的最佳药效，其中，消肿最有效的樟脑喷雾剂使用浓度为含有50％(w/v)樟脑的樟脑喷雾剂。
尽管上面已经描述了本发明的具体例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。
权利要求
1.一种用于消除皮肤肿痛的樟脑喷雾剂，它基本上由终浓度为30％-50％(w/v)的樟脑和95％(体积比)乙醇溶液组成。
2.根据权利要求1所述的樟脑喷雾剂，其特征在于，所述樟脑的终浓度为40％-50％(w/v)。
3.根据权利要求1所述的樟脑喷雾剂，其特征在于，所述樟脑的终浓度为50％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的樟脑喷雾剂，其特征在于，所述肿痛症状是糖尿病引起的初期皮肤红肿。
5.一种制备上述樟脑喷雾剂的方法，其特征在于，该方法包括按照樟脑终浓度为30-50％(w/v)的比例使樟脑溶解在95％(体积比)的乙醇溶液中，然后分装在带有定量喷雾泵的药物包装容器中。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，使溶解在95％(体积比)的乙醇溶液中樟脑终浓度为50％(w/v)。
7.一种制品，其特征在于，它包含a)带有定量喷雾泵的药物包装容器，所述容器内含有权利要求1所述的樟脑喷雾剂；和b)包装插页或标签，所述包装插页或标签上给出了用所述樟脑喷雾剂来消除皮肤肿痛的说明。
8.根据权利要求7所述的制品，其特征在于，所述定量喷雾泵是可倒置喷雾的喷雾泵。
全文摘要
本发明提供了一种用于消肿的樟脑喷雾剂，它基本上由终浓度为30％－50％(w/v)的樟脑和95％(体积比)乙醇溶液组成。本发明还提供了该樟脑喷雾剂的制备方法以及含有该制剂的制品。本发明的樟脑喷雾剂具有药效高、携带方便、使用简单的特点，可用于治疗各种原因引起的皮肤肿痛，尤其可用于治疗糖尿病引起的初期皮肤红肿。
文档编号A61K31/125GK1498614SQ0214512
公开日2004年5月26日 申请日期2002年11月8日 优先权日2002年11月8日
发明者胡赓熙 申请人:上海数康生物科技有限公司