新型2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的制作方法

专利名称：新型2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型2，5-二氮杂二环[2.2.1 ]庚烷衍生物，发现它是单胺受体和转运蛋白的有效调节剂。
本发明的化合物因其药理特性而可以用于治疗涉及中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统的各种疾病或紊乱、涉及平滑肌收缩的疾病或紊乱、内分泌疾病或紊乱、涉及神经变性的疾病或紊乱、涉及炎症的疾病或紊乱、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
背景技术：
几种CNS疾患实际上可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
WO00/34284中公开了被单环杂环芳基N-取代的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物。据报导WO00/34284中的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物对烟碱性受体具有亲和性。尚未公开含有双环取代基的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物且尚未报导它们对单胺受体或相应转运蛋白的作用。
WO00/44755中公开了用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物，包括噻吩并吡啶基衍生物、呋喃并吡啶基(furo-pyridinyl)衍生物、2，3-二氮杂萘基衍生物和喹啉基衍生物。尚未报导它们对单胺受体或相应转运蛋白的作用。
发明概述本发明涉及单胺受体、特别是5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)的调节剂并涉及用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺转运蛋白的调节剂。
本发明的化合物因其药理特性而可以用于治疗涉及中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统的各种疾病或紊乱、涉及平滑肌收缩的疾病或紊乱、内分泌疾病或紊乱、涉及神经变性的疾病或紊乱、涉及炎症的疾病或紊乱、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
因此，本发明在第一个方面中提供了由通式I代表的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物、其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐 其中R1代表氢、烷基、环烷基、链烯基或芳烷基；且R2代表双环碳环基或双环杂环基，该碳环基或杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或通式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中R2和R3彼此独立地代表氢或烷基。
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物、其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明在第三个方面中涉及本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物在治疗、预防或缓解对单胺受体调节剂的作用有反应的疾病或紊乱或病症中的用途。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病、紊乱或病症的方法，所述的疾病、紊乱或病症对单胺受体调节剂的作用有反应，该方法包括对有需要的包括人在内的活动物体给予治疗有效量的本发明所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的步骤。
本领域技术人员可以通过下面的详细描述和实施例显而易见地得出本发明的其它目的。
本发明的详细公开内容2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物本发明在第一个方面中提供了由通式I代表的新型2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物或其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐 其中R1代表氢、烷基、环烷基、链烯基或芳烷基；且R2代表双环碳环基或双环杂环基，该碳环基或杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或通式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中R2和R3彼此独立地代表氢或烷基；然而，条件是R2不代表噻吩并吡啶基衍生物、呋喃并吡啶基(furo-pyridinyl)衍生物、2，3-二氮杂萘基衍生物和喹啉基衍生物。
在一个优选的实施方案中，R1代表氢或烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
在另一个优选的实施方案中，所述的双环碳环基是茚基或萘基。
在第三个优选的实施方案中，所述的双环杂环基仅含有5-和/或6-元环。
在第四个优选的实施方案中，所述的双环杂环基是苯并咪唑基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特别是2、5或6-苯并[b]噻吩基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特别是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6-异吲哚基；3H-吲哚基，特别是3H-吲哚-2、5或6-基；二氢吲哚基，特别是2、5或6-二氢吲哚基；中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特别是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特别是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特别是2、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3、6或7-异喹啉基；喹唑啉基，特别是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特别是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基。
在第五个优选的实施方案中，所述的双环杂环基是喹啉基或苯并噻唑基。
在第六个优选的实施方案中，所述的双环杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或两次烷基、卤素、-CF3、-CN、氨基、硝基和-NHCO-R2，其中R2代表氢或烷基。
在第七个优选的实施方案中，所述的双环杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或两次卤素、-CF3、-CN、氨基和硝基。
在最优选的实施方案中，本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物是2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-乙酰基氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；或2-(2-苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐。
本文描述的实施方案中的两种或多种的任何可能的组合均包括在本发明范围内。
取代基的定义在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基指的是一价饱和的直链或支链烃链。该烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)；更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基指的是含有一个或多个双键的碳链，包括二烯类、三烯类和多烯类。在一个优选的实施方案中，本发明的链烯基包含2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基或1，3-丁烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己烯基或1，3，5-己烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯基。
在本发明的上下文中，炔基指的是含有一个或多个三键的碳链，包括二炔类、三炔类和多炔类。在一个优选的实施方案中，本发明的炔基包含2-8个碳原子(C2-8-炔基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个三键。在本发明的最优选实施方案中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己炔基或1，3，5-己炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚炔基或1，3，5-庚炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛炔基或1，3，5-辛炔基或1，3，5，7-辛炔基。
在本发明的上下文中，环烷基指的是优选含有3-7个碳原子的环状烷基(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基指的是如上所定义的环烷基，该环烷基取代在也如上述所定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基指的是″烷基-O-″基团，其中烷基如上述所定义；链烯氧基指的是″链烯基-O-″基团，其中链烯基如上述所定义；炔氧基指的是″炔基-O-″基团，其中炔基如上述所定义；烷氧基烷基指的是″烷基-O-烷基″基团，其中烷基如上述所定义；烷氧基链烯基指的是″烷基-O-链烯基″基团，其中烷基和链烯基如上述所定义；烷氧基炔基指的是″烷基-O-炔基″基团，其中烷基和炔基如上述所定义；环烷氧基指的是″环烷基-O-″基团，其中环烷基如上述所定义；烷氧基环烷基指的是″烷基-O-环烷基-″基团，其中烷基和环烷基如上述所定义；且环烷氧基烷氧基指的是″环烷基-O-烷基-O-″基团，其中烷基和环烷基如上述所定义。
在本发明的上下文中，烷硫基指的是″烷基-S-″基团(硫代烷氧基)，其中烷基如上述所定义；链烯硫基指的是″链烯基-S-″基团，其中链烯基如上述所定义；且炔硫基指的是″炔基-S-″基团，其中炔基如上述所定义。
在本发明的上下文中，烷硒基指的是″烷基-Se-″基团，其中烷基如上述所定义；链烯硒基指的是″链烯基-Se-″基团，其中链烯基如上述所定义；且炔硒基指的是″炔基-Se-″基团，其中炔基如上述所定义。
在本发明的上下文中，烷基肟基团指的是″C＝N-O-烷基″基团，其中烷基如上述所定义；且酰基肟基团指的是″C＝N-O-COOH″基团或″C＝N-O-CO-烷基″基团，其中烷基如上述所定义。
在本发明的上下文中，氨基可以是伯(-NH2)、仲(-NH-烷基)或叔(-N(烷基)2)氨基，即它可以被如上述所定义的烷基取代一次或两次。
在本发明的上下文中，芳基指的是单环或多环芳烃基。本发明优选芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明的上下文中，芳烷基指的是如上述所定义的芳基，该芳基连到也如上述所定义的烷基。本发明优选的芳烷基的实例包括苄基。
在本发明的上下文中，双环碳环基是仅以碳作为环原子的双环化合物。该环的结构可以特别是芳香的(即芳基)或饱和或部分饱和的。本发明优选的双环碳环基包括5-和6-元双环碳环基。本发明最优选的双环碳环基是芳香双环基团且包括2，3-二氢化茚基、萘基、薁基。
在本发明的上下文中，双环杂环基是在其环结构中带有一个或多个杂原子的双环化合物。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。该环结构可以特别是芳香的(即杂芳基)或饱和或部分饱和的。本发明优选的双环杂环基包括5-和6-元双环杂环基。
在一个更优选的实施方案中，所述的双环杂环基是苯并咪唑基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特别是2、5或6-苯并[b]噻吩基；
噌啉基，特别是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特别是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6-异吲哚基；3H-吲哚基，特别是3H-吲哚-2、5或6-基；二氢吲哚基，特别是2、5或6-二氢吲哚基；中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特别是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特别是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特别是2、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3、6或7-异喹啉基；喹唑啉基，特别是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特别是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基。
可药用盐可以将本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物制成适合于所述给药用的任何形式。合适的形式包括药学上(即生理上)可接受的盐和本发明化学化合物的前药或药物前体形成。
可药用加成盐的实例包括但不限于无毒性的无机和有机酸的加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸衍生的盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这类盐可以通过本领域中众所周知和有所记载的步骤形成。
本发明的化学化合物的金属盐包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明化学化合物的钠盐。
立体异构体本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各个异构体本身属于本发明的范围内。
可以通过已知方法和技术将外消旋形式拆解成旋光对映体。非对映体的盐的一种分离方式是通过使用旋光酸来进行且通过用碱处理释放旋光胺化合物。将外消旋物拆解成旋光对映体的另一种方法基于光活性基质的色谱法。由此可以例如通过对例如d-或l-型(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐进行分级结晶而将本发明的外消旋化合物拆解成其旋光对映体。
通过使本发明的化学化合物与诸如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸这样的旋光活化的羧酸反应而形成非对映的酰胺类，或使本发明的化学化合物与旋光氯甲酸酯等反应而形成非对映的氨基甲酸酯，也可以将本发明的化学化合物进行拆解。
拆解旋光异构体的其它方法在本领域中是公知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在《对映体、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″)，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
也可以由旋光原料制备旋光化合物。
制备方法可以通过化学合成中的常用方法，例如实验实施例中所述的那些方法来制备本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物。用于本申请中所述方法的原料是已知的或易于由商购化学品经常规方法制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术、例如通过提取、结晶、蒸馏、层析等来分离本文所述的反应终产物。
生物活性发现本发明的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物是单胺受体和转运蛋白的有效调节剂。
在本发明的上下文中，术语″单胺受体调节剂″包括与单胺受体、特别是5-羟色胺受体、多巴胺受体和/或去甲肾上腺素受体结合的化合物以及与用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和/或去甲肾上腺素(NE)的生物胺转运蛋白结合的化合物。
本发明的化合物因其药理特性而可以用于治疗与CNS、PNS相关的各种疾病、与平滑肌收缩相关的疾病或紊乱、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗涉及中枢神经系统的疾病、紊乱或病症。这类疾病或紊乱包括焦虑；认知障碍；学习能力缺失；记忆缺失和功能障碍；阿尔茨海默病；注意力缺陷；注意涣散多动症；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化症；图雷特综合征；抑郁症；躁狂症；躁狂抑郁症；精神分裂症；强迫观念与行为症(OCD)；惊恐性障碍；进食障碍疾患，诸如神经型厌食、贪食症和肥胖；发作性睡病；痛觉；AIDS-痴呆；老年性痴呆；外周神经病(periferic neuropathy)；孤独症；诵读困难；迟发性运动障碍；运动过度；癫痫；贪食症；外伤后综合征；社会恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞综合征；月经前期综合征；后黄体期综合征(late lutealphase syndrome)；慢性疲劳综合征；哑症；拔毛癖；和时差。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、紊乱或病症，包括惊挛性疾患、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗内分泌紊乱，诸如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗神经变性疾病，包括短暂缺氧和诱发的神经变性。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗炎症性疾病、紊乱或病症，包括炎症性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻；Chron′s病；炎性肠病；溃疡性结肠炎；和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗急性、慢性或复发性的轻度、中度乃至重度疼痛以及偏头痛导致的疼痛、术后疼痛和假肢痛。
在本文的上下文中，″治疗″包括治疗、防止、预防和缓解戒断症状和戒瘾以及导致自愿减少摄入成瘾物质的治疗。
药物组合物本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的新型药物组合物。
尽管可以以未加工的化学化合物的形式给予本发明的化学化合物用于治疗，但是优选地将生理上可接受的盐形式的活性组分与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂一起导入药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了包括2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物以及一种或多种可药用载体和任选的本领域中已知和使用的其它治疗和/或预防组分的药物组合物。所述的载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容且对其接受者而言是无害的。
可以通过适合所需疗法的任何常规途径给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊剂、糖衣丸、粉末剂或液体制剂形式给药；和非肠道给药，特别是以皮肤、皮下、肌内或静脉内注射形式给药。本领域技术人员可以通过使用适于所需制剂的标准方法和常规技术来制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适于使活性组分得到持续释放的组合物。
有关配制方法和给药的其它详细描述可以在最新版的《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度并属于临床医师判断的范围，且可以通过根据本发明的特定情况滴定所述剂量以产生所需治疗作用而改变。然而，目前预计含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg活性组分/单剂量的药物组合物适合于治疗。
可以将所述的活性组分每天一次或分几次给予。在某些情况中，以低至静脉内0.1μg/kg和口服1μg/kg的剂量可获得令人满意的效果。目前将该剂量范围的上限考虑约为静脉内10mg/kg和口服100mg/kg。优选的范围是静脉内约0.1μg/kg-约10mg/kg/天和口服约1μg/kg-约100mg/kg/天。
治疗方法本发明的化合物因其药理特性而可以用于治疗多种疾病或病症与CNS相关的疾病、与PNS相关的疾病、与平滑肌收缩相关的疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病或紊乱或病症的方法，所述的疾病或紊乱对单胺受体调节剂的作用有反应，该方法包括对有这种需要的包括人在内的活动物体给予治疗有效量的本发明2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的步骤。
在本发明的上下文中，术语″治疗″包括治疗、防止、预防或缓解；且术语″疾病″包括病、疾病、紊乱和与所述疾病相关的病症。
目前预计合适的剂量在约0.1-约500毫克活性组分/天、更优选约10-约70毫克活性组分/天的范围内，每天给药一次或两次，这通常取决于确切的给药方式、给药的剂型、给药所针对的适应症、所涉及的治疗对象和所涉及治疗对象的体重以及主管临床医师或兽医的优先选择和经验。
实施例参照下面的实施例来进一步解释本发明，但它们并非旨在以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
实施例1一般概述涉及空气敏感性试剂或中间体在内的全部反应均在氮气和无水溶剂中进行。将硫酸镁用作操作步骤中的干燥剂并在减压条件下蒸发溶剂。
2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1)将钠(0.87g；37.9mmol)、甲醇(70ml)和(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷二氢溴酸盐(3.94g；15.2mmol)的混合物在回流状态下搅拌1小时。将该混合物蒸发至干。向该混合物中加入2-氯喹啉(2.48g；15.2mmol)和二噁烷(70ml)。在100℃下将该混合物搅拌2.5小时。蒸发溶剂。加入氢氧化钠水溶液(1M；50ml)，随后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物。产率为0.89g(26％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 170.8℃2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(化合物2)将2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(0.39g；1.73mmol)、甲醛(2ml；37％)和甲酸(2ml)的混合物在回流状态下搅拌24小时。蒸发溶剂。加入氢氧化钠水溶液(50ml；1M)，随后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物。产率为0.35g(85％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]庚烷(中间体化合物)将2-氯-6-硝基喹啉[Lee BS，Lee BC，Jun J-G和Chi DY；《杂环》(Heterocycles)1998 48(12)2637-2641](2.1g；10mmol)、叔丁基-(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(2.0g；10mmol)和二噁烷(50ml)的混合物在回流状态下搅拌20小时。蒸发溶剂。加入氢氧化钠水溶液(50ml；1M)，随后用乙醚(3×50ml)提取。使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物。产率为1.6g(43％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物3)将2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(1.6g；4.3mmol)和三氟乙酸(5ml)搅拌3小时。蒸发该混合物并加入氢氧化钠水溶液(50ml；10M)。用二氯甲烷(3×100ml)提取该混合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 184.0-185.5℃。产率1.0g(86％)。
2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物4)将2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(1.68g；6.2mmol)、甲酸(5ml)和甲醛(5ml)的混合物在回流状态下搅拌1.5小时。蒸发该混合物。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)并用乙酸乙酯(3×100ml)提取该混合物。使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 122.9-123.4℃。产率1.76g(71％)。
2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物5)将2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(0.96g；3.4mmol)、钯/碳(100mg；10％)和乙醇(80ml)在氢气环境中搅拌2小时。将该混合物过滤而除去钯残余物。游离碱的产率0.79g(91％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 85.2-87.9℃。
2-(6-乙酰基氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物6)将2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(0.395g；1.6mmol)、乙酐(180μl；1.9mmol)和二氯甲烷(5ml)搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(30ml；1M)，随后用二氯甲烷(2×50ml)提取。产率0.35g(74％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 92.5-94.4℃。
2-(2-苯并噻唑基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]庚烷(中间体化合物)将2-氯苯并噻唑(2.57g；15.1mmol)、叔丁基(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(2.0g；10.1mmol)和二噁烷(10ml)在回流状态下搅拌19天。加入氢氧化钠水溶液(50ml；1M)。用乙酸乙酯(2×50ml)提取该混合物。使用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶3)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物(油状物)。产率1.7g(57％)。
2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物7)将2-(2-苯并噻唑基)-5-叔丁氧基羰基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷(1.8g；5.4mmol)、三氟乙酸(4.2ml；54mmol)和二氯甲烷(20ml)搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(50ml；1M)。用二氯甲烷(3×50ml)提取该混合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 177.8-194.3℃。
2-(苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物8)将2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氨杂二环-[2.2.1]-庚烷(0.64g；2.77mmol)、甲酸(5ml)和甲醛(5ml)的混合物在回流状态下搅拌24小时。加入氢氧化钠水溶液(50ml；1M)并用二氯甲烷(3×50ml)提取该混合物。使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行硅胶层析而得到游离碱形式的标题化合物。产率0.19g(28％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)而得到相应的盐。Mp 170.8-181.0℃。
实施例2生物活性在本实施例中，使用5-羟色胺转运蛋白/摄取试验测定本发明化合物的生物活性。据推定神经末梢上的5-羟色胺转运蛋白/摄取部位通过从突触间隙除去5-羟色胺而起终止神经元发信号的作用。在体外通过突触小体摄取3H-5-羟色胺来测定5-羟色胺转运蛋白膜内在蛋白质的活性。
组织的制备在0-4℃下进行制备。将取自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮层在100体积的含有1mM帕吉林的冰冷的0.32M蔗糖中并使用电机驱动的特氟隆研杵在玻璃匀浆容器中匀浆5-10秒。
单胺氧化酶活性受到帕吉林的抑制。
将匀浆以1000xg离心10分钟。使所得上清液以27,000xg离心50分钟并弃去上清液。将沉淀(P2)重新悬浮于pH7.2的氧合的(用96％O2∶4％CO2气体平衡至少30分钟)Krebs-Ringer温育缓冲液(1000ml/g原组织)中，该缓冲液含有122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mMKCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mMCaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。
测定将4.0ml等份组织悬液加入到100μl的测试溶液和100μl的3H-5-HT(1nM，终浓度)中、混合并在37℃下温育30分钟。使用5-羟色胺重摄取抑制剂西酞普兰(1μM，终浓度；获自H.Lundbeck，Denmark)测定非特异性摄取。
在温育后，在抽吸条件下将样品直接倾在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上。用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液将滤器洗涤3次。
通过常规的液体闪烁计数测定滤器上放射性的量。将特异性摄取计算为总摄取与非特异性摄取之差。
结果在计算IC50前必须获得对特异性结合的25-75％抑制。
将测定值呈现为IC50(抑制3H-5-HT的特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))，其按照下列等式计算 其中C0是对照试验中的特异性结合且Cx是本测试试验中的特异性结合(计算假定正常的质量-作用动力学)。
将本实验结果列在下面的表1中。
表15-羟色胺摄取

权利要求
1.由通式I代表的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物、其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐 其中R1代表氢、烷基、环烷基、链烯基或芳烷基；且R2代表双环碳环基或双环杂环基，该碳环基或杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或多次烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或通式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中R2和R3彼此独立地代表氢或烷基。
2.权利要求1所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中R1代表氢或烷基。
3.权利要求1所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的双环碳环基是萘基或茚基。
4.权利要求1所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的双环杂环基仅含有5-和/或6-元环。
5.权利要求4所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的双环杂环基是苯并咪唑基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并[b]呋喃基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；苯并[b]噻吩基，特别是2、5或6-苯并[b]噻吩基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；1H-吲唑基，特别是1H-吲唑-2、5或6-基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6-异吲哚基；3H-吲哚基，特别是3H-吲哚-2、5或6-基；二氢吲哚基，特别是2、5或6-二氢吲哚基；中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚基；1，8-二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；嘌呤基，特别是2或8-嘌呤基；蝶啶基，特别是2、6或7-蝶啶基；喹啉基，特别是2、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3、6或7-异喹啉基；喹唑啉基，特别是2、6或7-喹唑啉基；4H-喹嗪基，特别是4H-喹嗪-2、3、7或8-基；或喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基。
6.权利要求5所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的双环杂环基是喹啉基或苯并噻唑基。
7.权利要求1-6中任一项所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，其中所述的双环杂环基未被取代或被选自下列基团的取代基取代一次或两次烷基、卤素、-CF3、-CN、氨基、硝基和-NHCO-R2，其中R2代表氢或烷基。
8.权利要求1所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，它是2-(2-喹啉基)-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-硝基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；2-(6-乙酰基氨基-2-喹啉基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]庚烷；2-(2-苯并噻唑基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；或2-(2-苯并噻唑基)-5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐。
9.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-8中任一项的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物、其任何对映体或任何对映体混合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体或稀释剂。
10.权利要求1-8中任一项的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物或权利要求9的药物组合物在治疗、预防或缓解对单胺受体调节剂的作用有反应的疾病或紊乱或病症中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所治疗的疾病、紊乱或病症是中枢神经系统的疾病或紊乱、因平滑肌收缩而导致或与其相关的疾病或紊乱、内分泌紊乱、因神经变性而导致或与其相关的疾病或紊乱、因炎症而导致或与其相关的疾病或紊乱、疼痛或因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
12.权利要求10的用途，其中所述的中枢神经系统疾病或紊乱是焦虑；认知障碍；学习能力缺失；记忆缺失和功能障碍；阿尔茨海默病；注意力缺陷；注意涣散多动症；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化症；图雷特综合征；抑郁症；躁狂症；躁狂抑郁症；精神分裂症；强迫观念与行为症(OCD)；惊恐性障碍；进食障碍疾患，诸如神经性厌食、贪食症和肥胖；发作性睡病；痛觉；AIDS-痴呆；老年性痴呆；外周神经病；孤独症；诵读困难；迟发性运动障碍；运动过度；癫痫；贪食症；外伤后综合征；社会恐怖症；慢性疲劳综合征；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞综合征；月经前期综合征；后黄体期综合征；慢性疲劳综合征；哑症；拔毛癖；和时差。
13.权利要求10的用途，其中因平滑肌收缩而导致或与其相关的疾病或紊乱是惊挛性疾患、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
14.权利要求10的用途，其中所述的内分泌疾患是甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
15.权利要求10的用途，其中所述的神经变性疾病是短暂缺氧和诱发的神经变性。
16.权利要求10的用途，其中所述的因炎症导致或与其相关的疾病或紊乱是炎症性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻；Chron′s病；炎性肠病；溃疡性结肠炎；和腹泻。
17.权利要求10的用途，其中所述的疼痛是急性、慢性或复发性的轻度、中度或重度疼痛；偏头痛导致的疼痛；术后疼痛；或假肢痛。
18.治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病或紊乱或病症的方法，所述的疾病或紊乱对单胺受体调节剂的作用有反应，该方法包括对有这种需要的包括人在内的这类活动物体施用治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新型2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物，发现它是单胺受体和转运蛋白的有效调节剂。本发明的化合物因其药理特性而可以用于治疗多种疾病或紊乱涉及中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统的各种疾病或紊乱、涉及平滑肌收缩的疾病或紊乱、内分泌疾病或紊乱、涉及神经变性的疾病或紊乱、涉及炎症的疾病或紊乱、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状，本发明化合物由通式(I)代表，其中R
文档编号A61P15/00GK1535273SQ02805077
公开日2004年10月6日 申请日期2002年2月28日 优先权日2001年3月2日
发明者D·皮特斯, G·M·奥森, E·O·尼尔森, P·K·阿灵, T·D·约恩森, D 皮特斯, 奥森, 尼尔森, 约恩森, 阿灵 申请人:神经研究公司