专利名称：Mcp-1功能的拮抗物及其应用方法
技术领域：
本发明涉及一些化合物、包含该化合物的药物组合物、该化合物和组合物的应用、采用所述化合物和组合物进行治疗的方法、以及制备所述化合物的工艺方法。本发明尤其涉及一些新颖化合物，这些新颖化合物是MCP-1功能的拮抗物，可用于预防或治疗慢性或急性炎症或自身免疫病，尤其是那些与异常淋巴细胞或单核细胞积聚有关的疾病，如关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、以及移植排斥。尤其是，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗这类疾病中的应用。
背景技术：
趋化因子结构和功能在对免疫系统的某些刺激或损坏做出正常炎症响应的初期，白细胞从血管至疾病组织的迁移是一个重要的过程。然而，该过程也涉及到威胁生命的炎症和自身免疫病的发作和发展；因此在这些疾病状态下，阻止白细胞补充(recruitment)可以是一种有效的治疗策略。
白细胞离开血流并在炎症区积聚的机制涉及三个性质不同的步骤(1)滚动，(2)滞留和紧密粘连，以及(3)跨内皮迁移[Springer，Nature(自然)346425-433(1990)；Lawrence and Springer，Cell(细胞)65859-873(1991)；Butcher，Cell(细胞)671033-1036(1991)]。第二步是通过白细胞表面上的化学吸引剂受体在分子水平的介导来实现的，其与损伤区或感染区的前炎症细胞所分泌的化学吸引剂细胞因子相结合。受体的结合激活白细胞，提高它们对内皮细胞的粘合力，并且促进它们迁移至受感染的组织，在此它们可以分泌炎症和化学吸引细胞因子和降解蛋白酶，其作用在内皮下基质上，从而促进更多的白细胞迁移至受伤部位。
化学吸引细胞因子，统称为“趋化因子”，是低分子量(8-10kD)蛋白质的较大家族，这些蛋白质都具有刺激定向细胞迁移的能力(“趋化性”)[Schall，Cytokine(细胞因子)3165-183(1991)；Murphy，Rev Immum(免疫学评论)12593-663(1994)]。
趋化因子的特征是存在4个保守半胱氨酸残基，并根据2个氨基末端半胱氨酸是否被一个氨基酸分离(CXC亚群，也称为α-趋化因子)或相互间紧邻(CC亚群，也称为β-趋化因子)而分成2个主要的亚群。[Baggiolini et al.，Adv Immunol(免疫学进展)5597-179(1994)；Baggiolini et al.，AnnuRev Immunol(免疫学年鉴)15675-705(1997)；Deng et al.，Nature(自然)381661-666(1996)；Luster，New Engl J Med 338436445(1998)；Saunders and Tarby，DrugDiscovery Today(当今药物发现)480-92(1999)]。
由IL-8作为代表(represented)的CXC亚群的趋化因子可以由许多细胞产生，并且作为急性炎症的介质主要作用于中性粒细胞。包括MCP-1、RANTES、MIP-1α、以及MIP-1β在内的CC趋化因子也是可以由各种各样的细胞所产生，但是这些分子主要作用于慢性炎症的单核细胞和淋巴细胞。
如许多细胞因子和生长因子一样，趋化因子利用高和低亲和相互作用以引发出全部的生物活性。采用带有标记的配位体进行研究，已经在中性粒细胞、单核细胞、T细胞、和嗜曙红细胞表面识别出趋化因子的结合位点(“受体”)，其亲和力范围是500pM至10nM[Kelvin et al.，J Leukoc Biol(白细胞生物学杂志)54604-612(1993)；Murphy，AnnuRev Immunol(免疫学年鉴)12593-633(1994)；Raport et al.，J Leukoc Biol(白细胞生物学杂志)5918-23(1996)；Premack and Schall，Nature Med 21174-1178(1996)]。这些受体的克隆已揭示出细胞表面高亲合力的趋化因子受体属于七跨膜(“蛇根碱”)G蛋白质偶联受体(GPCR)超家族(superfamily)。
趋化因子受体在不同的细胞类型上表达，包括非白细胞。一些受体限制于某些细胞(例如，CXCR1受体主要限制于中性粒细胞)，而其它受体则更广泛在表达(例如，CCR2受体在单核细胞、T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、和嗜碱粒细胞上表达)。
鉴于至今所报道的趋化因子至少是趋化因子受体的2倍，因而配体有高度的简并性，从而并不奇怪的是大多数趋化因子受体对于它们的结合伙伴(partners)而言确实是不加选择。例如，MIP-1α(和RANTES二者都可以与CCR1和CCR5受体相结合，而IL-8与CXCR1和CXCR2受体相结合。尽管大多数趋化因子受体与一个以上的趋化因子结合，但是CC受体只与CC趋化因子结合，而CXC受体只与CXC趋化因子结合。这种配体-受体的限制可能与CC和CXC趋化因子之间的结构差异有关，它们有相似的一级、二级、和三级结构，但四级结构则不同[Lodi et al.，Science(科学)2631762-1767(1994)]。
趋化因子与它们的蛇跟碱受体的结合被转导成各种生化和生理变化，包括抑制cAMP合成、刺激胞浆钙流入、升调节或激活黏附蛋白质、受体的脱敏作用和内在化、以及细胞骨架重排，导致趋化性[Vaddi et al.，J Immunol(免疫学杂志)1534721-4732(1994)；Szabo et al.，Eur J Immunol(欧洲免疫学杂志)271061-1068(1997)；Campbell et al.，Science(科学)279381-384(1998)；Aragay et al.，Proc Natl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)952985-2990(1998)；Franci et al.，J Immunol(免疫学杂志)1575606-5612(1996)；Aramoriet al.，EMBO J 164606-4616(1997)；Haribabu et al.，J Biol Chem(生物化学杂志)27228726-28731(1997)；Newton et al.，MethodsEnzymol(酶学方法)287174-186(1997)]。对于巨噬细胞和中性粒细胞，趋化因子的结合也触发细胞活化，导致溶酶体酶的释放，以及从呼吸爆发产生有毒产物[Newton et al.，Methods Enzymol(酶学方法)287174-186(1997)；Zachariae et al.，J Exp Med 1712177-2182(1990)；Vaddi et al.，J Leukocyte Biol55756-762(1994)]。关于负责诱导信号传导、以及将结合与上述生理变化关联起来的特定路径的趋化因子-受体之间相互作用的分子细节仍然有待阐明。尽管这些事件具有复杂性，但是已经有证据显示，在MCP-1/CCR2相互作用的情况下，MCP-1的特殊分子结构可以诱导不同的CCR2构象，其偶联于分离的后受体路径[Jarnagin et al.，Biochemistry(生物化学)3816167-16177(1999)]。这样就有可能识别出配体，其抑制趋化性而不影响其他信号传递事件。
除了高亲和力的七跨膜GPCRs外，2个亚群的趋化因子均结合于不同的细胞外间质蛋白质，诸如糖胺聚糖(GAGs)肝素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、和硫酸皮肤素，亲和力为中等纳摩尔至毫摩尔。这些低亲和力趋化因子-GAG的相互作用被认为是很关键的，这不仅对于配体的构象活化作用以及呈现于它们的高亲和力蛇根碱受体，而且对于诱导稳定的趋化因子梯度，该梯度可以起到刺激趋触性的作用(即，对配体梯度响应的特定细胞亚型的迁移，其固定(affixed)在内皮细胞的表面上或嵌入外细胞是质中)[Witt andLander，Curr Biol 4394-400(1994)；Rot，Eur J Immunol 23303-306(1993)；Webb et al.，Proc Natl Acad Sci USA 907158-7162(1993)；Tanaka et al.，Nature 361；79-82(1993)；Gilat et al.，J Immunol 153；4899-4906(1994)]。对各种细胞因子和生长因子已描述了相似的配体-GAG之间的相互作用，包括FGF家族的不同成员、肝细胞生长因子、IL-3和IL-7、GM-CSF、和VEGF[Roberts et al.，Nature 332376-378(1988)；Gilat et al.，Immunol Today 1716-20(1996)；Clarkeet al.，Cytokine 7325-330(1995)；Miao et al.，JBiol Chem 2714879-4886(1996)；Vlodavsky et al.，Cancer MetastasisRev(癌转移评论)15177-186(1996)]。
MCP-1和疾病趋化因子对于过敏反应性疾病、炎性和自身免疫紊乱和疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、和移植排斥等疾病中作为重要介体发挥着作用。相应地，已经假定趋化因子功能的拮抗物的使用有助于逆转或阻止这些紊乱和疾病的发展。
尤其是，已经在许多慢性炎性疾病中观察到MCP-1的高表达[Proost et al.，Int J Clin LabRes 26211-223(1996)；Taub，D.D.Cytokine Growth FactorRev 7355-376(1996)]，这些疾病包括类风湿性关节炎[Robinson et al.，Clin Exp Immunol 101398-407(1995)；Hosaka et al.，ibid.97451-457(1994)；Koch et al.，J Clin Invest 90772-779(1992)；Villiger et al.，J Immunol 149722-727(1992)]、哮喘[Hsieh et al.，J Allergy Clin Immunol 98580-587(1996)；Alamet al.，Am JRespir Crit Care Med 1531398-1404(1996)；Kurashima etal.，J Leukocyte Boil 59313-316(1996)；Sugiyama et al.，EurRespir J81084-1090(1995)]、和动脉粥样硬化[Yla-Herttuala et al.，ProcNatl Acad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J Clin Invest88；1121-1127(1991)]。
MCP-1在过敏反应的早期似乎扮演着重要角色，因为它能够诱导肥大细胞活化和LCT4释放至气道，其直接诱导AHR(气道高反应性)[Campbell et al.，J Immunol 1632160-2167(1999)]。
已经发现在患有自发性肺纤维化患者的肺中存在MCP-1，并认为它对于单核吞噬细胞的流入以及生长因子的生成负有责任，其可以刺激间质细胞及随后的纤维化。[Antoniades et al.，Proc Natl AcadSci USA 895371-5375(1992)]。此外，MCP-1也涉及到胸膜渗出液中单核细胞的积聚，其与结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染和恶性肿瘤都有关[Strieter et al.，J Lab Clin Med123183-197(1994)]。
研究还表明MCP-1可由类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞进行组成型表达，与正常关节或其它关节炎疾病的关节相比，其在类风湿性关节炎关节中的水平更高[Koch et al.，J Clin Invest90772-779(1992)]。这些较高水平的MCP-1可能与单核细胞浸润进滑膜组织有关。在类风湿性关节炎患者的体内也检测出水平增加的滑膜MIP-1α和RA NTES[Kundel et al.，J Leukocyte Biol 596-12(1996)]。
MCP-1也在动脉粥样硬化病变的引发和发展阶段起着关键作用。正如富巨噬细胞动脉壁的免疫组织化学[Yla-Herttuala et al.，Proc Natl Acad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J ClinInvest 881121-1127(1991)]和抗MCP-1抗体检测[Takeya et al.，Human Pathol(人类病理学)24534-539(1993)]所表明的，MCP-1负责将单核细胞补充至动脉粥样硬化区。与野生型MCP-1品系相比，LDL受体/MCP-1缺乏和载脂蛋白B转基因/MCP-1缺乏的小鼠在其整个主动脉中脂类沉积和巨噬细胞积聚明显较少[Alcami etal.，J Immunol 160624-633(1998)；Gosling et al.，J Clin Invest103773-778(1999)；Gu et al.，Mol.Cell.2275-281(1998)；Boringet al.，Nature 394894-897(1998)。
具有以MCP-1在特定区升高为标志的其它炎性疾病包括多发性硬化(MS)、肾小球肾炎、和中风。
这些发现表明，阻止MCP-1活性的化合物的发现将有助于治疗炎症性疾病。
趋化因子功能的拮抗物至今所报道的大多数趋化因子拮抗物或者是特定趋化因子的中和抗体，或者是受体-配体拮抗物，就是说，与特定趋化因子相竞争以便结合到它们的同质蛇根碱受体上的物质，但不像趋化因子本身，它们并不激活这些受体朝着引发功能反应的方向发展。[Howardet al.，Trend Biotechno 1446-51(1996)]。
已经表明在许多动物模型中使用特定的抗趋化因子抗体可以减少(curtail)炎症(例如，抗MIP-1α在博来霉素诱导的肺纤维化中[Smith et al.，Leukocyte Biol 57782-787(1994)]；抗IL-8在再灌注损伤中[Sekido et al.，Nature 365654-657(1995)]，以及抗MCP-1在肾小球肾炎的大鼠模型中[Wada et al.，FASEB J 101418-1425(1996)])。在MRL-1pr小鼠关节炎模型中，给予MCP-1拮抗物明显降低了疾病初期后整个组织病理学痕迹(score)[Gong et al.，JExp Med 186131-137(1997)]。
与使用抗体以拮抗趋化因子功能有关的主要问题在于，将其用于人类慢性疾病前先需进行人体试验。此外，多重趋化因子结合和激活单个受体的的能力迫使发展多重抗体策略或应用交叉反应抗体以彻底阻断或阻止病理条件的产生。
在科技和专利文献中已经报道了趋化因子受体功能的数个小分子拮抗物[White，J.Biol Chem 27310095-10098(1998)；Hesselgesser，J.Biol Chem 27315687-15692(1998)；Bright et al.，Bioorg Med Chem Lett 8771-774(1998)；Lapierre，26th Natl MedChem Symposium，June 14-18，Richmond(VA)，USA(1998)；Forbeset al.，Bioorg Med Chem Lett 10；1803-18064(2000)；Kato et al.，WO专利97/24325；Shiota et al.，WO专程97/44329；Naya et al.，WO专利98/04554；Takeda Industries，日本专利0955572(1998)；Schwender et al.，WO专利98/02151；Hagmann et al.，WO专利98/27815；Connor et al.，WO专利98/06703；Wellington et al.，美国专利6,288，103 B1(2001)]。
然而，趋化因子受体拮抗物的特异性表明，对于具有多重或冗余趋化因子表达模式特征的炎症紊乱用这些药剂治疗相对来说更加困难。
把趋化因子功能作为目标的不同方法将涉及到使用破坏趋化因子-GAG相互作用的化合物。具有潜在治疗作用的一类药剂由小有机分子组成，这些分子结合到趋化因子低亲和力GAG-结合域上。
这类化合物可能不会阻止趋化因子结合到其高亲和力受体本身，但会在细胞外间质内干扰趋化因子的定位，并有效阻断组织内的定向白细胞向性(leukocyte-taxis)。该策略的一个好处在于大部分CC和CXC趋化因子拥有可以确定GAG结合位点的相似的C-末端蛋白质折叠域，因此，这类化合物在治疗由多重的、功能性冗余趋化因子诱导的炎症率乱时更为有用[McFadden and Kelvin，Biochem Pharmacol(生化药理学)541271-1280(1997)]。
关于FGF依赖性血管生成，已经有利用小分子药物来与细胞因子配体结合并干扰与细胞外GAGs相互作用的报道[Folkman andShing，Adv Exp Med Biol 313355-364(1992)]。例如，类肝素苏拉明和戊聚糖多聚硫酸酯(pentosan polysulphate)都能抑制在肝素无效或甚至刺激的条件下的血管生成[Wellstein and Czubayko，BreastCancerRes Treat 38109-119(1996)]。在苏拉明的情况下，研究也表明这种药物的抗血管生成能力是靶向VEGF[Waltenberger et al.，JMol Cell Cardiol 281523-1529(1996)]，像FGF一样，它拥有与趋化因子相似的肝素结合域。同时肝素或肝素硫酸酯也表现出了对GAG的相互作用的直接竞争，其对于体外由MIP-1β介导的T细胞结合来说很关键[Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)]。
发明简述本发明涉及在体外和体内抑制人类单核细胞的由MCP-1诱导的趋化性(chemotaxis)的化合物。这些新颖的MCP-1拮抗物可用于治疗炎症性疾病，尤其是那些与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关的疾病，诸如动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、以及其它慢性或急性自身免疫紊乱。此外，这些化合物可用于治疗以嗜碱粒细胞激活和嗜曙红细胞补充为特征的变态过敏性失调疾病，诸如哮喘和过敏性鼻炎。
本发明的第一个具体实施例提供了化学式I、化学式II、和化学式III的化合物 其中在化学式I中n是0到4的整数，而在化学式II和化学式III中n是0到2的整数；
X和Y在化学式I和化学式II中独立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化学式III中独立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳环原子；每个R1独立地是，可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9羧基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选隔开的-(CH2)4-6-，或者在化学式I中，n＝2和两个R1一起组成＝O，R2、R3、和R8独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开。
每个R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开。
R4和R5独立地是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)2-4-结构，R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起形成-(CH2)4-6-结构，
或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并因而以单独的立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。此外，化学式I、化学式II、和化学式III的一些化合物能够进一步形成药用盐和酯。本发明的化合物可以进一步以互变异构的形式存在，因此可以以单独的互变异构形式或互变异构混合物的形式形成。除非另有说明，化合物或化合物组的描述或名称均包括单独的异构体或者立体异构体及其互变异构形式的混合物(外消旋或其它)。确定立体化学和立体异构体分离的方法为本领域技术人员所熟知[参见March J.Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)，4th ed.John Wiley andSons，New York，NY，1992，一书中第四章的讨论]。所有这些立体异构体及其药物形式都包括在本发明的范围内。
本发明的第二个具体实施例提供了化学式Ia、化学式IIa、或化学式IIIa的化合物 其中m是0到4的整数；
n在化学式Ia中是0到4的整数，而在化学式IIa和化学式IIIa中n是0到2的整数；X和Y在化学式Ia和化学式IIa中独立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化学式IIIa中独立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳环原子；每个R1独立地是可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9、羧基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选隔开的-(CH2)4-6-结构，或者在化学式I中，n＝2和两个R1一起组成＝O，R2、R3、和R8独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开。
每个R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-结构，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开，R4和R5独立地是氢、低级烷基、可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)2-4-结构，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选地隔开的-(CH2)4-6-结构，以及每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中，R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或在一起形成可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选隔开的-(CH2)4-6-结构，或其药用盐，可选以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
第二个具体实施例的优选化合物是1.化学式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而n＝O。
2.化学式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
3.化学式Ia的化合物，其中X是O，Y是N-R7，其中R7是氢或低级烷基，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
4.化学式Ia的化合物，其中X是N-R7，其中R7是氢或低级烷基，Y是O，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
5.化学式Ia的化合物，其中X和Y都是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
6.化学式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而n＝0。
7.化学式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
8.第二个具体实施例的化合物，其中R2和R3是独立地选自氢、低级烷基、或卤素。
9.第二个具体实施例的化合物，其中R4和R5是独立地选自氢或低级烷基。
10.第二个具体实施例的化合物，其中R13是独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、或可选取代的杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、或-CO2R15，其中R15是氢、低级烷基、或可选取代的芳基。
11.第二个具体实施例的化合物，其中每个R14是独立地选自卤素、-CF3、-OR17、-CO2R17、或-OCH2CO2R17，其中R17是氢、低级烷基、或可选取代的芳基。
本发明的第三个具体实施例提供了一些药物组合物，其包括药用赋形剂和有效治疗量的本发明的至少一种化合物。
本发明的第四个具体实施例提供了治疗慢性或急性炎症性疾病或自自免疫性疾病的方法，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、或在对其需要的哺乳动物中的的移植排斥，这些治疗方法包括给予这类哺乳动物有效治疗量的本发明的至少一种化合物或其药用盐或包括同样组分的药物组合物。
本发明的第五个具体实施例提供了本发明的化合物在制备用于治疗慢性或急性炎症性疾病或自身免疫性疾病的药物上的应用，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、或移植排斥。
本发明的第六个具体实施例提供了用于制备本发明的化合物或其药用盐的工艺方法。
发明详述定义及一般参数以下定义适用于对本发明的化合物的说明“烷基”是指有1至20个碳原子的直链或支链饱和的烃基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等。
“低级烷基”，如在“低级烷基”、“低级烷氧基”、“环烷基(低级烷基)”、“芳基(低级烷基)”、或“杂芳基(低级烷基)”中，是指C1-10烷基。优选的低级烷基是具有1至6个碳原子的低级烷基。
“链烯基”是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基的实例有乙烯基、1-丙烯基、异丁烯基等。
“炔基”是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例有炔丙基、1-丁炔基等。
“环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“取代的环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基，它被一个、二个、或三个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子(ring atoms)，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮全氢化桥亚胺基(diazaperhydroepinyl)等)。
“环烷基(低级烷基)”是指由前定义的环烷基取代的低级烷基。环烷基(低级烷基)的实例有环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“杂环烷基”是指有3至12个碳环原子的单价环烃基，其中1至5个原子是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的杂环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基，它被1个、2个、或3个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的杂环烷基(低级烷基)”是指被具有3至12个碳原子的单价环烃基取代的低级烷基，它被1个、2个、或3个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的烷基”或“取代的低级烷基”分别是指被1个、2个、或3个取代基取代的烷基或低级烷基，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
“卤化(低级烷基)”是指从含有至少一个卤素取代基的低级烷基衍生的基。卤化低级烷基的非限定性例子有-CF3、C2F5等。
“芳基”，如在“芳基”、“芳氧基”、和“芳基(低级烷基)”中，是指从含有6至16个碳环原子的芳烃衍生的基，具有单环(例如，苯基)，或者2个或更多稠环，优选2至3个稠环(例如，萘基)，或者2个或更多芳环，优选2至3个芳环，其由单键连接(例如联苯基)。优选的芳基含有6至14个碳原子。
“取代的芳基”是指由1个、2个、或3个取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、卤化(低级烷基)、卤素、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R’，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。优选的取代的芳基是由1个、2个、或3个取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自由低级烷基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-NRR’、-C(＝O)NRR’、-SO2OR、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、或-NRC(＝O)R’组成的组。
“杂芳基”，如在“杂芳基”和“杂芳基(低级烷基)”中，是指从含有5至14个环原子的芳烃衍生的基，其中1至5个原子是独立地选自N、O、或S的杂原子，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环芳环(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、异苯丙呋喃基、嘌呤基、异喹啉基、蝶啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基等)。
“取代的杂芳基”是指由1个、2个、或3个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。在取代的杂芳基部分特别优选的取代基包括低级烷基、取代的低级烷基、卤化低级烷基、卤素、硝基、-CN、-OR、-SR、以-NRR’。
“芳基(低级烷基)”是指由芳基取代的低级烷基，如前所定义。
“取代的芳基(低级烷基)”是指在基的芳基部分或烷基部分、或在二部分均具有1至3个取代基的芳基(低级烷基)。
“杂芳基(低级烷基)”是指由杂芳基取代的低级烷基，如前所定义。
“取代的杂芳基(低级烷基)”是指在基的杂芳基部分或烷基部分、或在二部分均具有1至3个取代基的杂芳基(低级烷基)。
“低级烷氧基”是指-OR基，其中R为低级烷基或环烷基。
“卤素”是指氟基、氯基、溴基、或碘基。
“互变异构体”是指σ键和π键互换位置不同的异构化合物。化合物间相互平衡。它们也会因所附氢原子位置的不同而不同。
“内盐”或“两性离子”是化合物，其中正和负基团(比如在该化合物中的胺和酸基)等离子化。该类化合物是电荷分离种类，其来自于从酸性部位到碱性部位的质子转移，通常在含有胺和酸基的化合物中。
“药用赋形剂”是指对于制备药物组合物有用的赋形剂，通常它是安全、无毒、和合乎需要的，且包括可用于兽医学使用和人类药物学使用的赋形剂。这类赋形剂可以是固体、液体、半固体、或在气溶胶组成的情况下是气体。
“药用盐和酯”是指任何药学上可接受的且具有所需药理性能的盐和酯。这类盐包括可来自无机酸或有机酸、或无机碱或有机碱的盐，包括氨基酸，其无毒或无任何不方便。适合的无机盐包括和碱金属形成的盐，例如，钠和钾、镁、钙、以及铝。适合的有机盐包括和诸如胺碱等有机碱形成的盐，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等等。这类盐也包括由无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸，以及链烷磺酸和芳烃磺酸，如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。药用酯包括由化合物上存在的羧基、磺酰氧基、和膦酰氧基(phosphonoxy)基团形成的酯类，例如，C1-6烷基酯类。当存在2个酸性基团时，药用盐或酯可以是单-酸-单-盐或酯或二-盐(di-salt)或酯；同样，如果有2个以上酸性基团存在，则该类基团的部分或全部可以被盐化或酯化。
“有效治疗量”是指给予哺乳动物以治疗疾病的量，该量足以对该疾病的治疗产生效果。
对哺乳动物疾病的“医治”或“治疗”包括(1)预防哺乳动物患病，其有患病的可能，但还没有发生或显示疾病的症状；(2)抑制疾病，即抑制它的发展，或(3)缓解疾病症状，即引起疾病的退化。
“疾病”包括动物任何不健康的状况(包括人类和非人类哺乳动物)，特别是包括不同形式的炎(症)性疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、免疫紊乱、和移植排斥等。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，因此根据原材料是采用单个立体异构体还是立体异构体的混合物，这些化合物可以以单个的立体异构体或立体异构体混合物的形式形成。除非另有说明，化合物或化合物组的描述或名称包括单个的异构体或者立体异构体的混合物(外消旋或其它)。确定立体化学和立体异构体分离的方法为本领域技术人员所熟知[参见March J.Advanced OrganicChemistry(高级有机化学)，4thed.John Wiley and Sons，New York，NY，1992，一书中第四章的讨论]。
化合物和药用盐本发明的第一个具体实施例提供了化学式I、化学式II、和化学式III的化合物 其中n、X、Y、Z、和R1至R8的定义如上。
其中R9和R10在一起为-(CH2)4-6-，可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啡酚基、和六氢化嘧啶基。
优选地，X和Y在化学式I和化学式II中独立地是O或N-R7。
优选地，R1是可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂环芳基(低级烷基)。
更优选地，n是0。
优选地，R2是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
更优选地，R2是可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
优选地，R3是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
更优选地，R3是可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
优选地，每个R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
优选地，R8是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
优选地，R4和R5独立地是氢或低级烷基，或在一起为-(CH2)2-4-。更优选地，R4和R5独立地是氢或低级烷基。
优选地，R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
特别优选的“取代的芳基”是由R13取代和可选地由最多4个R14取代的苯基基团，其中R13和R14是相对于化学式Ia、IIa、和IIIa进行定义。
以上列出的优选物(preferences)同样适用于下述化学式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
在本发明的第一个具体实施例的更为优选的方案中，对于化学式I和II，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1是低级烷基，R4和R5是氢，以及R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起为-(CH2)4-6-。
或其药用盐，可选以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
更优选地，R2是-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、苄基、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
在本发明的第一个具体实施例的另一个更为优选的方案中，
在化学式I和II中，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1和R8是低级烷基，R2是-NR9R10，R4和R5是氢，以及R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-，或其药用盐，可选地以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
本发明的第二个具体实施例提供了化学式Ia、IIa、或IIIa的化合物
其中在化学式Ia和IIa中Y是O、S、或N-R7，在化学式IIIa中X和Y独立地是N和C-R7，Z是N或C-R8，R1、R2、R3、R4、R5、R7、和R8的如在第一个具体实施例中所定义，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，以及每个R14独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，
或其药用盐，以单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
其中R13是-OR15，而R15是可选取代的低级烷基，其中它比如可以被-C(＝O)OR19可选地取代，其中R19是氢或低级烷基。
其中R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啡酚基、和六氢化嘧啶基。
n是0至4的立体相容(stereocompatible)整数。术语“立体相容”是指根据取代基的空间要求及其它要求，限定可获得价键所允许的取代基数目。
优选地，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
更优选地，R13是可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
优选地，R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、或可选取代的芳基。
较好地，其中R13不是氢，n是1至2的整数。更好地，其中R13不是氢，n是1。
在本发明的第二个具体实施例的另一个更为优选的方案中，对于化学式Ia和IIa，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1是低级烷基，R2是-NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代环烷基、环烷基(低级烷基)、苄基、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开，诸如，哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啡酚基、和六氢化嘧啶基，以及R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或R15和R16在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
更优选地，R4和R5是氢。
特别优选的“取代的芳基”是由R13取代和可选地由最多4个R14取代的苯基基团，其中R13和R14是相对于化学式Ia、IIa、和IIIa进行定义。
其中R13是-OR15，而R15是可选取代的低级烷基，例如，它可选地被-C(＝O)OR19所取代，其中R19是氢或低级烷基。
其中R9和R10在一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啡酚基、和六氢化嘧啶基。
m是0至4的立体相容整数。术语“立体相容”是指根据取代基的空间要求及其它要求，限定可获得价键所允许的取代基数目。
优选地，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
更优选地，R13是可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
优选地，R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、或可选取代的芳基。
较好地，其中R13不是氢，m是1至2的整数。更好地，其中R13不是氢，m是1。
在本发明的第二个具体实施例的另一个更为优选的方案中，Z是C-R8，R1是低级烷基，
R2是-NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、苄基、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开，诸如，哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啡酚基、和六氢化嘧啶基，以及R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或R15和R16在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
以上列出的化学式I、II、和III的化合物的优选物同样适用于化学式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
此外，本发明的某些化合物可以包括一个或多个手性中心。在这种情况下，所有的立体异构体也属于本发明的范围。本发明化合物包括单独分离的立体异构体和这类立体异构体的混合物。
化学式I、化学式II、和化学式III的一些化合物能够进一步形成药用盐和酯。所有这些形式都包括在本发明的范围内。
化学式I、化学式II、和化学式III的化合物的药用碱加成盐包括当母体化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时所形成的盐。通常，母体化合物用过量的碱性试剂处理，诸如，氢氧化物、碳酸盐、或醇盐，其中含有合适的阳离子。阳离子，如Na+、K+、Ca2+、和NH4，是存在于药用盐中的阳离子的例子。Na+盐特别有用。因此，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、和氢氧化钠。也可以用有机碱制备盐，例如，胆碱、二环己基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N-甲基葡萄糖胺等等[对于非全部的清单，参见，如Berge et al.，“Pharmaceutical Salts”，J Pharma.Sci.661(1997)]。游离酸形式的再生可以通过碱加成盐与酸的接触，并采用常规方法分离游离酸而实现。游离酸形式与它们相应的盐形式在某些物理性能上稍微有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
化学式I、化学式II、和化学式III的化合物的药用酸加成盐包括当那些母体化合物含有碱性基团时可能形成的盐。化合物的酸加成盐是在适当的溶剂中由母体化合物和过量的无毒性无机酸配制而成，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸(生成硫酸盐和硫酸氢盐)、硝酸、磷酸等等，或者无毒有机酸，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、羟基丁二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乳酸、邻(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、葡糖酸、4，4-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羟基-2-萘甲酸、硬脂酸、己二烯二酸等等。游离碱形式可以通过酸加成盐与碱的接触并采用常规方法分离游离碱来再生。游离碱形式与它们相应的盐形式在某些物理性能上稍微有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
本发明的该具体实施例还包括氨基酸盐，如精氨酸盐(arginate)等、葡糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐[参见Berge，上文(1997)]。
本发明的一些化合物可以形成内盐或两性离子。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式，并且在本发明的范围内。
本发明的某些化合物也可以以一种或多种固相或晶相或多晶型物的形式存在；该类多晶型物或其混合物的不同的(variable)生物活性也包括在本发明的范围内。
本发明的一些优选化合物在表11中列出。
药物组合物本发明的第三个具体实施例提供了药物组合物，该药物组合物包括药用赋形剂和有效治疗剂量的本发明的至少一种化合物。
本发明的化合物的药物组合物或其衍生物，可以配制成溶液或冻干粉末的形式用于胃肠道外给药。使用前可向粉末中加入合适的稀释剂或其它药用载体而进行重建(reconstituted)。液体配方通常是缓冲、等渗的水溶液。合适的稀释剂的例子有生理等渗盐水溶液(normal isotonic saline solution)、5％的右旋糖水溶液或缓冲醋酸钠或醋酸胺溶液。这类配方尤其适合胃肠道外给药，但也可口服。最好添加赋形剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、氧化纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、或柠檬酸钠。
可替换地，这些化合物可以是胶囊包被的、片剂的、或在乳剂或糖浆剂中配制，用于口服。为了加强或稳定组合物、或有利于组合物的制备，可以加入药用固体或液体载体。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇类、或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬酯酸镁、或硬酯酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂、或明胶。载体也可包括缓释物质，诸如甘油单硬酯酸或甘油二硬酯酸，单独或与蜡一起。固体载体的量各不相同，但是，优选地，每一剂量单位是在约20mg至约1g之间。
药物配制遵循传统的药物制备方法，制备片剂时涉及研磨、混合、成粒、和压缩(当必要时)；或制备硬胶囊时涉及研磨、混合和填充。当使用液体载体时，药物制剂为糖浆、酏剂、乳剂、或含水或非水混悬剂形式。对于这种液体剂型可直接p.o.给药或装填入软胶囊剂中。
合适的药物组合物的一些特定实例在实施例中进行描述。
通常，本发明的药物组合物以带有标签的容器包装，标签上标明该药物组合物在治疗疾病时的使用方法，诸如哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病性肾病、肺纤维化、和移植排异，或慢性或急性免疫失调症，或任何这些疾病状态的组合。
使用方法本发明的第四个具体实施例提供了治疗慢性或急性炎性疾病的方法，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎，或慢性或急性免疫失调，或在对其需要的哺乳动物中的移植排斥，包括给予这类哺乳动物有效治疗剂量的、化学式I、化学式II、和化学式III的至少一种化合物或其药用盐和酯。
本发明的化合物可抑制体外人体MCP-1诱导的人体单核细胞系(THP-1细胞)的趋化性。该抑制效果也已在体内观察到。事实上，在小鼠的巯基乙酸盐(thioglycollate)诱导的炎症模型中，该化合物可降低单核细胞的渗入。
研究发现，在炎症的几种动物模型中，本发明的化合物可以阻止疾病的突发或缓解症状。例如，在肾炎的抗Thy-1抗体诱导的模型中，该化合物抑制了单核细胞补充进肾小球；在佐剂性关节炎的大鼠模型中，减轻了爪的肿胀；在再狭窄的大鼠模型中，抑制了膨胀(balloon)损伤后新生内膜增生；并在动脉粥样硬化的脱辅基E缺乏的小鼠模型中，降低了主动脉窦的病灶(lesion)量。
在特定实施例中所证实的本发明的化合物可以阻断单核细胞迁移并且阻止或改善炎症的能力表明，它们在治疗和控制与异常白细胞补充有关的疾病状态时，是有用的。
通过联合疗法，使用本发明的化合物治疗炎症和自身免疫病，还可包括结合普通的抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂来将本发明的化合物给予哺乳动物。
因此本发明的化合物被用来在需要这类治疗的患者体内抑制白细胞的迁移。治疗方法包括口服或胃肠道外给予有效剂量的本发明的选定化合物，优选分散在药物载体中。活性成分的剂量单位通常选自0.01至1000mg/kg的范围，较好在0.01至100mg/kg的范围内，更好在0.1至50mg/kg的范围内，但是本领域技术人员根据患者的给药途径、年龄、和身体状况可容易确定该范围。对于急性或慢性疾病而言，这些剂量单位每日可给予1至10次。当按照本发明使用本发明的化合物时，预期没有不可接受的毒性效果。
本发明化合物可以按任何适合于治疗对象和其状态特征的途径来给药。给药途径包括但不限于注射给药，包括静脉内、腹腔内、肌内、和皮下注射，通过局部用药、鼻腔喷雾剂、栓剂等进行跨粘膜或透皮递药，或者口服。剂型可选为脂质体剂型、乳剂、为通过粘膜给药而设计的剂型、或透皮剂型。针对这些给药方法的每一种的合适剂型都可在文献中查到，例如，“RemingtonThe science andPractice of Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，20thedition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA。
实施例以下实施例是用来说明本发明的化合物的制备、性能、和治疗应用。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是表明如何合成和使用本发明的化合物。
本发明的化合物的制备一般方法本发明的化合物的制备可以采用以下一般方法。
制备这些化合物所使用的原材料和试剂可以从商品供货商获得，诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，威斯康星州)、Bachem(Torrance，加利福尼亚)、Sigma(St.Louis，密苏里州)，或者遵照文献所述步骤，用本领域技术人员熟知的方法来制备，例如参见Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)，vols.1-17，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，vols.1-5 and supps.，ElsevierScience Publishers，1989；OrganicReactions(有机反应)，vols.1-40，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March J.AdvancedOrganic Chemistry(现代有机化学)，4thed.，John Wiley and Sons，New York，NY；and LarockComprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCH Publishers，New York，1989。
某些情况下，可以引入保护基团，并且在最后除去。例如，在Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991中描述了用于氨基、羟基、和羧基的适合的保护基团。通过使用LarockComprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCHPublishers，New York，1989中所述的许多不同的试剂可以达到活化羧酸的目的。
应用沉淀、过滤、蒸馏、结晶、和层析等常规方法可分离和纯化本发明中的原材料、中间体、和化合物。这些化合物可以利用传统方法来表征，包括物理常数和光谱方法。
通常，化学式I、II、或III的化合物的制备方法如下 其中X、Y、Z、和R1-R6如在第一个具体实施例中所定义，所述方法包括(a)化学式Ib、IIb、或IIIb的化合物
其中X、Y、Z、和R1-R3如上文所定义，与化学式为R6-N＝C＝O的化合物其中R6如上文所定义，在足以生成化学式I、II、或III的化合物的条件下接触，其中R4和R5均为氢；或(b)上文所述化学式Ib、IIb、或IIIb的化合物与卤化甲酰化试剂(haloformylationReagent)和下述化学式的化合物 其中R5和R6如上文所定义，在足以生成化学式I、II、或III的化合物的条件下接触；其中R4是氢；或(c)以本质上熟知的方式加工(elaborating)化学式I、II、或III的化合物的取代基；或(d)化学式I、II、或III的化合物的游离碱与酸反应以生成药用加成盐；或(e)化学式I、II、或III的化合物的酸加成盐与碱反应以生成相应的游离碱；或
(f)化学式I、II、或III的化合物的盐转化成化学式I、II、或III的化合物的另一种药用盐；或(g)解析任何比例的化学式I、II、或III的化合物的外消旋混合物以获得其立体异构体。
步骤(a)可以在高温和存在有机溶剂或溶剂混合物的条件下进行，而有机溶剂可以是甲苯，并且反应可以在回流条件下进行。
步骤(b)可高温下在有机溶剂或溶剂混合物中进行。卤化甲酰化试剂可以是化学式为A-(CO)-B的化合物，其中，A和B独立地是合适的离去基团，例如卤素、-COCl、-COBr等。步骤(b)中采用的卤化甲酰化试剂和有机溶剂可分别是草酰氯和四氢呋喃(THF)，反应可以被加热到50℃以上。
可以按如下实施例所述合成本发明的化合物。这些实施例仅仅阐述了合成本发明的化合物的一些方法，参照这里披露的内容，本领域技术人员可以对这些实施例进行各种改进。
方法A 本发明的化合物的制备可以从甲酰胺(carboxamide)和异氰酸酯开始。甲酰胺和异氰酸酯原材料可以从各种不同的商业来源采购获得，例如从Aldrich Chemical公司，上文，或者可以按照本领域熟知的制备这些化合物的标准步骤进行制备，如以上引用文献中所述的步骤。异氰酸酯类也可按照以下实施例所述的步骤进行制备。通常，在有机溶剂或合适的有机溶剂混合物中用芳基异氰酸酯对芳基甲酰胺进行处理。优选地，有机溶剂为甲苯。取决于所选溶剂中化合物的溶解度，甲酰胺和异氰酸酯可以合并成溶液或悬浮液。甲酰胺和异氰酸酯可以以化学计量比(1∶1)加入，或者异氰酸酯稍微过量，例如过量1.01倍至2倍，但通常过量约1.01倍至约1.2倍。一般，将异氰酸酯加入到甲酰胺的甲苯悬浮液中，并且加热生成的混合物直至确定反应完全。可在约10℃至约150℃下加热反应混合物，优选在约40℃至约120℃并在惰性气氛如氮气下，或者反应混合物可维持在混合物的回流温度。允许反应在大约10分钟至24小时之内充分进行。优选地，加热反应至回流，直到反应完全，用大约6至24小时。
在反应混合物冷却后，可用传统的技术分离生成的产物。一般采用过滤的方法对产物进行分离。可过滤沉淀的固体，用溶剂或一系列溶剂洗涤，并进行分离而无需进一步纯化。优选地，沉淀的产物可以采用甲苯、甲醇、然后采用乙醚进行洗涤，产物可在真空下干燥。如果需要，可以采用传统的技术对产物进一步纯化，例如通过重结晶、层析法等。
方法B 也可以通过异氰酸酯与胺的缩合反应制备本发明的化合物。可从相应的甲酰胺制备异氰酸酯或者从商业来源获得。取决于希望的胺的取代，可选地，胺可以被胺保护基团所取代，以致，如果需要，可以在随后的步骤中脱除保护基团。在过程的第一步，用羰基化试剂处理在合适的非质子传递溶剂中的甲酰胺，从而形成相应的异氰酸酯衍生物。通常，非质子传递溶剂为二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、或THF，而羰基化试剂为草酰氯。优选地，非质子传递溶剂为二氯甲烷。草酰氯最好过量，例如在1.1至3.0当量之间，通常是甲酰胺的约1.5当量。反应通常在惰性气氛下进行，其中混合物被加热至50℃至175℃，时间为15分钟至24小时、或直到认为反应完全。通常，在氮气下加热反应至回流2至16小时，然后冷却到室温。在真空中通过蒸馏脱除溶剂，然后将生成的异氰酸酯与伯胺或仲胺缩合。与胺的缩合可在0℃至20℃、优选0℃至5℃、惰性气氛下，通过加入胺在非质子传递溶剂如THF中的溶液来进行。如果羰基化反应和随后的缩合反应是在相同的溶剂中进行，则溶剂脱除步骤可以取消。优选地，反应在0℃至5℃下进行1至24小时，或直至反应完全。在减压下经浓缩脱除溶剂，然后用传统的方法分离产物，如过滤、用溶剂洗涤粗制品、然后真空干燥、重结晶等。
方法C 本发明的化合物的制备也可以通过胺或苯胺衍生物与光气当量的缩合，然后所得异氰氢酸酯与甲酰胺进行反应来进行。通常，苯胺或苯胺衍生物溶液和在四氯乙烷或其它合适的有机溶剂中的三光气合并，并在惰性气氛下于25℃至80℃搅拌2至12小时或直至反应完全，如由反应混合物的TLC或HPLC分析所确定。在减压下除去溶剂，残余物溶解在非质子传递溶剂中，如甲苯，然后用甲酰胺处理生成的混合物。混合物被加热到大约50℃至150℃，优选大约75℃至115℃。更优选地，加热反应混合物至回流2至24小时、或直到反应完全，然后允许冷却至室温。沉淀的固体通过诸如过滤的传统方法进行分离。然后用适当的溶剂或溶剂混合物洗涤过滤的固体。通常，用甲苯、甲醇、然后用乙醚洗涤固体，洗涤过的产物在真空中干燥从而得到产物。
方法D 本发明的环状酰基脲可按照本领域已知的方法进行制备。一种方法包括用烷基化剂对酰基脲氮进行烷基化，烷基化剂通常表示为X-(CH2)2-4-Y，其中X和Y是离去基团，且可以相同或不同。本领域已知的离去基团包括卤化物、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等等。具有代表性的烷基化剂包括1，2-二溴乙烷、1，3-二溴乙烷、，1，3-二溴丙烷、以及相应的磺酸酯和混合卤化磺酸酯。通常，在有机溶剂或溶剂混合物中用碱处理酰基脲。优选地，碱为无机碱如氢化钠，或有机碱如二甲基亚砜和氢化钠。优选地，溶剂为极性、非质子传递溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甘醇、或这类溶剂的混合物。通常，在大约0℃至大约25℃下，酰基脲的溶液或悬浮液被慢慢加入到有机溶剂的碱中，并搅拌生成的混合物大约10分钟至大约5小时，优选约30分钟。加入烷基化剂，并搅拌混合物直至认为反应完全。两个脲氮的烷基化可以一步完成，或通过曝露部分烷基化产物于相同或不同的碱分两步顺序完成。然后用溶剂，优选用水，对反应进行急冷，并用有机溶剂多次萃取混合物。优选地，萃取溶剂为二氯甲烷。用水洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩从而得到产物，其可以用本领域已知的标准条件进行纯化。纯化可在有机溶剂混合物中通过硅胶层析法进行，如醋酸乙酯和石油醚。
实施例12H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英(dioxin)-6-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺(10) 经过30分钟在90℃条件下，将3.31克高锰酸钾水(100mL)溶液加入搅拌的2.50克1，4-苯并二噁烷-6-羧基乙醛(carboxaldehyde)的水(40mL)溶液中。在90℃条件下继续搅拌45分钟，然后将混合物冷却到室温。该混合物用1M的KOH水溶液调至碱性(pH 10)，过滤，以及滤液用冰浴冷却，并用浓HCl将该滤液酸化至pH 3。沉淀的固体用过滤法进行收集，用水冲洗，并干燥。将该固体溶于二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液进行冲洗，并用硫酸镁干燥。溶剂在减压条件下蒸发以生成白色粉末状2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-羧酸。将部分该物质(1.05g)溶解在亚硫酰氯(10mL)中并在氮气氛、50℃条件下加热混合物7小时。冷却到室温后，过量的亚硫酰氯在减压条件下除去，而残余液则在高真空度下干燥1小时。该固体在冰浴中冷却并用氢氧化铵溶液(10mL，28-30％氨)处理。该混合物在0℃搅拌5分钟，并在室温下再搅拌1小时。产物用过滤法收集，用水冲洗，并在高真空度下干燥以提供白色粉末状2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-甲酰胺。把部分该物质(0.90克)在氮气氛下悬浮在无水二氯甲烷中并用草酰氯(3.8mL的2M二氯甲烷溶液)进行处理。该混合物加热回流15小时，冷却到室温，并在减压条件下浓缩。剩余物溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴中冷却，并用3-碘苯胺(604μL)处理。撤去冰浴并在室温下搅拌反应混合物45分钟。过滤所得固体，用二氯甲烷和甲醇冲洗，并在高真空度条件下干燥以产生白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.32(m，4H)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(d，1H，J＝6.8Hz)，7.58-7.61(m，2H)，8.1O(s，1H)，10.88(s，2H).MS(ESI)m/z 423.
实施例2N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺(78) 甲基喹喔啉-6-羧酸酯(2.00克)在甲醇中(7.0mL)的悬浮液和28-30％氨(14mL)在一个密封的试管中在室温下搅拌16小时。过滤沉淀固体，用水冲洗并在高真空度下干燥以提供白色粉末状喹喔啉-6-甲酰胺。将部分该物质(0.10克)悬浮在无水二氯甲烷中并在氮气氛下用草酰氯(1.0mL的2M二氯甲烷溶液处理。该混合物加热回流16小时并在减压条件下浓缩。残余液溶于无水四氢呋喃(1mL)并加入到冰冷的3-氨基联苯(0.98克)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中。该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并且剩余物用甲醇溶解(taken up)并过滤以获得白色粉末状的N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.47(m，3H)，7.50(t，J＝7.2Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，9.09(s，2H)，10.85(s，1H)，11.44(s，1H).MS(ESI)m/z 369.
实施例3N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺(115) 将喹喔啉-6-甲酰胺(0.10克)溶于热甲苯(30mL)中并共沸1小时。该溶液冷却到室温并用3-氯苯基异氰酸酯(0.133克)处理。该混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。过滤沉淀固体，用甲醇冲洗，在高真空条件下干燥以提供N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺的白色固体。在冰水浴中将部分该物质(40毫克)悬浮在醋酸(1.5mL)中，并且悬浮液用硼氢化钠(9毫克)处理。在薄层层析(TLC)表明原材料完全用尽后，将该溶液倒入水(20mL)中。过滤沉淀固体，用水冲洗，并在高真空条件下干燥以产生N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺的黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.18(br s，2H)，3.32(br s，2H)，5.56(br s，1H)，6.37(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(br s，1H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.82(t，J＝1.9Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.25(s，1H).MS(ESI)m/z 331.
实施例4N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔(oxazaperhydroin)-6-基)甲酰胺(141) 将氯乙酰氯(2.23g)逐滴加入搅拌的3-氨基-4-羟基苯甲酸(3.00g)无水二氯甲烷悬浮液，其在氮气氛下保持在-60℃。撤去冷却浴并在室温下搅拌混合物16小时。加入吡啶(9mL)并过滤收集沉淀固体，用甲醇冲洗，并在高真空条件下干燥。将部分该物质(3.00mg)悬浮在无水四氢呋喃(150mL)中，冷却至-60℃(干冰/丙酮)并用氢化钠(2.10g的60％的矿物油悬浮液)在氮气氛条件下处理。撤去冷却浴并且在室温下搅拌混合物16小时，用甲醇急冷，并在减压下浓缩。将残余物溶于水中并用浓HCl酸化至pH 1。过滤所得沉淀，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供3-氧代-2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-羧酸。向该物质(2.80g)的甲醇(84mL)悬浮液中加入硫酸(0.5mL)并且将混合物加热回流16小时。在减压下除去溶剂，残余物再悬浮在甲醇中并且过滤以提供甲基3-氧代-2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-羧酸酯。把该物质(1.50g)在无水四氢呋喃(50mL)中的悬浮液冷却到0℃并用氢化钠(0.87g的60％的矿物油悬浮液)处理。该悬浮液搅拌1小时并用甲基碘(3.08g)处理。撤去冷却浴，在室温下搅拌混合物16小时，然后用甲醇急冷。在减压下除去溶剂，并将残余物悬浮在水中，过滤，用水冲洗，然后在高真空下干燥以提供甲基4-甲基-3-氧代-2H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-羧酸酯。部分该物质(1.00g)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(50mL)并用甲硼烷-四氢呋喃配合物(7.5mL 1M四氢呋喃溶液)处理。该混合物加热回流1小时，冷却到室温，然后加入甲醇进行急冷。在减压下蒸发溶剂，残余物悬浮于碳酸氢钠饱和溶液并且用二氯甲烷萃取。浓缩有机萃取液产生黄色油状物的甲基4-甲基-2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-羧酸酯。该物质溶于甲醇(15mL)并用28-30％氨(30mL)处理。在室温下搅拌该混合物16小时，然后用5N NaOH的溶液处理。过滤收集沉淀固体以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-甲酰胺的白色固体。将部分该物质(25mg)悬浮在无水二氯甲烷(2.5mL)中，并用草酰氯(0.2mL的2M二氯甲烷溶液)处理。悬浮液加热回流16小时并在减压下浓缩。将残余物重悬浮在无水THF(0.5mL)中并加到冰冷的3，4-二氯苯胺(21mg)无水四氢呋喃(1mL)溶液中。搅拌该混合物1小时并在减压下浓缩。把残余物悬浮在甲醇中，过滤，并用乙醚冲洗以提供白色粉末状N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基)甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(s，3H)，3.28(t，J＝4.1Hz，2H)，4.31(t，J＝4.1Hz，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，10.94(s，1H)，11.13(s，1H).MS(ESI)m/z 378.
实施例5N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-基)甲酰胺(144) 在氮气氛下将4-氨基-3-羟基苯甲酸(5.00g)悬浮在二氯甲烷(200mL)中并冷却到-60℃。氯乙酰氯(3.72g)逐滴加入，并让混合物升温到室温并在此温度下搅拌16小时。加入吡啶(15mL)并过滤沉淀固体，用甲醇冲洗，并在高真空下干燥以产生吡啶鎓4-(2-氯乙酰氨基)-3-羟基苯甲酸酯。氮气氛下将部分该物质(8.00g)悬浮在无水四氢呋喃(25mL)中并冷却到-60℃。加入氢化钠(4.15g的60％的矿物油悬浮液)，撤去冷却浴，并在室温下搅拌混合物16小时。然后它被冷却到0℃，加入甲醇进行急冷，并在减压下浓缩。将残余物悬浮在水中并用浓盐酸酸化至pH1。过滤沉淀固体，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供3-氧代2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-羧酸。将部分该物质(3.50g)悬浮在甲醇(115mL)中并用硫酸(0.887g)处理。该混合物加热回流16小时并冷却至室温。过滤沉淀固体，用甲醇冲洗，并干燥以提供甲基3-氧代-2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-羧酸酯。把部分该物质(2.00g)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，并用氢化钠(0.77g的60％的矿物油悬浮液)处理。搅拌该悬浮液1小时，用甲基碘(2.74g)处理，并在室温下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮于氯化铵溶液中，过滤，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供甲基4-甲基-3-氧代-2H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-羧酸酯。将部分该物质(1.89g)悬浮在四氢呋喃(100mL)中并用1M甲硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃(14.2mL)溶液处理。该混合物加热回流4小时并冷却至室温。减压下除去溶剂并且残余物通过柱层析用正己烷/乙酸乙酯洗脱进行纯化以提供黄色固体甲基4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-羧酸酯。将部分该物质(0.53g)溶于甲醇(5mL)和5N NaOH溶液(2.55mL)并且加热回流混合物4小时。冷却到室温后，该混合物用水稀释并用浓盐酸酸化至pH2。过滤沉淀固体，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-羧酸的白色固体。将部分该物质(0.40g)悬浮于0.5M氨二噁烷(10.4mL)溶液，并且该悬浮液用二异丙基乙胺(1.34g)、邻苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯(0.86g)和DMF(5mL)处理。在室温下搅拌混合物16小时。减压除去溶剂，并且残余物通过柱层析用二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-甲酰胺。部分该物质(0.10g)溶于热甲苯(30mL)中并共沸1小时。将溶液冷却到室温并用3-溴苯基异氰酸酯(0.226g)处理。该混合物加热回流16小时，冷却到室温，并过滤收集沉淀固体，用甲醇和二氯甲烷冲洗，并在高真空下干燥以产生N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮杂全氢炔-7-基)甲酰胺的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)52.96(s，3H)，3.39(t，J＝4.2Hz，2H)，4.22(m，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24-7.36(m，2H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.64(dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.98(s，1H)，10.68(s，1H)，11.16(s，1H).MS(ESI)m/z 388.390.
本发明的化合物表1-10中所示的化合物是通过上文所描述的步骤或采用本领域技术人员熟知的这些步骤的改进步骤来制备。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11中给出了表1-10中所表示的化合物的名称。这些名称是用来自 ChemInnovation Software，Inc.(San Diego，加利福尼亚)的Chemistry 4-D DrawTM软件产生。
表11
实施例6抑制MCP-1诱导的趋化性用具有5μm孔隙大小、涂以PVP的聚碳酸酯过滤膜的96孔微趋化性室(microchemotaxis)(Neuro Probe公司，Cabin John，MD)进行试验。化合物被制备成10mM的在DMSO中的贮备液。THP-1细胞(2×106细胞/mL)用含有0.1％F127的5μM钙黄绿素AM(Calcein AM)(分子探针，Eugene，OR)在37℃下标记30分钟，然后用化合物在室温下再预处理30分钟。在下部室装载含有12.5nM hMCP-1的介质。过滤膜放置在下部室之上，接着是硅垫片(silicon gasket)和上部室。把经预处理的THP-1细胞(2×105细胞/每孔50μL的RPMI1640介质)加到上部室并在37℃、5％CO2下温育2小时。用读盘荧光仪(LJL BioSystems，Sunnyvale，CA)测定迁移的细胞。表12表示本发明的几种化合物的IC50(相对于对照，抑制50％细胞迁移的化合物浓度)。
表12选定的化合物对MCP-1诱导的趋化性的影响
实施例7巯基乙酸盐(thioglycollate)诱导的炎症模型将3％啤酒巯基乙酸盐液体培养基(Brewer’s thioglycollatebroth)(Difco，Detroit，MI)注射进ICR雄性小鼠的腹膜腔中，接着在0小时、3小时、和16小时后，以相同剂量皮下给予试验化合物。96小时后，用EPICS XL Beckman Coulter分析腹膜腔中诱导细胞和MOMA2阳性细胞的总数。结果示于表13中。
表13.a选定化合物对巯基乙酸盐诱导的炎症模型的影响
a抗MCP-1抗体是腹腔内注射。
与对照组的显著差异*P＜0.05，**P＜0.01(方差分析)。
实施例8载脂蛋白E缺乏小鼠模型载脂蛋白E(apoE)是几种血浆脂蛋白的成分，包括乳糜微粒、VLDL、和HDL。这些脂蛋白微粒的受体介导的分解代谢是通过apoE与LDL受体(LDLR)或与LDLR相关蛋白(LRP)的相互作用加以介导。ApoE缺乏小鼠表现出高胆固醇血症和发展复杂的动脉粥样化病变，其类似于在人类中所见到的。还利用该动物模型评估了本发明的化合物的效力。喂给雄性4周龄apoE缺乏小鼠高脂肪食物(15％脂肪，1.25％胆固醇)。试验化合物作为食物混合物给予8周。在12周龄时，小鼠被禁食4小时，然后在乙醚麻醉下杀死。在肝素存在下收集血液，然后心脏原位灌注PBS(pH7.4)，接着4％多聚甲醛5分钟。
为确定病变截面积，心脏被包埋在OCT化合物中并利用低温恒温器在10μm处切片。切片用油红O染色。通过直接从连接于光学显微镜的RGB相机拍摄图像对油红O染色的每个主动脉瓣切片进行评估；图像分析是用IPAP-WIN软件(Sumika Tekno，日本)进行。对每个动物检查5个切片，计算病变面积的总和并表示为总壁截面积的百分数。总胆固醇的测定是用因子测试试剂盒(Determiner assay kit)(Kyowa Medex，日本)。
典型的试验化合物在动脉粥样硬化的该动物模型中的效果示于表14。
表14.a选定的化合物对动脉粥样硬化的ApoE缺乏小鼠模型的影响
a与对照组的显著差异*P＜0.05(t检验)。
实施例9两栖蓝素诱导的胰腺炎对雄性ICR小鼠每1小时腹腔内注射两栖蓝素，时间为6小时。在两栖蓝素注射后立即口服试验化合物，然后在3小时和6小时再次口服。15小时后，杀死小鼠，收集血液，并分析血清淀粉酶活性作为胰腺炎的标志。
典型的试验化合物的效果示于表15。
表15.a选定的化合物对两栖蓝素诱导的胰腺炎的影响
a与对照组的显著差异**P＜0.05(LSD)。
实施例10口服药物组合物-固体剂量剂型用于口服的药物组合物可通过结合下述成分制备而成％w/w本发明的化合物 10.0硬脂酸镁 0.5淀粉 2.0(羟丙基)甲基纤维素 1.0微晶纤维素 86.5该混合物可压缩成片剂，或填充进硬胶囊。通过涂布成膜材料(例如，(羟丙基)甲基纤维素)、颜料(例如，二氧化钛)、和增塑剂(例如，苯二甲酸二乙酯)的悬浮液并通过蒸发溶剂来干燥薄膜可对片剂进行包衣。薄膜衣可包括2.0％至6.0％的片剂重量，优选约3.0％。
实施例11口服药物组合物制剂-胶囊适用于口服的本发明的化合物的药物组合物也可通过结合下述成分制备而成
％w/w本发明的化合物 20聚乙二醇400 80药用化合物是分散或溶解在液体载体中，如果需要的话，可加入增稠剂。该组方(formulation)然后用适当的技术封装进软胶囊中。
实施例12用于胃肠道外给药的药物组合物用于胃肠道外给药的药物组合物可通过结合下述成分制备而成优选水平(％)本发明的化合物 1.0盐水 99.0对该溶液进行消毒并密封在无菌容器中。
所有以上引用文献结合于此作为参考。对本领域技术人员来说，本发明的各种修改和变化是显而易见的，而没有偏离本发明的范围和精神。虽然本发明是结合特定的优选具体实施例进行描述，应当明了的是本发明不应不适当地限制于这类特定的具体实施例。对所描述的实施本发明的方式的各种修改是包括在本发明的范围内。
权利要求
1.化学式I、化学式II、或化学式III的化合物 其中在化学式I中n是0到4的整数，而在化学式II和化学式III中n是0到2的整数；X和Y在化学式I和化学式II中独立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化学式III中独立地是N和C-R7；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳环原子；每个R1独立地是，可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选隔开的-(CH2)4-6-，或者在化学式I中，n＝2，而两个R1一起组成＝O，R2、R3、和R8独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开，每个R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地隔开，R4和R5独立地是氢、低级烷基、可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的芳基(低级烷基)，或在一起为-(CH2)2-4-，R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起为-(CH2)4-6-，或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式I的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式II的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式III的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y在化学式I和化学式II中独立地是O或N-R7。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝0。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地是，可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地是，可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选隔开的-(CH2)4-6-，或者在化学式I中，n＝2，而两个R1一起组成＝O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R3是可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中在化学式I和化学式II中X和Y独立地是N-R7，其中R7是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团所隔开。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5独立地是氢或低级烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
17.化学式Ia、化学式IIa、或化学式IIIa的化合物 其中m是0至4的整数；n在化学式Ia中是0到4的整数，而在化学式IIa和化学式IIIa中n是0到2的整数；X和Y在化学式Ia和化学式IIa中独立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化学式IIIa中独立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳环原子；R1、R2、R3、R4、R5、R7、和R8如在权利要求1中所定义，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，以及每个R14独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开，或其药用盐，可选地以其单个立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式存在。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构的混合物的形式存在。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIa的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIIa的化合物或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中R13是可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所隔开。
24.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、或可选取代的芳基。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中R13不是氢，而m是1至2的整数。
26.根据权利要求17所述的化合物，其中R13不是氢，而m是1。
27.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物，其中X是O，Y是N-R7，其中R7是氢或低级烷基，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
28.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物，其中X是N-R7，其中R7是氢或低级烷基，Y是O，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
29.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物，其中X和Y都是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
30.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而每个R1是低级烷基。
31.根据权利要求17所述的化合物，其中R2和R3是独立地选自氢、低级烷基、或卤素。
32.根据权利要求17所述的化合物，其中R4和R5是独立地选自氢或低级烷基。
33.根据权利要求17所述的化合物，其中R13是独立地选自芳基、取代的芳基、可选取代的杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、或-CO2R15，其中R15是氢、低级烷基、或可选取代的芳基。
34.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R14是独立地选自卤素、-CF3、-OR17、-CO2R17、或-OCH2CO2R17，其中R17是氢、低级烷基、或可选取代的芳基。
35.根据权利要求1所述的化合物是2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯-4-羟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(2-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(三氟甲硫基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(叔丁基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-4-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-碘-4-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[4-甲基-3(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3，4-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-硝苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基3-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙炔基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-碘-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(3-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基5-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-溴苯甲酸酯；3-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；5-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-溴苯甲酸；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-乙酸氯苯酯；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯基甲基丙烷-1，3-二酸酯；2-[(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯基)氧化羰基]乙酸；甲基2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯；2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸；苯基甲基2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；5-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；4-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；3-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(2-氯(4-吡啶基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(6-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[5-(三氟甲基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]氨基}羰基]甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯苯基)(甲氧基甲基)氨基]羰基}-N-(甲氧基甲基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氯-4-羟苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；甲基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；乙基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；乙基2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸；3-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；6-氯-2-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-(甲基乙氧基)-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；3-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸；2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-羟基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-羟基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；喹喔啉-6-基-N-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2-苯氧基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；N-({[3-(苯基羰基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；甲基乙基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；5-氯-2-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；甲基4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2-羟基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；苯基甲基2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}甲酰胺；1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；(1，4-二乙基(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；(1，4-二甲基(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氯-4-羟苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基甲酰胺；[1，4-二(2-羟乙基)(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；[4-(2-羟乙基)(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；乙基2-(2-氯-4-{[(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；乙基2-氯-5-{[(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2-氯-5-{[(1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；(3-氧代(2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(3-氧代(2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))甲酰胺；(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮杂全氢炔-6-基))甲酰胺；(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；6-喹啉基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；以及N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；或其药用盐，可选地以其单个立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
36.药物组合物，包括(a)根据权利要求1至35任一权项所述的化合物的有效治疗剂量；以及(b)药用赋形剂。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，进一步包括抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂。
38.根据权利要求36或37任一权项所述的药物组合物，用于治疗过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是哮喘。
40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是肺纤维化。
41.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是糖尿病性肾病。
42.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是类风湿性关节炎。
43.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是再狭窄。
44.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是胰腺炎。
45.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是肾小球肾炎。
46.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是动脉粥样硬化。
47.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是炎性肠病。
48.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是节段性回肠炎。
49.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是移植排斥。
50.治疗过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病的方法，包括将根据权利要求1至35任一权项所述的至少一种化合物的有效治疗剂量给予需要这类治疗的哺乳动物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述化合物是与抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂联合给予。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是选自由哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、炎性肠病、节段性回肠炎、和移植排斥组成的组。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关。
54.抑制白细胞迁移的方法，包括将根据权利要求1至35任一权项所述的至少一种化合物的有效治疗剂量给予需要这类治疗的哺乳动物。
55.在制备用于治疗过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病的药物中根据权利要求1至35任一权项所述的化合物的应用。
56.根据权利要求55所述的应用，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是选自由哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、炎性肠病、节段性回肠炎、和移植排斥组成的组。
57.根据权利要求55所述的应用，其中所述过敏、炎症、或自身免疫紊乱或疾病是与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关。
58.制备化学式I、II、或III的化合物的方法 其中X、Y、Z、和R1-R6如在权利要求1中所定义，所述方法包括(a)学式Ib、IIb、或IIIb的化合物 其中X、Y、Z、和R1-R3如上文所定义，与化学式为R6-N＝C＝O的化合物其中R6如上文所定义，在足以生成化学式I、II、或III的化合物的条件下接触，其中R4和R5均为氢；或(b)上文所述化学式Ib、IIb、或IIIb的化合物与卤化甲酰化试剂和下述化学式的化合物 其中R5和R6如上文所定义，在足以生成化学式I、II、或III的化合物的条件下接触，其中R4是氢；或(c)以本质上熟知的方式加工化学式I、II、或III的化合物的取代基；或(d)化学式I、II、或III的化合物的游离碱与酸反应以生成药用加成盐；或(e)化学式I、II、或III的化合物的酸加成盐与碱反应以生成相应的游离碱；或(f)化学式I、II、或III的化合物的盐转化成化学式I、II、或III的化合物的另一种药用盐；或(g)解析任何比例的化学式I、II、或III的化合物的外消旋混合物以获得其立体异构体。
59.根据权利要求58所述的方法，其中步骤(a)是在高温和存在有机溶剂或溶剂混合物的条件下进行。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述有机溶剂是甲苯并且所述反应是在回流条件下进行。
61.根据权利要求58所述的方法，其中步骤(b)是在高温下在有机溶剂或溶剂混合物中进行。
62.根据权利要求58所述的方法，其中在步骤(b)中所述卤化甲酰化试剂是草酰氯，而所述反应在THF中被加热到50℃以上。
全文摘要
本发明涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物和组合物的应用、采用所述化合物和组合物进行治疗的方法、以及制备所述化合物的工艺方法。本发明特别涉及一些新颖化合物，这些新颖化合物是MCP－1功能的拮抗物，可用于预防或治疗慢性或急性炎症或自身免疫病，尤其是那些与异常淋巴细胞或单核细胞积聚有关的疾病，如关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、和移植排斥。本发明尤其涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗这类疾病方面的应用。
文档编号A61P3/10GK1494539SQ02805792
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月28日 优先权日2001年3月1日
发明者埃德加·拉博德, 路易丝·鲁滨逊, 孟繁英, 布赖恩·T·彼得森, 雨果·O·维勒, 史蒂文·E·阿努斯盖外克兹, 石渡义郎, 横地祥司, 松本幸治, 垣上卓司, 稻垣英晃, 城森孝仁, 松岛纲治, E 阿努斯盖外克兹, T 彼得森, 鲁滨逊, O 维勒, 仁, 司, 埃德加 拉博德, 晃, 治, 郎 申请人:泰立克公司, 株式会社三和化学研究所