作为雄激素受体调节剂化合物的三环喹啉酮和三环喹啉的制作方法

专利名称：作为雄激素受体调节剂化合物的三环喹啉酮和三环喹啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及非甾族化合物、制备方法及其用途，这些化合物是雄激素受体的调节剂(即激动剂和拮抗剂)。
背景技术：
科学家们将细胞内受体(IR)形成的一类与结构相关的基因调节剂命名为“配体依赖性转录因子”，R.M.Evans，Science，240889(1988)。甾类受体是熟知的IR中的一小类，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过这样的因子进行的基因调节，需要IR本身和能够选择性地以影响基因转录的方式与IR结合的相应的配体。
与IR结合并模拟天然配体作用的化合物被称为“激动剂”，而抑制天然配体作用的化合物被称为“拮抗剂”，术语“调节剂”是指作为激动剂、部分激动剂或拮抗剂的化合物。
已知的甾类受体调节剂的效能常常被其不希望有的副作用所淡化，尤其是在长期给药的过程中。例如，在评价孕酮和雌激素激动剂如炔诺孕酮和己烯雌酚作为女性生育控制剂的效能时，必须要考虑到服用该药物会增加女性患乳腺癌和心脏病的危险性。类似地，如果为了治疗一些慢性疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症以及某些激素依赖性癌症而服用孕酮拮抗剂米非司酮(RU486)时，由于该药物本身固有的作为GR拮抗剂的交叉活性，会导致患者体内平衡失调。因此，鉴别出一些对一种或多种甾类受体有良好的特异性、而对其它甾族或细胞内受体少有或没有交叉活性的化合物，对于治疗雄性激素和雌性激素敏感性疾病将具有重要的价值。
已有描述一组具有芳基、哌啶、吡咯烷或二氢吲哚系列的稠合环系的喹啉酮和香豆素类似物可作为雄激素调节剂。参见U.S.5,696,130；国际专利申请WO97/49709；L.G.Hamann等人，J.Med.Chem.，41623-639(1998)；J.P.Edwards等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)；J.P.Edwards，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，91003-1008(1999)；R.I.Higuchi，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，91335-1340(1999)。
在此通过引用方式把本说明书上下文中引用的出版物和参考文献的全部公开内容引入本发明中，并且不认为它们是现有技术。
发明概述本发明涉及雄激素受体的调节剂化合物。本发明还涉及含这类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和药物组合物来调节由甾类受体介导的疾病的方法。更具体地，本发明涉及作为对雄激素受体(AR)具有高度亲合性、高度特异性的激动剂、部分激动剂(即部分活化剂和/或组织特异性活化剂)和拮抗剂的非甾族化合物。本发明还提供了该化合物和药物组合物的制备方法及其合成过程中所用的中间体。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐如下列结构所示 或
或 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3和R4彼此独立地选自氢、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R3和R4结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环或杂环；或R3和R5结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R5和R6彼此独立地选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R5和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R5和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；或R6和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R7选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R8选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CO2R12、C(O)R12、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R11和R12彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；
R13选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR12R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R18选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR16R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R19选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；m选自0、1和2；n选自0、1和2；V选自O和S；W选自O、S(O)n、NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}X和Z彼此独立地选自O、S(O)n、NH、N{R11}、N{C(Y)R11}、N{SO2R12}和N{S(O)R12}；和Y选自O、S、N{R19}和N{OR19}。
发明详述按照本发明，我们开发出了作为AR调节剂的新化合物、组合物以及非甾族化合物的制备方法。特别是，我们已经开发出雄激素受体的激动剂、部分激动剂(即部分活化剂和/或组织特异性活化剂)和拮抗剂以及制备这些化合物和组合物的方法。本发明的化合物可以是对雄激素受体具有高度亲合性、高度特异性的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。
按照本发明以及在本文中的应用，提供下列结构定义以用于命名。此外，为了使结构类似但取代基不同的化合物的命名保持一致，按照下列的一般规则来命名本文所述的化合物。还提供了用于确定取代基在这些化合物上的位置的编号系统。
2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉由下列结构表示 8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉由下列结构表示 1H，6H-吡咯并[1’，2’4，5][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮由下列结构表示 按照本发明以及在本文中的应用，下列术语的含义定义如下，但有具体指明的除外。
术语“烷基”，单独或组合使用，是指具有1至约12个碳原子、任选被取代的直链或支链的烃基。该术语还包括具有1至约6个以及含有1至约4个碳原子的被取代的直链或支链烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“链烯基”，单独或组合使用，是指具有1个或多个碳碳双键并具有2至约18个碳原子的、任选被取代的直链或支链烃基。该术语还包括具有1个或多个碳碳双键并具有2至约6个以及含有2至约4个碳原子、被取代的直链或支链的烷基。链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基，1，4-丁二烯基等。
术语“炔基”，单独或组合使用，是指具有1个或多个碳碳叁键并具有2至约12个碳原子的、任选被取代的直链或支链烃基。该术语还包括具有1个或多个碳碳叁键并具有2至约6个以及含有2至约4个碳原子、被取代的直链或支链的烷基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“杂烷基”，是指其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的如上所述的烷基。术语杂烷基也包括其中1至约6个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的烷基以及其中1至4个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的烷基以及其中1至2个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的烷基。
术语“烷氧基”，单独或组合使用，是指其中术语烷基如上所定义的烷基醚基。烷氧基的实施例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
术语“芳氧基”，单独或组合使用，是指其中术语芳基如下所定义的芳基醚基。芳氧基的实施例包括苯氧基、苄氧基等。
术语“烷硫基”，单独或组合使用，是指其中术语烷基如上所定义的烷基硫基。
术语“芳硫基”，单独或组合使用，是指其中术语芳基如下所定义的芳硫基。
术语“氧代”，是指＝O。
术语“芳基”，单独或组合使用，是指任选被取代的芳环系。术语芳基包括含6至约20个碳原子的单环芳环系、多芳环系和多环芳环系，术语芳基还包括含有6至约12个碳原子以及含有6至约10个碳原子的单环芳环系、多芳环系和多环芳环系。多芳环和多环芳环体系可以含有2-4个环。芳基的实施例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基环系。
术语“杂芳基”，是指含有大约5至约20个骨架环原子和一个或多个杂原子如氧、氮和硫的任选被取代的芳环系，术语杂芳基还包括含有5至约12个骨架环原子以及含有5至约10个骨架环原子的任选被取代的芳环系。术语杂芳基也可以包括五或六元杂环、多环杂芳环体系和多杂芳环系，其中环系具有2、3或4个环。术语杂环、多环杂芳环和多杂芳环系包括含有任选被取代的具有一个以上的如上所述的杂原子(例如含两个氮的六元环)的杂芳环的环系，包括2-4个环的多杂环系。术语杂芳基包括的环系例如是呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、N-烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、中氮茚基、噻吩基等。
术语“杂芳烷基”，是指含有杂芳基的C1-C4烷基，其每部分可任选被取代。
术语“杂芳基硫基”，是指-S-杂芳基。
术语“酰氧基”，是指酯基-OC(O)-R，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基、链烯基、炔基和芳烷基可任选被取代。
术语“羧基酯”，是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基和芳烷基可任选被取代。
术语“酰胺基”，是指 其中R和R’彼此独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，其中烷基、芳基和芳烷基可以任选被取代。
术语“环烷基”，单独或组合使用，是指单环、双环或三环烷基，其中每个环部分具有3至约8个碳原子。环烷基的实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
术语“芳烷基”，单独或组合使用，是指其中有一个氢原子被如上所定义的芳基所取代的如上定义的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。
术语卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基和卤代烷氧基，包括被一个或多个氟、氯、溴或碘或其组合所取代的如上定义的烷基、链烯基、炔基和烷氧基结构。
术语环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、炔基、链烯基、卤代烷基和杂烷基，包括任选取代的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、炔基、链烯基、卤代烷基和杂烷基。
术语“碳环”，包括任选取代的、饱和的或不饱和的、其中所有骨架原子都是碳原子的3-至8-元的环结构。
术语“杂环”，包括任选取代的、饱和或不饱和、其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的3-至8-元的环结构。
术语“酰基”，包括通过一个羰基官能团(例如-CO-烷基、-CO-芳基、-CO-芳烷基或-CO-杂芳烷基等)与化合物相连的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基。
“任选取代”的基团可以是取代的或未取代的。“任选被取代”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自下列基团或其指定的小组的取代基烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、氧代、羧酯基、酰氨基、酰氧基、氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、OR9、SR9和NR10R11。任选取代的基团可以是未取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间不同程度地取代(如-CH2CF3)。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I。
术语“介导”是指起作用或发生影响。例如，由雄激素受体介导的疾病是指与雄激素受体起作用有关的疾病。众所周知，有些疾病是与雄激素受体起作用有关的，例如痤疮、男性斑秃、性功能障碍、阳萎、消耗病、多毛症、性腺机能减退、前列腺增生、骨质疏松症、恶性肿瘤和激素依赖型癌症。
术语“选择性的”，是指化合物对一特定的受体(例如雄激素受体)显示活性，而对另一个受体(例如糖皮质激素受体)不显示交叉活性。例如，本发明的具有选择性的化合物，可以对雄激素受体表现活性而对糖皮质激素受体不表现活性。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐如下所示 或 或 或
其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基可任选被取代；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基可任选被取代；R3和R4彼此独立地选自氢、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基可任选被取代；或R3和R4结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环或杂环；或R3和R5结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R5和R6彼此独立地选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基可任选被取代；或R5和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R5和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；或R6和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R7选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基可任选被取代；R8选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11、其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基可任选被取代；
R9选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可任选被取代；R10选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CO2R12、C(O)R12、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可任选被取代；R11和R12彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可任选被取代；R13选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可任选被取代；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR12R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基可任选被取代；R17选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基可任选被取代；R18选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR16R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基可任选被取代；R19选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可任选被取代；m是0、1或2；n是0、1或2；V是O或S；W选自O、S(O)n、NH、N[R13]、N[C(Y)R11]和N[SO2R11]X和Z彼此独立地选自O、S(O)n、NH、N[R11]、N[C(Y)R11]、N[SO2R12]和N[S(O)R12]；和Y选自O、S、N[R19]和N[OR19]；及其药物可接受的盐。
一方面，本发明提供了式I-IV所示的化合物；另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有有效量的能调节AR的如上所示的式I-IV化合物，其中R1至R13、R16至R19、m、n、V、W、X、Y和Z如上所述。
在另一方面，本发明提供了一种通过给患者服用有效量的如上所示的式I-IV化合物来进行雄激素受体介导的调节的方法，其中R1至R13、R16至R19、m、n、V、W、X、Y和Z如上所述。一方面，该调节是活化作用，而另一方面，该调节是抑制作用。对每种情况，该方法包括给患者服用药学上有效量的如上所示的式I-IV化合物，其中R1至R13、R16至R19、m、n、V、W、X、Y和Z如上所述。
根据前述的各种情况，发明人将前面所阐述的和所描述的马库什式取代基的任何组合列于下表。
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
将在氮气氛围下，于0～5℃向化合物(l)(20.00g，56.0mmol，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112.0mmol，2当量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3当量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.3mmol，6.7当量)，搅拌30分钟，之后于室温下搅拌约20小时。向反应混合物中注入碳酸钠水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分离有机层，用正己烷(56mL)萃取水层。合并有机层并在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法[硅胶Fuji Silysia PSQ100B(化合物(l)的约4倍重)，洗脱液正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]对残留物进行纯化，得到表11(制备例20)。表11(制备例19)是根据H.Josein等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制备的。在报道的条件下，使用二氯甲烷作为反应溶剂。在不用二氯甲烷时，获得质量和收率相同的产物(m)。
HPLC操作条件柱Intertsil ODS-2，5μm，4.6mm I.D.×250mm(GL Science生产)温度40℃附近的恒温流动相乙腈/0.01mol/l磷酸二氢钾(5∶1)流速1mL/分钟检测波长254nm。
可以把本发明的化合物合成为可药用盐的形式，以便于将其掺入各种药物组合物中。本文所述的药学上可以接受的盐包括但是不限于下列盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐及其任何两种或多种的合适组合等。其它药学上可以接受的盐是本领域专业人员已知的。
本发明的AR激动剂、部分激动剂和拮抗剂化合物(包括具有组织选择性的AR调节剂活性的化合物)可以用于雄激素受体介导的治疗方法，包括痤疮(拮抗剂)、男性脱发(拮抗剂)、男性激素替代治疗(激动剂)、性功能障碍(激动剂)、阳萎(激动剂)、消瘦病(激动剂)、多毛症(拮抗剂)、性腺机能减退(激动剂)、前列腺增生(拮抗剂)、骨质疏松症(激动剂)、男性避孕(激动剂)、恶性肿瘤(激动剂)和多种激素依赖型癌症(例如前列腺癌(拮抗剂)，乳腺癌等)的治疗以及需要合成代谢剂(激动剂)的治疗方法中等。本领域专业人员知道，当需要激动活化时或者当需要拮抗活性时，可以根据特定的部分激动剂的AR调节活性的不同而使用部分激动剂。
本领域技术人员也知道，尽管本发明的化合物通常用作选择性激动剂、部分激动剂或拮抗剂，但是在有些情况下，还需要具有混合甾类受体特性的化合物。例如在女性避孕中使用PR激动剂(即孕激素)经常导致水潴留和痤疮突发增加这样不希望有的副作用。在这种情况下，如果化合物既主要是PR激动剂，同时又对AR和MR有调节作用，则是很适用的。尤其是，混合的MR作用适用于控制体内的水平衡，而AR作用则有助于控制痤疮突发。
此外，本领域专业人员也知道，本发明的化合物，包括含有这些化合物的药物组合物和制剂，可用于多种联合治疗中以治疗上述疾病和病症。因此，本发明化合物可以与其它激素和其它治疗联合使用。其它激素和治疗包括但是不限于化疗剂如细胞抑制剂和细胞毒性剂，免疫调节剂如干扰素、白介素、生长激素和其它细胞因子、激素疗法、外科手术和放疗。
典型的本发明的AR调节剂化合物(即激动剂和拮抗剂)包括(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物101)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3，4-二甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物102)；(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物103)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物104)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物105)；(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物106)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物107)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物108)；(3R)-3，4-二乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物109)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物110)；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物111)；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物112)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物113)；(3R)-4-烯丙基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物114)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-异丁基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物115)；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物116)；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物117)；(3R’S)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物118)；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物119)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物120)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物121)；(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物122)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物123)；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物124)；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物125)；(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物126)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物127)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物128)；(3R)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物129)；(3R)-3-苄基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物130)；2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物131)；2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物132)；(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊烷基[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物1 33)；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-(三氟甲基)-4H-环戊烷基[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物134)；(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊烷基[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物135)；(±)-(2S，3R)-2，3，4，7-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物136)；(7R)-6，6a，7，8，9，10-六氢-4-(三氟甲基)-1H-吡咯[1’，2’4，5][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮(化合物137)；2，3，4，7-四氢-2，2，4-三甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物138)；(3R)-8-氯-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(化合物139)；(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-8-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(化合物140)；(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物141)；(-)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物142)；(+)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物143)。
这些基团中，典型的化合物包括(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物104)；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物110)；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物111)；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物112)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物123)；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物124)；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物125)；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-4H-环戊烷基[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物134)；(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊烷基[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物133)；(±)-(2S，3R)-2，3，4，7-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物136)；(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物141)；(-)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物14 2)；(+)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物143)；(±)-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物144)；(±)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物145)；(±)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物14 6)；(±)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物147)；(-)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物148)；(+)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物149)；(3R)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物150)；(3R)-4-环丙基甲基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物151)；(3R)-4-(2-氯乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物152)；(±)-2，3，4，7-四氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物153)；(3R)-3-乙基-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物154)；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物155)。
本发明的化合物，包括氮杂环化合物及其衍生物，可以通过常规的化学合成方法得到，例如，通过对已公开的氮杂环化合物进行结构改造或者是通过全合成的方法来制备。
在以下的几个合成路线中显示了合成本发明化合物的几个步骤。在每一个合成路线中的R基团(例如R1，R2等)与实施例中表明的特定取代类型一致。但是本领域的技术人员将会明白这里所公开的在分子式I到I V的化合物的指定位置上的其它的官能团也包括在合成路线中的结构中类似的位置上可能存在的取代基团。
合成路线I 在合成路线I和II中描述了一种合成8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮化合物(例如结构9和11)的方法。合成路线I中的方法是从亚苯基二胺衍生物，例如，5-氯-1，3-亚苯基二胺(结构I)与β-酮基酯或它的水合物或半缩醛如4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的Knorr环化反应开始，得到相应的(1H)-喹啉-2-酮，参见G，Jones，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.，eds.Pergamon，New York，1984.Vol.2，2.08章，pp421-426在此通过引用的方式引入该文献所公开的内容。卤化物基团的还原可以通过化学还原反应进行，例如使用金属催化剂如10％Pd-C在氢气氛下得到结构2的化合物。使用偶氮试剂，如硫酸中的亚硝酸钠处理结构2，可以实现苯胺转化为苯酚，得到结构3的化合物。使用溴化试剂如N-溴代丁二酰亚胺，在碱如二异丙基胺存在的条件下，可以对苯酚溴代，得到结构4的化合物。参见S. Fujisaki，et.al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，1576-1579，在此通过引用的方式引入该文献所公开的内容。
通过使用烷基卤化物如苄基溴化物，在碱如氟化铯存在的条件下处理结构4来对酚氧进行选择性保护，得到相应的醚。使用例如异丙基碘，以碱例如氟化铯为媒介，对吡啶酮环进行保护，得到相应的亚氨基醚(结构5)。通过在酸性水解，如甲磺酸和乙酸的1∶1的混合物的条件下，而把酚醚选择性地水解，而得到结构6的酚类化合物。
合成路线II
接下来的转化过程如合成路线II所示。酚氧的烷基化可以通过使用被保护的氨基醇，如(R)-N-叔丁氧基羰基-脂肪醇(alinol)，在Mitsunobu条件下如三苯基膦和二异丙基偶氮二羧酸酯，在碱例如N-甲基吗啉存在的条件下，处理酚得到相应的Mitsunobu产物。叔丁氧基羰基保护基团可以通过酸性水解例如使用三氟乙酸而去除，以得到结构7的化合物(合成路线II)。使用过渡金属如Pd2(dba)3、在配体如BINAP以及碱如叔丁醇钠存在的条件下处理，可以使胺闭合至芳族卤化物上，从而得到结构8的化合物。参见S.Wagaw，等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8451-8458在此通过引用方式引入该文献的公开内容。使用酸例如乙酸中的盐酸在升高的温度下处理结构8的化合物，得到结构9的8H-[1，4]-噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮。或者，使用醛或它的水合物或半缩醛，例如三氟乙醛的半缩醛，在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，在羧酸例如三氟乙酸中，处理结构8的化合物，得到结构10的化合物。此外，烷基化反应可以通过用烷基卤，例如烯丙基溴，在碱例如碳酸钾介入下，使结构8的化合物发生烷基化而进行，得到结构10的化合物。使用酸例如乙酸中的盐酸处理结构10的化合物，得到结构11的化合物8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮。或者使用一种醛或其相应的水合物或半缩醛如环丙基醛如环丙基甲醛(methycarboxaldehyde)，在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，在羧酸如乙酸中，处理结构9的化合物，得到结构11的化合物。
结构9或11的化合物的对映异构体或外消旋体混合物可以通过以上述的β-氨基醇对映体(例如(S)-β-氨基醇)或上述的β-氨基醇外消旋混合物(例如(±)-β-氨基醇)按照合成路线II中所描述的合成路线合成得到。相应的，在合成路线II中使用(S)-β-氨基醇得到(S)-喹啉酮；而在合成路线II中使用(R)-β-氨基醇得到的是(R)-喹啉酮；而在合成路线II中使用外消旋的β-氨基醇，反应后得到相应的外消旋的喹啉酮。通过在手性的HPLC使用例如chirapakAS柱，并使用己烷和乙醇的混合物作为洗脱剂，可以把喹啉酮的外消旋体的混合物分离为它相应的对映体化合物。
合成路线III
合成路线III中的不对称合成从单一的对映体(R或S)或其外消旋体形式的β-氨基醇如(R)-脯氨醇的化学和区域选择性的N烷基化到3，4-二卤代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯中开始，并且在碱性介质，例如碳酸氢钠中，得到一种光学纯的芳氨基醇(如结构14)。通过碱如氢化钠处理使N-烷基取代的氨基醇化合物(如结构14)发生成环反应，得到苯并噁嗪化合物(如结构15)。用还原剂，如锌和氯化钙，还原硝基苯并噁嗪化合物(如结构15)，得到氨基苯并噁嗪化合物(如结构16)。使氨基苯并噁嗪以β-酮酸酯或它相应的水合物如4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，在升高的温度下处理，得到了相应的N-乙酰苯胺。使用酸例如硫酸处理N-乙酰苯胺，得到光学纯的喹啉酮化合物(如结构17和18)。结构17的化合物的对映异构体或外消旋体混合物可以以所示的β-氨基醇对映体(例如(S)-β-氨基醇)或所示的β-氨基醇的外消旋混合物(例如(±)-β-氨基醇)为原料，按照合成路线III中所描述的合成路线而获得。相应地，在合成路线III中使用(S)-β-氨基醇，反应得到的是(S)-喹啉酮；而在合成路线III中使用(R)-β-氨基醇，反应得到(R)-喹啉酮；而在合成路线III中使用外消旋的β-氨基醇，反应后得到的是相应的喹啉酮的外消旋体混合物。
合成路线IV 在合成路线IV中描述了合成8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(例如结构19和20)的方法。合成路线IV中的方法先是使用卤化试剂如磷酰氯处理喹啉酮，得到结构19的化合物。卤化物的取代反应可以使用亲核试剂如甲醇中的甲醇钠处理来进行，从而得到结构20的化合物。
合成路线V
合成路线V中的不对称合成从单一的对映体化合物(R或S)或它的外消旋体形式的β-氨基醇如(R)-2-氨基-1-丁醇的化学和区域的选择性N烷基化到3，4-二卤代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯上开始，得到光学纯的芳氨基醇(如结构21)。使用醛或其相应的水合物或半缩醛，例如三氟乙醛乙基半缩醛，在酸催化剂如p-甲苯磺酸的存在下，处理例如结构21所示的氨基醇化合物，得到光学纯的噁唑烷化合物(如结构22)。使用还原剂如三乙基硅烷，在酸如四氯化钛存在下处理噁唑烷化合物如结构22，得到一种N-烷基取代的氨基醇化合物(如结构23)。然后通过用碱，如氢化钠处理，使N-烷基取代的氨基醇化合物(如结构23)发生成环反应形成苯并噁嗪化合物(如结构24)。使用还原剂，例如炭载钯在氢气氛下，还原硝基苯并噁嗪化合物(如结构24)，得到氨基苯并噁嗪化合物(如结构25)。在碱如吡啶存在的条件下，使用酰化试剂如三甲基乙酰氯处理结构25的化合物得到结构26的化合物。Rb除了叔丁基外，也可以是芳基或空间位阻的烷基取代基。另外，它还可以是叔丁氧基，芳氧基或空间位阻的烷氧基取代基。使用一种强碱如叔丁基锂，结构26的化合物可以进行区域选择性的锂代反应，再使用酰化试剂如三氟乙酸乙酯淬灭，得到结构27的化合物。碱可以选择其它的有机锂试剂，如仲-丁基锂或正丁基锂。使用Horner-Emmons试剂如乙氧羰基(carbethoxy)亚甲基三苯基正膦处理结构27的化合物，得到结构28的化合物。使用一种酸如乙酸中的盐酸处理结构28的化合物，可以使结构28的化合物成环形成吡啶酮环，而得到结构29的化合物。
结构29的一种对映异构体或外消旋体混合物可以通过从所示的β-氨基醇的对映体(例如(S)-β-氨基醇)或β-氨基醇的外消旋体混合物(例如(±)-β-氨基醇)开始，按照合成路线V中所描述的合成路线而得到。因此，在合成路线V中使用(S)-β-氨基醇，得到(S)-喹啉酮；而在合成路线V中使用(R)-β-氨基醇，反应得到了(R)-喹啉酮；而在合成路线V中使用β-氨基醇的外消旋体混合物，相应地，得到喹啉酮的外消旋体混合物。
合成路线VI 一种可选择的结构24(合成路线VI)的硝基苯并噁嗪的外消旋化的路线，是从2-氨基-5-硝基苯酚用醛或醛的水合物或半缩醛如三氟乙醛水合物，在还原剂如氰基硼氢化钠的存在下，在酸如三氟乙酸中处理，进行N-烷基化反应。这种方法可以得到结构30的N-烷基化合物。通过用一种卤代酮如2-溴丁酮，在碱如碳酸钾介入中，进行烷基化反应，然后使用还原剂如氰基硼氢化钠，在酸如乙酸中处理，可以把结构30的化合物进一步转变从而得到一种苯并噁嗪化合物(如结构24)。
合成路线VII 合成路线VII描述了一种合成结构34的化合物的路线。在配体如BINAP和碱如碳酸铯的存在下，以胺、酰胺或氨基甲酸酯如丁胺，和过渡金属如Pd2(dba)3，处理结构5的化合物，得到结构31的化合物。使用还原剂如炭载钯在氢气氛下，脱去苄基基团，得到结构32的化合物。使用α-卤代酯如溴代乙酸乙酯，在碱性条件下如碳酸钾，处理结构32的化合物，可以得到结构33的化合物。使用酸如乙酸中的浓盐酸，水解结构33的化合物，得到结构34的化合物。
本发明的化合物还包括所述化合物的外消旋体、立体异构体和混合物，包括同位素-标记和放射-标记的化合物。通过标准的拆分技术，包括分级结晶和手性柱色谱，可以把这样的异构体分离。
如上所述，可以把本发明的甾族调节剂化合物与药学上可接受的载体一起混和，以提供适用于治疗本文所述的哺乳动物、尤其是病人的生物学状况或疾病的药物组合物。根据所需的给药方式的不同，用于这些药物组合物的具体的载体可以是多种形式的。合适的给药途径包括肠道内(如口服)、局部用药、栓剂和肠胃外(如静脉、肌内和皮下)的给药途径。
在制备液体口服剂型(例如悬浮液、酏剂和溶液)的组合物时，可以使用典型的药物介质例如水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。类似地，当制备固体口服剂型(例如粉末、片剂和胶囊)时，将使用载体如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊代表了本发明药物组合物的理想的口服剂型。
对于胃肠外的给药方式，载体通常包括无菌水，当然也包括有助于溶解或作为防腐剂的其他成分。此外，还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体和悬浮剂等。
对于局部给药，可以使用温和的、增湿的基质例如软膏或乳膏配制本发明的化合物。合适的软膏基质的实例是凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛酯、和油包水型乳液例如EucerinTM可从Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)得到。合适的乳膏基质的实例是NiveaTM可从Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)、冷霜(USP)、Purpose CreamTM可从Johnson&Johnson(New Brunswick，New Jersey)得到、亲水油膏(USP)和LubridermTM可从Warner-Lambert(Morris Plains，New Jersey)得到。
本发明的药物组合物和化合物通常以剂量单位(例如片剂、胶囊等)的形式给药，本发明的化合物的每日剂量通常是以约1μg/kg体重至约500mg/kg体重的给药，典型地，本发明的化合物的每日剂量为约10μg/kg体重至约250mg/kg体重，最经常地，本发明的化合物的每日剂量为约20μg/kg体重至约100mg/kg体重。如本领域技术人员所认可的，本发明的药物组合物对患者给药的特定用量将取决于多种因素，包括但不限于所需的生物活性、患者的状况和患者对药物的耐受性。
在对本发明的化合物进行标记(如放射-标记和同位素-标记等)时，其可作为配体用于测定在细胞本底或提取物中存在的AR的试验中。由于它们能够选择性地活化雄激素受体，而它们特别有用，并且因此可用于在其他甾类受体或相关细胞内受体存在下测定该受体的存在。因此，在本发明中提供了测定雄激素受体(AR)在细胞或提取物中是否存在的方法。
本发明的方法包括使细胞或细胞提取物与已经标记的本发明化合物接触，测定已接触的细胞或细胞提取物以确定AR的存在。测定的过程可以通过测定雄激素受体的活性(例如通过提高雄激素介导的过程的产物的存在)，通过分离结合的化合物/受体的组合物等方法来完成，这些技术是本领域技术人员已知的。
由于本发明化合物对甾类受体的选择特异性，这些化合物可以用于纯化体外的甾类受体样品。这种纯化可以通过使含有甾类受体的样品与一种或多种的本发明化合物的接触以使化合物与选择的受体结合，然后按照本领域技术人员已知的分离技术分离出结合的配体/受体组合物而完成。这些技术包括柱分离、过滤、离心、标记(tagging)和物理分离以及抗体的配合等。因此本发明也提供了一些纯化体外的甾类受体样品的方法。本发明的这些方法包括使含有甾类受体的样品与一种或多种本发明的化合物接触，使得化合物和甾类受体结合形成结合的化合物/受体组合，然后分离出结合的化合物/受体组合。
本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗本文所述的疾病和病症。在这一点上，本发明的化合物和组合物将证实尤其适合作为男性甾体依赖型疾病和病症(例如雄激素受体介导的过程)的调节剂，例如用于治疗痤疮、男性斑秃、性机能障碍、消瘦(wasting)病、多毛症、性腺机能减退、前列腺增生、骨质疏松、阳萎、恶性肿瘤、各种激素依赖性癌症，包括前列腺癌和乳腺癌。还证明本发明的化合物也用于男性激素替代治疗、血细胞生成刺激、男性避孕和作为合成代谢剂。
本文中所用的术语“调节”一词，包括可以调节雄激素受体族中的一员的调节剂通过直接地(作为配体与受体相结合)和间接地(作为配体的前体或作为可以促进前体产生配体的诱导物)诱导激素表达控制下的基因表达的能力，或那些抑制激素表达控制下的基因表达的能力。因此，认为对雄激素受体的抑制作用和活化作用也在调节的范畴之内。
本发明的化合物可能是非常有效的AR活化剂，在小于100nM的浓度下(共转染试验浓度)，在小于50nM的浓度下，在小于20nM的浓度下，或者甚至在10nM或更低的浓度下，显示50％的最大AR活化(例如AR活化，通过测量荧虫素酶的生产水平和用二氢睾酮(DHT)所达到的水平的比值)。(参见例如生物实施例)。
另外选定的本发明的化合物可能是非常有效的AR抑制剂，在小于100nM的浓度下(共转染试验浓度)，在小于50nM的浓度下，在小于20nM的浓度下，或者甚至在10nM或更低的的浓度下，显示50％的最大AR抑制(例如AR抑制，通过测量的荧虫素酶的生产水平和用二氢睾酮(DHT)所达到的水平的比值)。(参见例如生物实施例)。
选择的本发明化合物一般不显示出不希望的与其它甾类受体的交叉反应性，如同与化合物米非司酮(RU486；Roussel Uclaf)的交叉反应性所见的，米非司酮是一种已知的PR拮抗剂，它显示出对GR和AR的不希望的交叉反应性，因此限制了其长期、慢性给药的应用。
通过参照下列的非限制性实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物101，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基)5-氨基-7-氯-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮在5-氯-1，3-亚苯基二胺(15.0g，0.105mol)的70ml乙醇的溶液中，加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(20.4g，0.111mol)，然后将混合物加热回流18h。减压除去溶剂，直到产物开始沉淀出来。让物质结晶2h后，过滤，用冷的乙醚洗涤，得到10.9g(37％)的5-氨基-7-氯-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为褐色固体。将滤液浓缩直到固体开始沉淀，又得到3.0g(10％)产物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.0(broad s，1H)，9.64(s，1H)，7.42(t，1H，J＝8.1)，6.99(d，1H，J＝8.1)，6.90(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1).
5-氨基-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(合成路线I的结构2，其中R1，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基)将5-氨基-7-氯-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(8.0g，28mmol)、KOAc(5.6g，57mmol)和10％Pd-C(4.0g)的200ml的乙醇混合物在氢气气氛下搅拌2h。用硅藻土过滤混合物，并减压浓缩。将所得的固体用EtOAc(250ml)溶解，再依次用饱和NaHCO3(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤浓缩后，得到7.0g(100％)的5-氨基-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为泡沫状的褐色固体。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.16(broad s，1H)，6.99(t，1H，J＝8.0)，6.44(broad s，1H)，6.39(d，1H，J＝7.9)，6.26(d，1H，J＝7.9)，5.44(broad s，2H)，3.09(d，AB，J＝17.0)，2.93(d，AB，J＝17.0).
5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(合成路线I的结构3，其中R1，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基)在0℃，5-氨基-3，4-二氢-4-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(6.0g，24mmol)的100ml 4.8M的H2SO4溶液中加入用6ml水溶解的NaNO2(1.85g，26.8mmol)溶液。反应混合物变成了深红色。将此溶液转移到已预热到145℃的120ml 10M H2SO4溶液中。将混合物在145℃下加热0.5h，然后倒入400g的冰水中。粗固体吸附到硅胶柱上并用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱得到4.6g(82％)5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为米色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.0(broad s，1H)，9.64(s，1H)，7.42(t，1H，J＝8.1)，6.99(d，1H，J＝8.1)，6.90(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1).6-溴-5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(合成路线I的结构4，其中R1，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基)在-10℃，经30分钟向5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(4.38g，19.1mmol)和二异丙胺(14ml，100mmol)的100ml的EtOAc溶液中加入N-溴-丁二酰亚胺(3.74g，21.0mmol)的70ml的EtOAc溶液。将反应混合物搅拌1h后，加入6M的HCl酸化至PH＝1。用EtOAc(3×150ml)萃取混合物，合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。在氯仿∶己烷中重结晶得到4.5g(77％)6-溴-5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为米色固体。Rf0.4(1∶1的EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.1(broad s，1H)，8.75(broad s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.8)，7.04(d，1H，J＝8.8)，6.98(s，1H).
5-苄氧基-6-溴-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮往6-溴-5-羟基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(9.42g，30.6mmol)和CsF(13.9g，91.7mmol)在102ml DMF中所形成的悬浮液中滴加苄基溴(6.54g，38.2mmol)。在24h后，将混合物加入到0.1M NaHSO4(500ml)中，然后使用EtOAc(1∶1)萃取。再次使用EtOAc(500ml)萃取水层，合并的有机层依次使用水(500ml)和盐水(300ml)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到一种浆液。将混合物冷却到0℃，过滤并使用冷的EtOAc洗涤所得的固体，得到7.26g(60％)的5-苄氧基-6-溴-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为褐色固体。Rf 0.26(7∶3的己烷∶丙酮)；1H NMR(400MHz，丙酮.d6)δ11.3(broad s，1H)，7.91(d，1H，J＝9.0，1H)，7.61(d，2H，J＝7.3)，7.43(t，2H，J＝7.2)，7.25-7.35(m，1H)，7.32(d，1H，J＝9.0)，7.06(s，1H)，5.10(s，1H).
5-苄氧基-6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线I的结构5，其中R1，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基)往5-苄氧基-6-溴-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(11.7g，29.4mmol)和CsF(17.8g，117mmol)在150ml DMF中的悬浮液中加入异丙基碘(19.9g，117mmol)。在28小时后，让混合物在EtOAc(500ml)和水(250ml)之间进行分配，再使用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤浓缩，得到13g(100％)的5-苄氧基-6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝9.0)，7.55-7.65(m，3H)，7.38-7.48(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.31(s，1H)，5.54(sept，1H，J＝6.2)，5.06(s，2H)，1.42(d，6H，J＝6.2).
6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线I的结构6，其中R1，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基)将5-苄氧基-6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(13.5g，30.8mmol)在31ml的甲磺酸和31ml的乙酸中的溶液在室温下搅拌10小时，然后倒入水(500ml)中，再使用K2CO3(约75g)中和后，用EtOAc(3×200ml)萃取，合并有机层，并用盐水(200ml)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤浓缩。使用快速色谱纯化(2％-5％的EtOAc∶己烷，梯度洗脱)，得到9.9g(92％)的6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为黄棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝9.1)，7.38(d，1H，J＝9.1)，6.23(s，1H)，5.53(sept，1H，J＝6.2)，1.41(d，6H，J＝6.2).
通用方法1酚和被保护的氨基醇的Mitsunobu反应。向溴苯酚的底物(1当量)、N-叔丁氧基保护的氨基醇(1.6当量)、三苯基膦(1.6当量)和N-甲基吗啉(10当量)的干的THF(0.1-0.2M)溶液中，滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.6当量)，出现橙色。在5分钟后，移去冰浴，然后在室温下搅拌反应2-16h。把反应混合物倒入水(40ml/mmol)中，用1.0M HCl中和并用EtOAc(2×25ml/mmol)萃取。合并萃取物，用0.1M HCl(20ml/mmol)和盐水(20ml/mmol)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤浓缩。使用柱色谱(己烷∶EtOAc)纯化，得到所需要的芳基酯。
(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基)根据通用方法1(实施例1)，化合物可由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.50g，1.43mmol)、(R)-N-叔丁氧基-脂醇(400mg，2.28mmol)、三苯基膦(600mg，2.28mmol)和偶氮二羧酸二异丙基酯(0.45ml，2.28mmol)在0.6ml的N-甲基吗啉和干的14ml THF中制备，使用快速色谱纯化(100％的己烷至6∶1己烷/EtOAc，梯度洗脱)后，得到484mg(67％)的(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.3，1H)，7.56(d，J＝8.8，1H)，7.30(s，1H)，5.53(sept，J＝6.4，1H)，4.95(bs，1H)，4.18(m，1H)，3.98(m，1H)，3.94(m，1H)，1.46(s，9H)，1.41(d，J＝6.4，6H)，1.37(d，J＝6.8，3H).
通用方法2叔丁氧基羰基保护的胺的水解。往氨基甲酸酯底物的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入相同体积的TFA后，在室温下搅拌溶液1小时，然后把混合物倒入水(100ml/mmol)中，再使用6M NaOH中和后，使用EtOAc(2×50ml/mmol)萃取。合并后的萃取物依次使用饱和的NaHCO3(50ml/mmol)和盐水(50ml/mmol)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤浓缩。使用柱色谱(CH2Cl2，MeOH)纯化，得到所需要的游离胺。
(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-丙氧基)-2-异丙氢基-4-(三氟甲基)喹啉根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由(2’R)-6-溴-5-[(2’-t-丁氧基羰基氨基)-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(480mg，0.95mmol)在5ml CH2Cl2和5ml的TFA中制备，得到346mg(90％)的(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.8 1(d，J＝8.8，1H)，7.57(d，J＝9.3，1H)，7.30(s，1H)，5.53(m，1H)，3.93(m，1H)3.84(m，1H)，3.66(m，1H)，2.33(bs，2H)，1.41(d，J＝6.4，3H)，1.40(d，J＝6.4，3H)，1.22(d，J＝6.4，3H).
通用方法3钯催化下的胺和芳基溴的偶合反应。向(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(4-10mol％)，Pd(dba)3(2-5mol％)和叔丁醇钠(1.4当量)的混合物中加入氨基芳基溴(1当量)的甲苯(0.1-0.2M)溶液，在90-100℃下呈微红色的溶液加热6-24小时，然后倒入冷的饱和的NH4Cl(20ml/mmol)中。使用EtOAc(2×40ml/mmol)萃取混合物。合并有机层，再使用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤和浓缩。使用快速色谱(己烷∶EtOAc)，得到所需要的2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构8，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基)根据通用方法3(实施例1)，该化合物可由(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(346mg，0.85mmol)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(21mg，4mol％)、Pd2(dba)3(15.6mg，2mol％)和叔丁醇钠(114mg，1.19mmol)制备，通过使用快速色谱(100％的己烷至4∶1己烷∶EtOAc，梯度洗脱)纯化，得到190mg(70％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H MMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝8.8，1H)，5.47(m，1H)，4.33(dd，J＝10.7，2.9，1H)，3.78(dd，J＝10.7，8.1，1H)，3.74(bs，1H)，3.66(m，1H)，1.38(d，J＝5.9，3H)，1.37(d，J＝6.4，3H)，1.24(d，J＝6.4，3H).
通用方法4在酸介导下，异丙基亚氨基醚水解为吡啶酮。将亚氨基醚的乙酸浓HCl(0.1-0.2M)＝3∶1的溶液在60-100℃下，加热4-16小时。然后把溶液倒入到饱和的NaHCO3(80ml/mmol)中，再使用EtOAc(2×80ml)萃取，并用MgSO4干燥，过滤浓缩，用本文所述的方法纯化。
(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物101，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基)根据通用方法4(实施例1)，化合物101可由(R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(14mg，0.043mmol)在乙酸∶浓HCl(0.01M)＝1∶1的溶液中，在90℃下，加热4小时而制得，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到7mg(58％)黄色固体的化合物101。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.37(bs，1H)，7.13(s，1H)，6.94(d，J＝8.79，1H)，6.92(d，J＝8.79，1H)，434(dd，J＝10.74，2.93，1H)，3.79(dd，J＝10.74，8.10，1H)，3.69(bs，1H)，3.62(m，1H)，1.24(d，J＝6.35，3H).
实施例2(3R)-2，3，4，7-四氢-3，4-二甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物102，合成路线I I的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH3)通用方法52H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉或8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮衍生物与氰基硼氢化钠和一种醛、其水合物或其半缩醛的还原性氨基化作用。将2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉或8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(1当量)、醛及其水合物或半缩醛(10当量)的乙酸或三氟乙酸溶液，在室温下搅拌2小时后，分批加入氰基硼氢化钠(5当量)。在室温下搅拌溶液12-24小时后，倒入冷的饱和的NaHCO3(PH＝8-10)中。使用EtOAc(2×40ml/mmol)萃取水层。合并有机层，并使用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用本文所述的方法纯化，或直接在下一步反应中使用。
(3R)-2，3，4，7-四氢-3，4-二甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物102，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH3)根据通用方法5(实施例2)，化合物102可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(12mg，0.04mmol)、37％甲醛溶液(0.010ml，0.2mmol，5当量)和NaCNBH3(10mg，0.2mmol，5当量)在1ml的AcOH(0.04M)中制备，得到9mg(大约70％)的(R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3，4-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。直接根据通用方法4(实施例1)，处理这种物质(9mg，0.03mmol)，加入3ml乙酸和3ml浓盐酸，并在90℃下加热4h，使用快速色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到7mg(89％)的化合物102。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.90(bs，1H)，7.12(s，1H)，7.01(d，J＝9.3，1H)，6.96(d，J＝9.3，1H)，4.19(dd，J＝10.7，2.9，1H)，4.11(dd，J＝10.7，3.7，1H)，3.43(m，1H)，2.93(s，3H)，1.21(d，J＝6.8，3H)实施例3(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物103，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH2CH3)通用方法62H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉或8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮、硼氢化钠和乙酸或取代的乙酸的还原性氨化作用。向2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉或8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮的取代的乙酸溶液中加入颗粒状的NaBH4(5-10当量)。在12-24小时后，小心的将反应物倒入冷的饱和的NaHCO3溶液中。使用EtOAc(2×40ml/mmol)萃取水层，合并有机层，再使用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤浓缩，并用本文所述的方法纯化化合物。
(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物103，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH2CH3)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(16mg，0.049mmol)和颗粒状的硼氢化钠(大量过量，＞10当量)在5ml的乙酸(0.01M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到18mg(100％)的(3R)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，向上述物质(18mg，0.050mmol)加入2.5ml的乙酸和2.5ml的浓盐酸进行处理，并在90℃下加热4h，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)纯化后，得到9mg(57％)的化合物103。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.02(bs，1H)，7.12(s，1H)，7.04(d，J＝8.8，1H)，6.97(d，J＝9.3，1H)，4.10(dd，J＝10.2，3.4，1H)，4.02(dd，J＝10.3，2.9，1H)，3.53(m，1H)，3.43(m，1H)，3.32(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.18(t，J＝7.1，3H).
实施例4(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物104，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH2CF3)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(4mg，0.01mmol)和颗粒状的硼氢化钠(大量过量，＞10当量)在2.5ml的三氟乙酸(0.005M)中制备，在室温下搅拌12个小时后，得到4mg(80％)的(R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，上述物质(4mg，0.01mmol)用2ml的乙酸和2ml的浓盐酸(0.003M)进行处理，并在90℃下加热4h，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)纯化后，得到3.2mg(71％)的化合物104。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.00(bs，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝9.3，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，4.20(d，J＝10.7，2.9，1H)，4.09(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.82(m，2H)，3.60(m，1H)，1.26(d，J＝6.8，3H).
实施例5(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物105，合成路线II的结构儿，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝CH2CH2CH3)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(11mg，0.03mmol)、丙醛(0.3mmol，10当量)和NaCNBH3(10当量)在4ml的TFA(0.03M)中制备，在室温下搅拌12个小时，得到12mg(100％)的(R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-4-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用3ml的乙酸和3ml的浓盐酸对上述物质(12mg，0.030mmol)进行处理，并在90℃下加热4h，使用硅胶色谱纯化(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)后，得到8mg(75％)的化合物105。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.15(bs，1H)，7.10(s，1H)，6.99(d，J＝8.8，1H)，6.88(d，J＝8.8，1H)，4.]1(dd，J＝10.7，3.2，1H)，4.03(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.51(m，1H)，3.30(m，1H)，3.14(m，1H)，1.64(m，2H)，1.21(d，J＝6.4，3H)，0.97(t，J＝7.3，3H).
实施例6(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[ 2，3-f]喹啉-8-酮(化合物106，合成路线II的结构l1，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝甲基，R13＝-CH2CH＝CH2)向(R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(13mg，0.04mmol)和K2CO3(28mg，0.2mmol，5当量)在1ml DMF(0.04M)中的悬浮液中加入烯丙基溴(0.03ml，0.4mmol，10当量)。将反应物加热到50℃，搅拌12小时，然后把反应物倒入10ml的水中，并用1NHCl中和。使用EtOAc(2×40ml/mmol)萃取水层，合并的有机层使用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得到10mg(75％)的(R)-4-烯丙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用加入2ml的浓盐酸对上述物质(10mg，0.03mmol)直接进行处理，并在50℃下加热6h，使用硅胶柱色谱纯化(梯度3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到6mg(67％)的化合物106。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.89(bs，1H)，7.11(s，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，6.93(d，J＝8.8，1H)，5.86(m，1H)，5.24(m，2H)，4.10(m，2H)，3.90(m，2H)，3.55(m，1H)，1.22(d，J＝6.8，3H).
实施例7(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物107，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et)(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et)根据通用方法1(实施例1)，该化合物可由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(1.5g，4.4mmol)、(2R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-1-丁醇(1.5g，7.8mmol)、三苯基膦(2.0g，7.8mmol)、DIAD(1.5ml，7.8mmol)和N-甲基吗啉(2.0ml)在THF(40ml)中制备，得到1.7g(74％)的6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为褐色固体。Rf0.4(9∶1的己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H，J＝8.9)，7.55(d，1H，J＝8.9)，7.29(s，1H)，5.52(septet，1H，J＝6.3)，4.80(宽峰s，1H)，4.06-3.90(m，3H)，1.91-1.81(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.46(s，9H)，1.41(d，6H，J＝6.2)，1.01(t，3H，J＝7.4).
(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构8，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et)根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(1.3g，2.5mmol)在CH2Cl2(10ml)和TFA(10ml)中制备，得到1.0g(95％)的(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-丁氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。根据通用方法3(实施例1)，用Pd2(dba)3(0.043g，2mol％)、BINAP(0.059g，4mol％)和叔丁醇钠(0.32g，3.3mmol)对上述物质(1.0g，2.4mmol)进行处理，并在甲苯(10ml)中加热回流，得到0.51g(63％)的(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色固体。Rf0.4(9∶1的己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝8.8)，7.18(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8)，5.47(septet，1H，J＝6.2)，4.36(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.9)，3.87(dd，ABX，1H，J＝10.4，7.5)，3.83(宽峰s，1H)，3.48-3.40(m，1H)，1.63-1.53(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.06(t，3H，J＝7.4).
(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物107，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et)根据通用方法4(实施例1)，化合物107可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.220g，0.646mmol)在浓HCl(1.0ml)和AcOH(2.0ml)的溶液中加热到90℃制备，得到0.190g(98％)的化合物107，为黄色固体。Rf0.4(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.63(宽峰s，1H)，7.12(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.6)，6.92(d，1H，J＝8.6)，4.36(dd，ABX，1H，J＝10.3，2.8)，3.86(dd，ABX，1H，J＝10.6，7.8)，3.77(broad s，1H)，3.43-3.33(m，1H)，1.62-1.50(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.5).
实施例8(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物108，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH3)(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构10，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH3)根据通用方法5(实施例1)，该化合物可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.015g，0.044mmol)、低聚甲醛(0.013g，0.44mmol)和NaCNBH3(0.014g，0.22mmol)在1ml的冰醋酸中制备，得到0.014g(93％)的(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，该纯度足以在下一反应中直接使用。Rf0.5(9∶1的己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝9.0)，7.20(d，1H，J＝9.0)，7.18(s，1H)，5.48(septet，1H，J＝6.2)，4.29(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.5)，4.02(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.7)，3.21-3.16(m，1H)，3.03(s，3H)，1.74-1.56(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2)，0.99(t，3H，J＝7.5).
(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物108，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH3)根据通用方法4(实施例1)，化合物108可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.014g，0.039mmol)在浓HCl(0.5ml)和AcOH(1.0ml)的中加热到90℃制备，得到10mg(83％)的化合物108，为黄色固体。Rf0.6(9∶1的CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.53(宽峰s，1H)，7.13(s，1H)，7.01(s，2H)，4.29(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.5)，4.05(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.7)，3.20-3.14(m，1H)，2.98(s，3H)，1.74-1.52(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.5).
实施例9(3R)-3，4-二乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物109，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R6＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH3)(3R)-3，4-二乙基-3，4-二氢-8-异丙氢基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构10，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH3)在50℃下，将(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.020g，0.059mmol)、过量的乙酸酐(约0.5ml)和过量的三乙胺(约0.5ml)的THF溶液加热24小时。然后把反应混合物倒入到25ml水中，并使用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，将萃取物依次使用25ml饱和NaHCO3分几次洗涤后，再用0.1N HCl和盐水洗涤，然后使用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到0.018g的黄色油状物。将粗产物溶解于1.5ml的MTBE中，然后转移到LAH(0.003g)在1.5ml的MTBE中的浆液中，加热回流20小时。然后把反应混合物倒入水(25ml)中并用乙醚(2×25ml)萃取，使用盐水(25ml)洗涤萃取物，然后使用MgSO4干燥，过滤浓缩，得到0.013g黄色油状物。使用柱色谱(5％-10％的乙酸乙酯的己烷梯度)纯化，得到4mg(18％)的(3R)-3，4-二乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。Rf0.7(9∶1的己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝9.0)，7.26(d，1H，J＝9.0)，7.17(s，1H)，5.47(septet，1H，J＝6.2)，4.30(dd，ABX，1H，J＝10.4，2.1)，3.83(dd，ABX，1H，J＝10.5，2.6)，3.56-3.48(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.1)，0.98(t，3H，J＝7.4).
(3R)-3，4-二乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物109，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH3)根据通用方法4(实施例1)，化合物109可由(3R)-3，4-二乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.008g，0.022mmol)在浓HCl(0.5ml)和AcOH(1.0ml)的中加热到90℃制备，得到6mg(86％)的化合物109，为黄色固体。Rf0.6(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.43(宽峰s，1H)，7.13(s，1H)，7.08(d，1H，J＝9.0)，)，7.01(d，1H，J＝9.0)，4.29(dd，ABX，1H，J＝10.5，1.9)，3.85(dd，ABX，C1H，J＝10.6，2.6)，3.50-3.41(m，1H)， 3.32-3.23(m，1H)，3.25-3.16(m，1H)，1.65-1.51(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1)，0.97(t，3H，J＝7.5).
实施例10(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2，-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物110，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CF3)根据通用方法5(实施例2)，该化合物可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.008g，0.024mmol)、NaCNBH3(0.007g，0.118mmol)和三氟乙醛的乙基半缩醛(0.028ml，0.235mmol)在TFA(0.8ml)中制备，得到0.017g的(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2，-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为红棕色固体。根据通用方法4(实施例1)，用浓盐酸(0.3ml)和乙酸(0.6ml)对上述物质(0.017g)进行处理，并在95℃下加热2h，得到0.006g(67％，以上两步的)的化合物110，为黄色固体。Rf0.4(9∶1的CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.47(宽峰s，1H)，7.15(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.9)，7.02(d，1H，J＝8.9)，4.38(d，1H，J＝10.9)，3.98(dd，1H，J＝10.8，2.4)3.93-3.65(m，2H)，3.27-3.22(m，1H)，1.68-1.51(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.5).
施例11(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物111，合成路线II的结构11，其中R1，R1，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CClF2)(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构10，其中R1，R3，R4，R5，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CClF2)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(22mg，0.06mmol)和颗粒状的硼氢化钠(大量过量，＞10当量)在4ml的一氯二氟乙酸(0.02M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到17mg(61％)的(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.44(d，1H，J＝9.3)，7.32(d，J＝1H，9.3)，7.21(s，1H)，5.50(m，1H)，4.39(dd，1H，J＝10.7，1.5)，4.09(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.92(m，1H)，3.33(m，1H)，1.6(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.3)，1.38(d，3H，J＝6.3)，0.99(t，3H，J＝73).
(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物111，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CClF2)根据通用方法4(实施例1)，化合物111可由(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(17mg，0.03mmol)，在1ml的乙酸和1ml的浓HCl中制备，在90℃下加热4小时，使用快速色谱纯化(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到8mg(53％)的化合物111。
1H NMR(500MHz，CDCl3)12.54(bs，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8)，7.15(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8)，4.39(d，1H，J＝10.7)，4.06(m，1H)，4.01(dd，1H，J＝10.3，2.0)，3.86(m，1H)，3.31(m，1H)，1.59(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.3).
实施例12(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物112，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CHF2)根据通用方法6(实施例3)，化合物11 2可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(13mg，0.04mmol)和颗粒状的硼氢化钠(大量过量，＞10当量)在3ml的二氟乙酸(0.01M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到8mg(5 3％)的(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用1.5ml的乙酸和1.5ml的浓盐酸对上述物质(8mg，0.02mmol)进行处理，并在90℃下加热4h，使用柱色谱纯化(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到4mg(57％)的化合物112。1H NMR(500MHz，CDCl3)12.19(bs，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.8)，6.99(d，1H，J＝9.3)，5.95(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.7，1.5)，3.98(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H)，3.25(m，1H)，1.58(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.3).
实施例13(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物113，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH2CH3)(3R)-4-烯丙基-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉向(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.250g，0.734mmol)和K2CO3(0.507g，3.67mmol)在3ml DMF中所形成的悬浮液中，加入烯丙基溴(0.636ml，7.34mmol)，然后在50℃下将反应混合物加热4小时。把反应混合物中倒入40ml的水中，并用EtOAc(2×30ml)萃取，分别使用40ml的水和盐水洗涤萃取物，并用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到黄色油状物。使用柱色谱(5％-10％的乙酸乙酯的己烷梯度)纯化，得到0.24g(86％产率)的(3R)-4-烯丙基-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。Rf0.6(9∶1的己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H，J＝9.0)，7.21(d，1H，J＝9.0)，7.18(s，1H)，5.96-5.85(m，1H)，5.47(septet，1H，J＝6.1)，5.25(dd，ABX，1H，J＝17.1，1.1)，5.20(d，1H，J＝10.1)，4.31(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.2)，4.03(dd，ABX，1H，J＝16.8，5.0)，3.95-3.89(m，2H)，3.27-3.22(m，1H)，1.69-1.59(m，2H)，1.38(d，3H，J＝6.1)，1.37(d，3H，J＝6.1)，0.97(t，3H，J＝7.5).
(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉向(3R)-4-烯丙基-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.24g，0.63mmol)和0.1ml的Et3N在3ml的乙酸乙酯的溶液中，加入10％Pd-C(0.08g)，在氢气氛中，剧烈搅拌混合物1小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到0.23g(产率96％)的(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。Rf0.7(9∶1的己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H，J＝9.1)，7.22(d，1H，J＝9.1)，7.17(s，1H)，5.47(septet，1H，J＝6.2)，4.30(dd，ABX，1H，J＝10.5，1.6)，3.86(dd，ABX，1H，J＝10.5，2.5)，3.47-335(m，1H)，3.23-3.11(m，2H)，1.70-1.55(m，4H)，1.38(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2)，1.02-0.91(m，6H).
(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物113，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH2CH3)根据通用方法4(实施例1)，化合物113可由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.23g，0.60mmol)在浓HCl(2.0ml)和乙酸(4.0ml)中制备，在95℃下加热，得到0.18g(88％)的化合物113，为黄色固体。Rf0.6(9∶1的CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.79(broad s，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.9)，)，6.93(d，1H，J＝8.8)，4.30(dd，ABX，1H，J＝10.8，2.0)，3.89(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.7)，3.39-3.29 (m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，1.69-1.51(m，4H)，1.01-0.93(m，6H).
实施例14(3R)-4-烯丙基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物114，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝-CH2CH＝CH2)根据通用方法4(实施例1)，化合物114可由(3R)-4-烯丙基-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(实施例13)(0.016g，0.041mmol)在浓HCl(1ml)中制备，在75℃下加热，得到13mg(93％)的化合物114，为黄色固体。Rf0.5(9∶1CH2Cl2∶MeOH)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.52(宽峰s，1H)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.9)，6.99(d，1H，J＝8.9)，5.91-5.81(m，1H)，5.26-5.18(m，2H)，4.31(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.2)，4.00-3.92(m，2H)，3.87(dd，ABX，1H，J＝16.8，5.1)，3.25-3.20(m，1H)，1.65-1.51(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.4).
实施例15(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-异丁基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物115，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5R7，R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH(CH3)2)(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲代烯丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉向(R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.020g，0.059mmol)和K2CO3(0.041g，0.295mmol)在1ml DMF的悬浮液中，加入甲代烯丙基溴(0.077ml，0.767mmol)，在50℃下加热反应混合物16小时。把反应混合物倒入25ml水中，并使用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，分别使用25ml的水和盐水洗涤萃取物，然后使用MgSO4干燥，过滤浓缩，得到黄色油状物。使用柱色谱(5％-10％的乙酸乙酯的己烷梯度)纯化，得到0.020g(87％)的(R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲代烯丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。Rf0.7(9∶1的己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝9.0)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H，J＝9.0)，5.47(septet，1H，J＝6.2)，4.91(s，2H)，4.33(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.0)，3.96(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.6)，3.86(d，1H，J＝17.0)，3.80(d，1H，J＝17.0)，3.25-3.20(m，1H)，1.79(s，3H)，1.65-1.59(m，2H)，1.38(d，3H，J＝6.1)，1.37(d，3H，J＝6.1)，0.97(t，3H，J＝7.5).
(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-异丁基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物115，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CH(CH3)2)向(R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲代丙烯基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.010g，0.025mmol)在1.5ml的乙酸乙酯和0.1mlEt3N的溶液中，加入10％Pd-C(0.006g)，在氢气氛下，剧烈搅拌混合物1小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到0.010g(100％产率)的(R)-3-乙基-3，4-二氢-4-异丁基-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。根据通用方法4(实施例1)，用浓盐酸(0.5ml)和乙酸(1.0ml)对上述物质(0.010g，0.025mmol)进行处理，并在9 5℃下加热，得到化合物115(0.008g，89％产率)为黄色固体。
Rf0.5(9∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(宽峰s，1H)，7.11(s，1H)，7.00(d，1H，J＝9.0)，6.92(d，1H，J＝9.0)，4.33(dd，ABX，1H，J＝10.4，1.2)，3.98(dd，ABX，1H，J＝10.4，2.3)，3.23(dd，ABX，1H，J＝14.5，4.8)，3.15-3.10(m，1H)，2.80(dd，ABX，1H，J＝14.5，9.8)，2.07-1.97(m，1H)，1.62-1.49(m，2H)，1.01(d，3H，J＝6.5)，0.98-0.92(m，6H).
实施例16(±)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物116，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr)(±)-6-溴-5-[(2，-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5，R7，R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr)根据通用方法1(实施例1)，该化合物可由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.5g，1.43mmol，1当量)、(±)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-1-戊醇(470mg，2.28mol，1.6当量)、三苯基膦(600mg，2.28mol，1.6当量)和偶氮二羧酸二异丙基酯(0.45ml，2.28mol，1.6当量)和N-甲基吗啉(0.6ml，10当量)在干的THF(14ml，0.1M)中制备，使用柱色谱纯化(100％的己烷至9∶1己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到483mg(63％)的白色泡沫状的(±)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.8(d，J＝8.8，1H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.3(s，1H)，5.52(m，1H)，4.79(bs，1H)，4.12(m，1H)，3.99(m，2H)，1.7(m1，1H)1.63(m，1H)，1.46(s，9H)，1.41(d，J＝5.9，6H)，0.98(t，J＝7.3，3H).
(±)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由(±)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(480mg，0.9mmol)在5ml CH2Cl2和5ml的TFA(0.09M)中制备，在室温下搅拌2小时后，使用柱色谱纯化(9∶1的己烷∶乙酸乙酯至1∶1的己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到280mg(72％)的(±)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8，1H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.30(s，1H)，5.53(m，1H)，3.86(m，2H)，3.45(m，1H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.41(d，J＝5.9，3H)，1.39(m，4H)，0.95(t，J＝6.8，3H).
(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构8，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr)根据通用方法3(实施例1)，该化合物可由(±)-6-溴-5-(2’-氨基-1’-戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(280mg，0.64mol，1当量)、(±)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(16mg，4mol％)、Pd2(dba)3(11.8mg，2mol％)和叔丁醇钠(87mg，0.9mmol，1.4当量)在5ml的甲苯(0.2M)中制备，在90℃下加热12小时，再通过使用快速色谱(100％的己烷至4∶1的己烷∶EtOAc)纯化，得到172mg(75％)的(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝8.8，1H)，5.47(m，1H)，4.35(dd，J＝10.7，2.9，1H)，3.85(dd，J＝10.7，7.6，1H)，3.81(s，1H)，3.52(m，1H)，1.51(m，4H)，1.38(d，J＝5.9，6H)，1.00(t，J＝6.6，3H).
(±)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物116，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr)根据通用方法4(实施例1)，该化合物116可由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(10mg，0.03mmol)在1ml 1∶1的乙酸∶浓HCl(0.03M)中制备，在90℃下加热3小时，得到8mg(97％)的化合物116。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.55(bs，1H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，6.86(d，J＝8.8，1H)，4.35(dd，J＝10.25，2.93，1H)，3.85(dd，J＝10.7，7.8，1H)，3.73(bs，1H)，3.47(m，1H)，1.47(m，4H)，1.00(t，J＝6.6，3H).
实施例17(±)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[ 2，3-f]喹啉-8-酮(化合物117，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr，R13＝CH3)根据通用方法5(实施例2)，化合物117可由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(18mg，0.05mmol)、37％含水甲醛(0.01ml，0.3mmol，5当量)和NaCNBH3(16mg，0.3mmol，5当量)在1ml的乙酸(0.05M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到7mg的(3R’S)-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)用4ml的1∶1的乙酸∶浓盐酸(5mM)对上述物质(7mg，0.02mmol)进行处理，并在90℃下加热6h，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到5mg(83％)的化合物117。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.83(bs，1H)，7.11(s，1H)，6.99(d，J＝8.8，1H)，6.87(d，J＝8.8，1H)，4.28(dd，J＝10.7，2.2，1H)，4.07(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.24(m，1H)，2.97(s，3H)1.48(m，4H)，0.96(t，J＝7.3，3H).
实施例18(±)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物118，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr，R13＝CH2CH3)根据通用方法6(实施例3)，化合物118可由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(11mg，0.03mmol)和颗粒状的硼氢化钠(＞10当量)在1ml的乙酸(0.03M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到9mg的(±)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用4ml的1∶1的乙酸∶浓盐酸(5.9mM)对上述物质(9mg，0.02mmol)进行处理，并在90℃下加热6h，使用快速色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到6mg(75％)的化合物118。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.91(bs，1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝8.8，1H)，6.96(d，J＝8.8，1H)，4.27(dd，J＝10.3，2.0，1H)，3.90(dd，J＝10.3，2.7，1H)，3.44(m，1H)，3.27(m，1H)，3.26(m，1H)，1.52(m，2H)，1.41(m，2H)，1.18(t，J＝7.1，3H)0.94(t，J＝7.3，3H).
实施例19(±)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物119，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝n-Pr，R13＝CH2CF3)根据通用方法6(实施例3)，化合物119可由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(16mg，0.05mmol)和颗粒状的硼氢化钠(＞10当量)在11ml的三氟乙酸(0.04M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到27mg(±)-3，4-二氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用1∶1的乙酸∶浓盐酸(0.03M)对上述物质(27mg，0.06mmol)进行处理，并在90℃下加热6h，再使用快速色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到11mg(50％两步的产率)的化合物119。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.78(bs，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，J＝8.8，1H)，6.95(d，J＝8.8，1H)，4.35(dd，J＝10.7，1.5，1H)，3.99(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.83(m，1H)，3.72(m，1H)，3.32(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，2H)，0.93(t，J＝7.3，3H).
实施例20(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物120，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr)
(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’-甲基-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr)根据通用方法1(实施例1)，该化合物可由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.755g，2.16mmol)、(R)-N-叔丁氧基-脂醇(valinol)(0.701g，3.45mmol)、三苯基膦(0.905g，3.45mmol)、DIAD(0.679ml，3.45mmol)和N-甲基吗啉(1.5ml)在THF(20ml)中制备，得到0.79g(68％)的(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’-甲基-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为褐色固体。Rf0.4(9∶1的己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝9.0)，7.55(d，1H，J＝9.0)，7.30(s，1H)，5.52(septet，1H，J＝6.2)，4.81-4.75(m，1H)，4.14-3.90(m，3H)，2.15-2.01(m，1H)，1.46(s，9H)，141(d，6H，J＝6.2)，0.99-0.96(m，6H).
(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’-甲基-1’-戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.79g，1.5mmol)在CH2Cl2(10ml)和TFA(10ml)中制备，得到(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-3’-甲基-1’-戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.52g，产率80％)。根据通用方法3(实施例1)，用Pd2(dba)3(0.021g，2mol％)、(±)-B INAP(0.030g，4mol％)和t-BuONa(0.158g，1.64mmol)在甲苯(7ml)中对上述物质(0.52g，1.2mmol)进行处理，得到0.320g(77％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色固体。Rf0.4(9∶1的己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝8.7)，7.18(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.7)，5.47(septet，1H，J＝6.1)，4.36(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.8)，3.97(dd，ABX，1H，J＝10.6，7.5)，3.87(宽峰s，1H)，3.29-3.21(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.06(d，3H，J＝6.8)，1.03(d，3H，J＝6.8).
(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-1 0-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物120，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr)∷根据通用方法4(实施例1)，化合物120可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.006g，0.017mmol)在浓盐酸(0.5ml)和乙酸(1ml)中制备，得到化合物120(0.005g，100％产率)，为黄色固体。
Rf0.4(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(宽峰s，1H)，7.12(s，1H)，6.93(s，2H)，4.37(dd，ABX，1H，J＝10.6，2.8)，3.97(dd，ABX，1H，J＝10.4，7.5)，3.81(broad s，1H)，3.26-3.16(m，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.7)，1.03(d，3H，J＝6.7).
实施例21(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物121，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH3)根据通用方法5(实施例2)，化合物121可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.010g，0.028mmol)与低聚甲醛(0.008g，0.280mmol)和NaCNBH3(0.009g，0.140mmol)在AcOH(1ml)中制备，得到0.009g(90％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-4-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。根据通用方法4(实施例1)，用浓盐酸(0.5ml)和乙酸(1ml)对上述物质(0.009g，0.025mmol)进行处理，得到0.006g(86％)的化合物121，为黄色固体。
Rf0.6(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.49(宽峰s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.9)，7.02(d，1H，J＝8.9)，4.43(dd，ABX，1H，J＝10.9，1.8)，3.86(dd，ABX，1H，J＝10.9，2.9)，3.03(s，3H)，2.93-2.88(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.9)，0.95(d，3H，J＝6.9).
实施例22(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物122，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CH3)根据通用方法5(实施例2)，化合物122可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(50mg，0.14mmol)和颗粒状的NaBH4(＞10当量)在2ml的乙酸中制备，得到30mg(大约60％)的(3R)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，用4ml的1∶1的乙酸∶浓盐酸(0.02M)对上述物质(30mg，0.08mmol)进行处理，并在90℃下加热4h，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)，得到15mg(57％)的化合物122，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.87(bs，1H)，7.13(d，J＝9.3，1H)，7.12(s，1H)，6.96(d，J＝8.9，1H)，4.49(d，J＝10.8，1H)，3.69(dd，J＝10.7，2.7，1H)，3.49(m，1H)，3.24(m，1H)，2.88(bd，J＝7.9，1H)1.83(m，1H)，1.64(t，J＝7.1，3H)，0.98(d，J＝10.6，3H)，0.96(d，J＝10.6，3H).
实施例23(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物123，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CF3)根据通用方法3(实施例1)，化合物123可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.32g，0.90mmol)和NaBH4(0.52g，14mmol)在TFA(10ml)中制备，得到0.39g(100％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。根据通用方法4(实施例1)，用浓盐酸(3ml)和乙酸(6ml)对上述物质(0.39g，0.90mmol)进行处理，得到0.31g(88％)的化合物123，为黄色固体。
Rf0.3(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.87(宽峰s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.9)，7.15(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.9)，4.58(d，1H，J＝10.8)，3.93-3.82(m，2H)，3.72-3.61(m，1H)，2.88(d，1H，J＝9.2)，1.81-1.74(m，1H)，1.00(d，3H，J＝6.2)，0.98(d，3H，J＝6.2).
实施例24(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物124，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CClCF2)(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构10，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CClF2)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(30mg，0.1mmol)和颗粒状的NaBH4(大量过量，＞10当量)在3ml的一氯二氟乙酸(0.03M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到22mg(57％)的(3R)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.44(d，J＝9.3，1H)，7.30(d，J＝9.3，1H)，7.21(s，1H)，5.98(m，1H)，5.49(m，1H)，4.55(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.84(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.79 (m，1 H)，3.54(m，1H)，2.93(m，1H)，1.84(m，1H)，1.39(d，J＝6.3，3H)，1.38(d，J＝6.3，3H)，1.00(d，J＝9.8，3H)，0.99(d，J＝9.8，3H).
(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物124，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CClF2)根据通用方法4(实施例1)，化合物124可由(3R)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(22mg，0.02mmol)在2ml的乙酸和2ml的浓HCl溶液中制备，在90℃下，加热4小时后，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)纯化，得到14mg(72％)的化合物124。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.10(bs，1H)，7.25(d，J＝9.3，1H)，7.14(s，1H)，6.98(d，J＝9.3，1H)，4.58(dd，J＝10.7，1.3，1H)，4.10(m，1H)，3.94(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.78(m，1H)，2.96(bd，J＝9.8，1H)，1.81(m，1H)，1.00(d，J＝6.8，3H)，0.98(d，J＝6.8，3H).
实施例25(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物125，合成路线II的结构11，其中R1，R2，R4，R3＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CHF2)根据通用方法6(实施例3)，化合物125可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(30mg，0.1mmol)和颗粒状的NaBH4(大量过量，＞10当量)在5ml的二氟乙酸(0.02M)中制备，在室温下搅拌12小时，得到28mg(79％)的(3R)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.44(d，J＝9.3，1H)，7.30(d，J＝9.3，1H)，7.21(s，1H)，5.98(m，1H)，5.49(m，1H)，4.55(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.84(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.79(m，1H)，3.54(m，1H)，2.93(m，1H)，1.84(m，1H)，1.39(d，J＝6.3，3H)，1.38(d，J＝6.3，3H)，1.00(d，J＝9.8，3H)，0.99(d，J＝9.8，3H).
根据通用方法4(实施例1)，用3ml的乙酸和3ml的浓盐酸对上述物质(13mg，0.03mmol)进行处理，并在90℃下加热4h，使用柱色谱(3∶1的己烷∶EtOAc至1∶1的己烷∶EtOAc，梯度洗脱)纯化，得到8mg(70％)的化合物125。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.59(bs，1H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，7.13(s，1H)，6.94(d，J＝8.8，1H)，5.96(m，1H)，4.55(dd，J＝10.7，1.3，1H)，3.87(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.74(m，1H)，3.50(m，1H)，2.91(bd，J＝8.8，1H)，1.80(m，1H)，1.00(d，J＝11.7，3H)，0.97(d，J＝11.7，3H).
实施例26
(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物126，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝i-Pr，R13＝CH2CHCH2)向(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.010g，0.028mmol)和K2CO3(0.019g，0.140mmol)的DMF(1.0ml)的悬浮液中加入烯丙基溴(0.024ml，0.280mmol)，然后在50℃下加热16小时。将反应物倒入25ml水中，再用EtOAc(2×25ml)萃取，分别使用25ml的水和盐水洗涤萃取物，并用MgSO4干燥，过滤浓缩，得到黄色油状物。使用柱色谱(5-10％的乙酸乙酯的己烷梯度)纯化，得到0.010g(91％)的(3R)-4-烯丙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色油状物。根据通用方法4(实施例1)，用浓盐酸(1.0ml)对上述物质(0.006g，0.015mmol)进行处理，并在70℃下加热1h，得到0.004g(80％)的化合物126，为黄色固体。
Rf0.6(9∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.82(broad s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.9)，7.11(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.9)，5.92-5.81(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，4.48(d，1H，J＝10.9)，3.99(dd，ABX，1H，J＝16.4，5.8)，)，3.84(dd，ABX，1H，J＝16.4，5.8)，3.77(dd，ABX，1H，J＝10.9，2.8)，2.96-2.93(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.7)，0.96(d，3H，J＝6.7).
实施例27(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物127，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph)(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-2’-苯乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph)根据通用方法1(实施例1)，该化合物可由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(500mg，1.43mmol)、(2R)-(-)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基缩甘油醇(glycinol)(542mg，2.28mmol)、三苯基膦(615mg，2.28mmol)、偶氮二羧酸二异丙基酯(462mg，2.28mmol)和4-甲基吗啉(570mg，5.64mmol)在15ml的THF中制备，使用柱色谱(1∶1的EtOAc∶己烷)纯化后，得到295mg(36％)的(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-2’-苯乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J＝9.0)，7.55(d，1H，J＝9.0)，7.39-7.24(m，6H)，5.52(septet，1H，J＝6.2)，5.23(s，1H)，4.11(m，2H)，4.02(m，1H)，1.45-1.20(m，15).
(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构8，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph)根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-2’-苯乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(295mg，0.52mmol)在5ml CH2Cl2和5ml的TFA中制备，得到243mg(100％)的(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-2’-苯乙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为琥珀色的油状物。根据通用方法3(实施例1)，用Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、BINAP(32.2mg，0.052mmol)和叔丁醇钠(70mg，0.73mmol)，并在甲苯(8ml)中对上述物质(243mg，0.52mmol)进行处理，再使用柱色谱(9∶1的己烷∶EtOAc)提纯后，得到123mg(61％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.02(m，8H)，5.49(septet，1H，J＝6.2)，4.62(dd，1H，J＝8.3，3.2)，4.45(dd，1H，J＝10.6，3.2)，4.12(s，1H)，4.02(dd，1H，J＝10.6，8.3)1.40(d，3H，J＝6.2)，1.39(d，3H，J＝6.2).
(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物127，合成路线II的结构9，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph)根据通用方法4(实施例1)，化合物127可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(33.3mg，0.086mmol)在4ml乙酸和4ml浓HCl中制备，使用柱色谱(1∶1的EtOAc∶己烷)后，得到15.5mg(52％)的化合物127，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，7.40(m，5H)，7.14(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.6)，6.95(d，1H，J＝8.6)，4.58(m，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，2H).
实施例28(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物128，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph，R13＝CH2CF3)(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构10，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph，R13＝CH2CF3)根据通用方法6(实施例3)，该化合物可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(49.5mg，0.127mmol)和硼氢化钠(300mg，7.9mmol)在5ml TFA中制备，使用柱色谱(1∶3的CH2Cl2∶己烷)纯化后，得到50.7mg(85％)的(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.10(m，8H)，5.50(septet，1H，J＝6.2)，4，77(dd，1H，J＝4.4，3.4)，4.39(dd，1H，J＝11.0，3.4)，4.29(dd，1H，J＝11.0，4.4)，4.10(m，1H)，3.66(m，1H)，1.40(d，6H，J＝6.2).
(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物128，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph，R13＝CH2CF3)根据通用方法4(实施例1)，化合物128可由(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(50.7mg，0.11mmol)在2ml乙酸和2ml浓HCl中制备，使用柱色谱(1∶1的EtOAc∶己烷)纯化后，得到32.4mg(70％)的化合物128，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.0(s，1H)，7.40-7.05(m，8H)，4.74(dd，1H，J＝4.6，3.2)，4.39(dd，1H，J＝11.0，3.2)，4.29(dd，1H，J＝11.0，4.6)，4.04(m，1H)，3.63(m，1H).
实施例29(3R)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物129，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Ph，R13＝CH2-环丙基)根据通用方法5(实施例2)，化合物129可由化合物128(实施例28)(11.6mg，0.034mmol)、环丙基甲羰醛(cyclopropanecarboxaldehyde)(282mg，4.0mmol)、AcOH(104mg，1.75mmol)和NaCNBH3(150mg，2.39mmol)在3ml甲醇中制备，使用柱色谱(1∶1的EtOAc∶己烷)纯化后，得到8.4mg(63％)的化合物129，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.2(s，1H)，7.40-7.25(m，6H)，7.14(s，1H)，7.07(d，1H，J＝9.0)，4.77(dd，1H，J＝6.6，3.6)，4.33(dd，1H，J＝10.9，3.6)，4.15(dd，1H，J＝10.9，6.6)，3.62(dd，1H)，J＝15.3，4.6)，2.65(dd，1H，J＝15.3，7.9)，0.94(m，1H)，0.51(m，1H)，0.40(m，1H)，0.13(m，1H)，-0.06(m，1H).
实施例30(3R)-3-苄基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物130，合成路线II的结构11，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝苄基，R13＝CH2CF3)(2’R )-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’苯基-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II的结构7，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝苄基)根据通用方法1(实施例1)，该化合物可由溴代苯酚(525mg，1.5mmol)、(R)-(+)-N-叔-丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(603mg，2.4mmol)、三苯基膦(646mg，2.4mmol)、偶氮二羧酸二异丙基酯(514mg，2.5mmol)和N-甲基吗啉(607mg，6.0mmol)在15ml THF中制备，使用柱色谱纯化(1∶9的EtOAc∶己烷)后，得到212mg(24％)的(2R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’-苯基-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J＝9.0)，7.54(d，1H，J＝9.0)，7.32-7.18(m，6H)，5.52(septet，1H，J＝6.2)，4.87(s，1H)，4.36(m，1H)，4.03(m，2H)，3.09(m，1H)，1.45-1.20(m，15H).
(3R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II的结构8，其中R1，R3，R4，R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝苄基)根据通用方法2(实施例1)，该化合物可由(2’R)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧基羰基氨基)-3’-苯基-1’-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(212mg，0.365mmol)在CH2Cl2(5ml)和TFA(5ml)中制备，得到176mg(100％)的(2’R)-6-溴-5-(2’-氨基-3’-苯基-1’-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为琥珀色油状物。根据通用方法3(实施例1)，用Pd2(dba)3(16.7mg，0.01 8mmol)、BINAP(22.7mg，0.036mmol)和t-丁醇钠(52.6mg，0.55mmol)，并在甲苯(10ml)对上述物质(176mg，0.365mmol)进行处理，使用柱色谱纯化(1∶9的EtOAc∶己烷)后，得到26.2mg(18％)的(R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.15(m，7H)，6.96(d，1H，J＝9.0)，5.47(septet，1H，J＝6.2)，4.35(dd，1H，J＝2.8，10.5)，4.02(dd，1H，J＝10.5，6.6)，3.82(s，1H)，3.75(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝5.6，13.3)，2.75(dd，1H，J＝8，6，13.3)，1.38(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2).
(3R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(路线II中结构10，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝苄基，R13＝CH2CF3)该化合物根据通用方法6(实施例3)制备，将(3R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(25.8mg，0.064mmol)和NaBH4(300mg，7.9mmol)在3ml TFA中反应，经柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)纯化制得29.6mg(95％)的黄色固体(3R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(400Mz，CDCl3)δ7.51-7.10(m，8H)，5.51(septet，1H，J＝6.2)，4，29(d，1H，J＝10.5)，3.91(m’2H)，3.70-3.50(m，2H)，2.90(dd，1H，J＝6.3，13.3)，2.80(dd，1H，J＝9.2，13.3)，1.39(d，6H，J＝6.2).
(3R)-3-苄基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物130，合成路线II中的结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝苄基，R13＝CH2CF3)化合物130根据通用方法4(实施例1)制备，将(3R)-3-苄基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(29.6mg，0.061mmol)在AcOH(3ml)和浓盐酸(3ml)中反应，经柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化制得20.2mg(75％)黄色固体化合物130。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.0(s，1H)，7.37-7.04(m，8H)，4.29(d，1H，J＝10.6)，3.93-3.80(m，2H)，3.65-3.48(m，2H)，2.90(dd，1H，J＝6.2，13.3)，2.78(dd，1H，J＝9.2，13.3).
实施例312，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物131，合成路线II中结构9，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基)(2’R)-6-溴-5-[(2′-叔-丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线2中的结构7，其中，R1、R3、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基)该化合物是根据通用方法1(实施例1)制备的，将6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(533mg，1.52mmol)、N-丁氧基羰基乙醇胺(270mg，1.67mmol)、三苯基膦(438mg，1.67mmol)和DIAD(0.33ml，1.67mmol)在15ml THF中反应，经快速色谱(硅胶，100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，制得317mg(42％)的6-溴-5-[(2′-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9.0，1H)，7.56(d，J＝9.0，1H)，7.30(s，1H)，5.53(m，1H)，5.19(brs，1H)，4.08(m，2H)，3.60(m，2H)，1.48(s，9H)，1.41(d，J＝6.1，6H).
3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中的结构8，其中R1、R3、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基)该化合物根据通用方法2(实施例1)制备，将6-溴-5-[(2′-叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(208mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中反应，制得78mg(47％)的6-溴-5-(2′-氨基乙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。根据通用方法3(实施例1)，进一步用叔丁醇钠(26.9mg，0.28mmol)，BINAP(5.0mg，0.008mmol)，Pd2(dba)3(3.7mg，0.004mmol)和甲苯(1.3ml)处理该化合物，加热回流过夜，经快速色谱(2％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)制得52.5mg(84％)黄色油状物3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝8.8，1H)，5.47(m，1H)，4.67(brs，1H)，4.31(dd，J＝4.5，4.3，2H)，3.54(dd，J＝4.4.4.3，2H)，1.38(d，J＝6.2，6H).
2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物131，合成路线II中结构9，其中R1、R3、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基)化合物131根据通用方法4(实施例1)制备，将3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(10mg，0.032mmol)在0.64ml冰醋酸和0.32ml浓盐酸在70℃加热90分钟，经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化制得5g的化合物131。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.85(br s，1H)，7.01(d，J＝8.62，1H)，6.91(d，J＝8.64，1H)，6.86(s，1H)，4.26(m，2H)，3.46(m，2H).
实施例322，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物132，合成路线II中的结构11，其中R1、R3、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝CH2CF3)化合物132根据通用方法3(实施例1)制备，将3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(20.0mg，0.064mmol)和硼氢化钠(大于20mg)在3ml三氟乙酸中反应，制得25mg(大约100％)红色油状物3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。化合物无须进-步进行纯化，根据通用方法4(实施例1)，直接将3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(25mg)在0.32ml浓盐酸和0.64ml冰醋酸中，在70℃加热90分钟，经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，梯度洗脱)纯化制得11mg(49％)化合物132。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.05(br s，1H)，7.31(d，J＝9.0，1H)，7.04(d，J＝8.8，1H)，6.92(s，1H)，4.32(t，J＝4.3，2H)，4.14(q，J＝9.5，2H)，3.61(t，J＝4.4，2H).
实施例33(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-7-甲基-1-(三氟甲基)-4H-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物133，合成路线II中的结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2-，R13＝CH3)(2′R)-6-溴-5-[(2′-叔丁氧基羰基氨基)-1′-环戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II中的结构7，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2-)该化合物根据通用方法1(实施例1)制备，将6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.50g，1.43mmol)、(1R，2R)-2-N-叔丁氧基羰基氨基-1-环戊醇(460mg，2.28mmol)、三苯基膦(600mg，2.28mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.45ml，2.28mmol)在溶有0.6ml N-甲基吗啉的14ml无水THF中反应，经快速色谱纯化(100％己烷至6∶1的己烷/EtOAc，梯度洗脱)制得190mg(25％)(2′R)-6-溴-5-[(2′-叔丁氧基羰基氨基)-1′-环戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.24(s，1H)，5.52(m，1H)，5.28(d，J＝9.3，1H)，4.96(m，1H)，4.11(m，1H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)，1.59(m，2H)，1.45(s，9H)，1.42(d，J＝7.8，3H)，1.41(d，J＝7.8，3H).
(2′R)-6-溴-5-(2′-氨基-1′-环戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉该化合物根据通用方法2(实施例1)制备，将(2’R)-6-溴-5-[(2′-叔-丁氧基羰基氨基)-1′-环戊氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(190mg，0.35mmol)在3ml CH2Cl2和3ml TFA中反应制得133mg(86％)的(2′R)-6-溴-5-(2′-氨基-1′-环戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
(7aR，10aS)-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，10a-四氢环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中的结构8，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2-)该化合物根据通用方法3(实施例1)制备，(2′R)-6-溴-5-(2′-氨基-1′-环戊氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(133mg，0.37mmol)、(±)-2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘(7.6mg，4mol％)和Pd2(dba)3(5.6mg，2mol％)、叔-丁醇钠(41mg，1.19mmol)反应，经快速色谱(100％己烷至4∶1的己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化制得73mg(68％)的(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝8.8，1H)，5.47 (m，1H)，4.13(m，1H)，4.06(s，1H)，3.78(m，1H)，2.06(m，2H)，1.96(m，2H)，1.65(m，2H)，1.38(d，J＝5.9，3H)，1.37(d，J＝6.4，3H)(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-7-甲基-1-(三氟甲基)-4H-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物133，合成路线II中的结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2，R13＝CH3)化合物133根据通用方法5(实施例2)制备将(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(5mg，0.014mmol)、37％含水甲醛溶液(0.01ml，0.14mmol)和NaBH3CN(9mg，0.14mmol)在1ml乙酸中反应，制得5mg(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-7-甲基-1-(三氟甲基)-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。该化合物(5mg，0.01mmol)根据通用方法4(实施例1)进行处理，将其加入4ml1∶1的乙酸∶浓盐酸(3mM)中并在90℃加热4小时，经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，梯度洗脱)纯化制得3.9mg(90％)黄色固体化合物133。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.58(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，6.87(d，J＝8.8，1H)，4.15(m，1H)，3.53(m，1H)，2.98(s，3H)，2.02(m，4H)，1.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.8，3H).
实施例34(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-4H-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物134，合成路线II结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2-，R13＝CH2CH3)化合物134根据通用方法5(实施例2)制备将(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(5mg，0.014mmol)和NaBH4颗粒(＞10当量)在5ml乙酸中反应，制得5mg的(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。根据通用方法4(实施例1)，将该化合物(5mg，0.01mmol)加入4ml 1∶1的乙酸∶浓HCl(3mM)中，并于90℃加热4小时，经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，梯度洗脱)纯化制得4mg(89％)黄色固体化合物134。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.01(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝8.8，1H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.00(m，1H)，3.59(ddd，J＝10.0，7.1，3.41H)，3.44(m，2H)，2.03(m，4H)，1.61(m，2H)，1.20(t，J＝7.1，3H).
实施例357，7a，8，9，10，10a-六氢-7-(2，2，2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)-4H-环戊烷并[5，6 ][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮(化合物135，合成路线II结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝-CH2CH2CH2-，R13＝CH2CF3)化合物135根据通用方法6(实施例3)制备将(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(20mg，0.057mmol)和NaBH4颗粒(过量)在7ml TFA中反应，制得20mg的(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙氧基-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-环戊烷并[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。该化合物(20mg，0.046mmol)根据通用方法4(实施例1)用6ml的乙酸∶浓HCl(0.01M)＝1∶1处理，在90℃加热4小时，经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，梯度洗脱)纯化制得15mg(83％)黄色固体化合物135。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.10(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝8.8，1H)，7.01(d，J＝8.8，1H)，4.14(m，1H)，3.94(m，2H)，3.72(ddd，J＝10.5，7.6，3.4，1H)，2.18(m，2H)，2.01(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例36(±)(2′S，3′R)-2，3，4，7-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物136，合成路线II结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝Me，R13＝CH2CF3)。
(±)-(2′S，3′R)-6-溴-5-[(3′-叔-丁氧基羰基氨基)-2′-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II结构7，其中R1、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝Me)。该化合物根据通用方法1(实施例1)制备将6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.30g，0.8mmol)、(±)-(2R，3R)-3-N-叔-丁氧基羰基-2-丁醇(405mg，2.14mmol)、三苯基膦(562mg，2.14mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.42ml，2.14mmol)在含有0.24ml N-甲基吗啉的15ml无水THF中反应，经快速色谱(100％己烷至己烷/乙酸乙酯＝6∶1，梯度洗脱)纯化，制得124mg(28％)的(±)(2′S，3′R)-6-溴-5-[(3′-叔-丁氧基羰基氨基)-2′-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.8，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.25(s，1H)，5.52(m，1H)，4.93(m，1H)，4.84(m，1H)，3.97 (m，1H)，1.45(s，9H)，1.43(d，J＝5.9，3H)，1.40(d，J＝6.4，3H)，1.21(d，J＝5.4，3H)，0.87(d，J＝6.4，3H).
(±)-(2′S，3′R)-6-溴-5-(3′-氨基-2′-丁氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。该化合物根据通用方法2(实施例1)制备，将(±)-(2′S，3′R)-6-溴- 5-[(3′-叔-丁氧基羰基氨基)-2′-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(124mg，0.24mmol)在4ml CH2Cl2与4ml TFA中反应，制得82mg(82％)的(±)-(2′S，3′R)-6-溴-5-(3′-氨基-2′-丁氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中的结构8，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝Me)该化合物根据通用方法3(实施例1)制备，将(±)-(2′S，3′R)-6-溴-5-[(3′-氨基-2′-丁氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(82mg，0.19mmol)、(±)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(5mg，4mol％)、Pd2(dba)3(3.5mg，2mol％)和叔-丁醇钠(26mg，0.27mmol)反应，经快速色谱(100％己烷至己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，梯度洗脱)纯化制得31mg(47％)的(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.8，1H)，5.47(m，1H)，4.36(m，1H)，3.79(bs，1H)，3.57(m，1H)，1.38(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，1.30(d，J＝6.8，3H)，1.19(d，J＝6.3，3H).
(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中的结构10，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝Me，R13＝CH2CF3)该化合物根据通用方法6(实施例3)制备，将(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(17mg，0.05mmol)和NaBH4颗粒(＞10当量)在4ml三氟乙酸(0.01M)反应，无须纯化就能制得12mg(大约60％)的(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
(±)-(2S，3R)-2，3，47-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4 ]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物136，合成路线I I中的结构11，其中R1、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R3、R6＝Me，R13＝CH2CF3)化合物136根据通用方法4(实施例1)制备，将(±)-(2S，3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2，3-二甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(12mg，0.03mmol)在4ml1∶1乙酸∶浓盐酸(0.01M)中，90℃加热4小时，经柱色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化制得8mg(75％)黄色固体化合物136。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.96(bs，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，J＝9.3，1H)，6.97(d，J＝9.3，1H)，4.20(m，1H)，3.77(m，2H)，3.34(m，1H)，1.41(d，J＝6.3，3H)，1.09(d，J＝6.8，3H).
实施例37(6aR)-6a，7，8，9-四氢-4-(三氟甲基)-1H，6H-吡咯并[1’，2’4，5][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮(化合物137，合成路线III中的结构17，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6、R13＝-CH2CH2CH2-)(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(合成路线III中的结构14，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6、R13＝-CH2CH2CH2-)将3，4-二氟硝基苯(1.57g，9.8mmol)、(R)-2-吡咯甲醇(1.0g，9.8mmol)和K2CO3(1.36g，9.8mmol)悬浮物在30ml DMF中75℃加热20小时，反应混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分离。水层用乙酸乙酯(100ml)进行萃取，合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱19∶1＝CH2Cl2∶MeOH)纯化制得2.27g(96％)橙色固体(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇。Rf0.17(7∶3己烷∶乙酸乙酯)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.89(dd，]H，J＝14.4，2.6)，6.68(t，1H，J＝9.0)，4.25-4.32(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，1.95-2.15(m，4H)，1.43(t，1H，J＝5.8).
(3aR)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-5-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(合成路线III中的结构15，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6、R13＝-CH2CH2CH2-)将(R)-[1-(2-氟-4-硝苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(2.27g，9.4mmol)和NaH(60％矿物油悬浮物，0.737g，18.9mmol)在35ml THF中加热回流1小时。加入磷酸盐缓冲液终止反应，水层用乙酸乙酯进行萃取，溶液用Celite(硅藻土)过滤，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱(3∶2乙酸乙酯∶己烷)纯化制得橙色固体476mg(22％)(3aR)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪。Rf0.55(3∶2己烷∶乙酸乙酯)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，1H，J＝9.2，2.4)，7.74(d，1H，J＝2.4)，6.44(d，1H，J＝8.8)，4.56(dd，1H，J＝10.3，3.4)，3.65-3.72(m，1H)，3.60(宽峰t，1H，J＝8.6)，3.44(t，1H，J＝10.0)，3.36(td，1H，J＝9.8，7.3)，2.15-2.25(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.45-1.55(m，1H).
(3aR)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(合成路线III中的结构16，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6、R13＝-CH2CH2CH2-)将(3aR)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.470g，2.10mmol)和10％Pd-C(28mg)，氢气气氛下，在15ml乙酸乙酯和15ml EtOH中搅拌过夜。用Celite(硅藻土)过滤混合物，浓缩制得0.39g(98％)(3aR)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪。Rf0.55(3∶2己烷∶乙酸乙酯)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(d，1H，J＝8.3)，6.32(d，1H，J＝2.4)，6.29(dd，1H，J＝8.3，2.4)，4.31(dd，1H，J＝8.3，1.5)，3.37-3.50(m，3H)，3.31(宽峰s，2H)，3.13(宽峰q，1H，J＝8.3)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.40-1.50(m，1H).
(6aR)-6a，7，8，9-四氢-4-(三氟甲基)-1H，6H-吡咯并[1’，2’4，5][1，4]噁嗪-[2，3-f]喹啉-2-酮(化合物137，合成路线III中的结构17，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6、R13＝-CH2CH2CH2-)将(3aR)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.390g，2.05mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.378g，2.05mmol)在14ml苯中加热回流16小时，然后真空除去溶剂。得到的固体用7ml浓硫酸处理，在100℃加热数小时，溶液倒入冰中，用6N NaOH中和，然后用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)纯化制得不纯的黄色固体120mg。进一步通过反相HPLC(ODS，5micron，10×250mm，3ml/min)纯化制得5mg(大约1％)化合物137。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ10.8(v.宽峰s，1H)，7.07(d，AB，1H，J＝8.6)，7.04(d，AB，1H，J＝8.6)，6.88(s，1H)，4.59(dd，1H，J＝10.0，3.8)，3.38-3.45(m，2H)，3.34(t，1H，J＝10.0)，3.16-3.22(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.50-1.60(m，2H).
实施例382，3，4，7-四氢-2，2，4-三甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物138，合成路线III中的结构17，其中R1、R5、R6、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R3、R4、R13＝Me)向7-氨基-3，4-二氢-2，2，4-三甲基-2H-1，4苯并噁嗪(0.16g，0.83mmol)的6ml甲苯溶液中加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.18ml，1.25mmol)，然后混合物加热回流3小时。减压蒸馏溶剂至残留物为油状物。将油状物溶解在4ml浓硫酸中继续加热回流2小时后用冷的NaOH溶液中和，经快速色谱纯化制得反应的副产物138。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.81(bs，1H)，7.12(s，1H)，7.06(d，J＝7.5，1H)，7.01(d，J＝7.5，1H)，3.02(s，2H)，2.98(s，3H)和1.36(s，6H).
实施例39(3R)-8-氯-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(化合物139，合成路线IV中的结构19，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CF3)将化合物110(实施例10)(48mg，0.13mmol)的1.3ml三氯氧化磷溶液在80℃加热4小时。将混合物加入冷水(20ml)和饱和NaHCO3(10ml)溶液中，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并有机相并用盐水(20ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化制得28mg(56％)黄色油状化合物139。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝9.2，1H)，7.67(s，1H)，7.42(d，J＝9.2，1H)，4.45(d，J＝10.8，1H)，4.00-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝10.8，2.2，1H)，3.77-3.90(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，1.45-1.65(m，2H)，1.01(t，J＝7.4，3H).
实施例40
(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(化合物140，合成路线IV中的结构20，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CF3，R18＝OMe)将化合物139(实施例139)(10mg，0.025mmol)和NaOMe(16mg，0.30mmol)的2ml MeOH溶液加热回流18小时。混合物用饱和NH4Cl(10ml)和乙酸乙酯(20ml)进行分离，有机层用盐水(10ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化制得6mg(60％)类白色固体化合物140。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝9.1，1H)，7.29(d，J＝9.1，1H)，7.26(s，1H)，4.49(dd，J＝10.7，1.5，1H)，4.04(s，3H)，3.97(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.75-3.85(m，1h)，3.22-3.32(m，1H)，1.55-1.65(m，2H)，0.99(t，J＝7.4，3H).
实施例41(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物110，合成路线V中的结构29，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CF3)(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(合成路线V中的结构21，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et)将118g(0.74mol)3，4-二氟硝基苯和85g(0.95mol)R-(+)-2-氨基-1-丁醇的混合物溶入400ml的无水乙醇，加入62.2g(0.74mol)碳酸氢钠，该悬浮液搅拌并加热回流12小时，用TCL检测3，4-二氟硝基苯的转化完全。冷却至室温，借助更多的乙醇过滤反应混合物，然后将乙醇蒸去。减压蒸馏(110-112℃，2mmHg)所得粗产品，制得红色固体(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇，产率，162g(96％)。D＝+95.4(CHCl3，c22.7)；1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，dd，J＝2.4，8.9)，7.76(1H dd J＝2.4，11.7)，6.66(1H，dd，J＝8.7)，4.88(1H，m)，3.76(1H dd，J＝4.2，11.2)，3.68(1H，dd J＝4.2，11.2)，3.52(1H，m)，2.63(1H，bs)，1.70(1H，m)，1.59(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.5).13C NMRppm 150.1，147.7，142.8，142.7，136.1，122.3，110.9，.110.7，109.5，63.6，55.8，24.4，10.4.(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(合成路线V中的结构22，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，RA＝三氟甲基)和(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(合成路线V中的结构22，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，RA＝三氟甲基)在装有Dean-Stark冷凝器的2升三颈RB烧瓶中依次加入172g(0.75mol)(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇、750ml甲苯、543g(3.77mol)的三氟乙醛乙基半缩醛和34.4g对甲苯磺酸。反应混合物通过共沸回流10-12小时除去水分，冷却至室温后减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂，制得所需的(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(顺式-异构体)和(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反式-异构体)的噁唑烷混合物，一种低熔点的固体。终产品为两种非对映异构体(顺式/反式，4∶3)的混合物，总产率为230g(100％)。(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(顺式-异构体)1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，dd，J＝2.5，8.9)，7.95(1H，ddJ＝2.5，13.1)，6.95(1H，t，J＝8.7)，5.82(1H，q，J＝4.6)，4.42(1H，bt，J＝7.46)，4.27(1H，m)，4.08(1H，d，J＝8.5)，1.65(1H，m)，1.49(1H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4).13C-NMRppm 153.2，150.7，140.9，136.8，128.0，125.1，122.2，121.2，119.3，118.5，113.5，113.2，85.4，71.4，59.2，26.1，9.3.
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-1-丁醇(合成路线V中的结构23，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，R13＝CH2CF3)在装有滴液漏斗和机械搅拌器的2升三颈RB烧瓶中依次加入230g(0.75mol)(-)-(2S，4R)-和(+)-(2R，4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁嗪混合物、1升无水氯仿和290g(2.5mol)的三乙基硅烷。在氮气气氛下搅拌溶液并且冷却至-78℃。用滴液漏斗滴加161g(0.85mol)的TiCl4，滴加完毕后，反应混合物升至室温并继续搅拌24小时。加入冰块终止反应，然后用Na2CO3水溶液中和。有机层用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤并减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶9)纯化，制得玻璃状固体(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-1-丁醇，产率190g(82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.94(dd，J＝13.2，2.9，1H)，7.37(dd，J＝8.8，8.8，1H0，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，1.78(dd，J＝6.8，4.4，1H)，1.58(dq，J＝7.8，2.9，2H)，0.95(t，J＝7.3，1H).
(+)-(3R)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构24，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，R13＝CH2CF3)在氮气气氛下，将190g(0.612mol)的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-1-丁醇粗品的1升无水THF溶液滴加至搅拌中的36.77g(0.919mol 71.5当量)氢化钠的1.5升的无水THF悬浮液中。滴毕后，反应混合物回流3小时，经TCL检测反应混合物已经反应完全。冷却至室温后，加入400ml甲醇破坏过量的氢化钠。反应混合物然后倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤并减压蒸馏除去溶剂，粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶9)纯化制得黄色晶体(+)-(3R)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。产率71g(40％)。D＝+56.6(CHCl3，c7.8)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，dd，J＝2.56，8.98)，7.71(1H，d，J＝2.57)，6.72(1H，d，J＝9.07)，4.34(1H，dd，J＝1.44，11.02)，4.12(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝2.12，11.04)，3.79(1H，m)，3.37(1H，m)，1.68(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.54).13C NM.Rppm 142.6，139.1，138.6，126.1，118.6，112.6，110.8，64.9，58.9，50.6，22.5和10.3..
(3R)-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构26，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)在常压下，将35g(0.121mol)7-硝基苯并噁嗪的含有3.5g(10％)炭载钯的700ml乙酸乙酯溶液进行氢化反应，反应混合物室温搅拌12小时。经TCL检测反应混合物反应完全后，加入14.2g(0.18mol)吡啶。搅拌一小时，向反应混合物中滴加17.4g三甲基乙酰氯，继续搅拌2小时至TCL检测反应完全。反应混合物加入冰块终止反应，有机层用碳酸氢钠溶液、0.5N HCl和盐水进行洗涤。粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶9)纯化制得所需的白色固体(3R)-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。产率35g(84％)；[α]D＝-24.0(CHCl3，c1.5)；1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，b)，7.04(1H，d，J＝2.45)，6.97(1H，dd，J＝2.46，6.2)，6.69(1H，d，J＝8.66)，4.20(1H，dd，J＝1.78，10.77)，3.96(1H，dd，J＝2.22，10.68)，3.81(1H，m)，3.68(1H，m)，3.14(1H，m)，1.57(2H，m)，1.29(6H，s)，0.95(3H，t，J＝7.48).13C NMRppm176.5，144.3，130.4，129.7，115.0，114.3，109.8，65.0，59.1，53.8，39.6，27.9，22.7，10.7.
(3R)-(-)-3-乙基-3，4-二氢-8-(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构27，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)在氮气气氛下，将35g(0.102mol)(3R)-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪溶解在800ml干乙醚中，冷却至-30℃，滴加150ml(1.7M，溶于戊烷中，0.255mol)的正丁基锂溶液，在-30℃下搅拌反应混合物一小时，然后温度可升高至-8℃。反应混合物的温度在-8℃至-5℃维持5小时后降温至-30℃。将57.9g三氟乙酸乙酯(0.408mol)加入反应混合物中，并将温度升至室温过夜。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用乙醚萃取，合并有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥。减压蒸馏，所得粗产物经硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷1∶9)纯化制得25g(56％)(3R)-(-)-3-乙基-3，4-二氢-8-(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
(3R)-8-[ 2-(1-乙酯基丙-1-烯基)]-3-乙基-3，4-二氢-4-( 2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构28，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝Et，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)将25g(57mmol)(3R)-(-)-3-乙基-3，4-二氢-8-(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪、23.8g(68.4mmol)(乙酯亚甲基)三苯膦和500ml甲苯加入1升圆底烧瓶中，加热回流4-5小时直到TCL检测到起始物反应完全，蒸去甲苯，加入500ml乙醚/己烷(1∶1)，溶液冷却到-5℃，放置数小时后过滤，减压浓缩，产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶4)纯化制得28.5g(93％)棕色油状物(3R)-8-[2-(1-乙氧羰基丙-1-烯基)]-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。[α]D＝-24.4(CHCl3，c20.1)；1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，b)，7.67(1H，d，J＝9.01)，6.94(1H，d，J＝8.99)，4.30(1H，dd，J＝1.64，10.80)，4.05(1H，dd，J＝2.38，10.82)，3.92(1H，m)，3.69(1H，m)，3.24(1H，m)，1.59(2H，m)，1.27(6H，s)，0.96(3H，t，J＝7.38).13C NMRppm 186.4，177.4，144.3，129.9，129.4，129.3，126.6，123.8，121.0，120.3，119.7，117.4，116.4，114.6，113.5，111.7，65.6，58.6，52.7，39.9，27.7，22.8，10.4.
(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8-H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物110，合成路线V中的结构29，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝Et，R13＝CH2CF3)将36g(70.6mmol)(3R)-8-[2-(1-乙氧羰基丙-1-烯基)]-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪溶于761ml乙酸和507ml浓盐酸中，加热回流12小时直到TCL检测到起始物完全转化，反应混合物冷却至室温，用冷的NaOH水溶液中和至pH为6-7，乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液蒸馏并经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶1)纯化然后用甲醇重结晶制得2 3g黄色固体化合物110。产率86％。[α]D＝-42.0(EtOH，c63.5)；1H NMR(CDCl3)δ12.9(1H，b)，7.15(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.9)，7.05(1H，d，J＝8.96)，4.37(1H，d，J＝10.76)，3.97(1H，dd，J＝2.04，10.7)，3.84(1H，m)，3.74(1H，m)，3.23(1H，m)，1.58(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.52).13C NMRppm 162.2，139.5，137.8，133.9，127.8，125.2，123.7，121.9，121.0，109.7，106.5，64.2，58.4，55.1，22.9，10.3.
实施例42(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物141，合成路线V中的结构29，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝三氟甲基，R13＝-CH2CF3)2-(2，2，2-三氟乙基)氨基-5-硝基苯酚(合成路线VI中的结构30，其中R7、R8＝H，R13＝CH2CF3)在搅拌条件下，向0℃的250mg(1.62mmol)2-氨基-5-硝基苯酚的3ml三氟乙酸溶液中加入硼氢化钠(颗粒，375mg，9.91mmol)。橙色反应液缓慢加热到室温，搅拌12小时，然后用50ml水稀释该溶液并冷却至0℃。缓慢加入固体碳酸钾直至pH＝7，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩制得橙色固体。经快速色谱(7∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化制得0.32g(83％)黄色固体2-(2，2，2-三氟乙基)氨基-5-硝基苯酚。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.48(宽峰s，1H)，7.79(dd，1H，J＝9.1，2.4)，7.67(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.20(宽峰s，1H)，4.26-4.18(m，2H).
(±)-3，4-二氢-3-羟基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线VI中的结构24，其中R3、R4、R7、R8＝H，R5＝OH，R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3)向预热至65-75℃的2-(三氟乙基)氨基-5-硝基苯酚(100mg，0.45mmol)和碳酸钾(250mg，1.81mmol)的0.5ml无水二甲基甲酰胺溶液中用注射器经两小时加入1-溴-3，3，3-三氟乙酮(0.28ml，2.70mmol)。绯红色溶液在65-75℃温度下搅拌2-3小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，并用盐水(25ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏制得棕色油状物，粗品经快速色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化制得97mg(63％)(±)-3，4-二氢-3-羟基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.89(dd，1H，J＝7.8，2.5)，7.80(d，1H，J＝2.5)，6.94(d，1H，J＝9.1)，4.71(d，1H，J＝11.5)，4.51-4.63(s，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.00-4.06(m，2H).
(±)-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线VI中的结构24，其中R3、R4、R7、R8＝H，R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3)向(±)-3，4-二氢-3-羟基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.10g，0.29mmol)的3ml三氟乙酸溶液中，在氮气和0℃温度下，通过固体漏斗经30分钟缓慢加入氰基硼氢化钠(3.0g，47.4mmol)。然后加热至室温并搅拌12小时。反应混合物用水稀释并冷却至0℃。缓慢加入固体碳酸钾调节pH值至7，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏制得一种油状物，粗品经快速色谱(7∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化制得51mg(52％)(±)-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.87(dd，1H，J＝9.1，2.8)，7.81(d，1H，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝9.1)，4.73(d，1H，J＝12.1)，4.48-4.39(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99-3.88(m，1H).
(±)-7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构25，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3)向(±)-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg，0.30mmol)的1.5ml乙酸乙酯中加入10％Pd-C(42mg)，反应混合物先通氮气处理，然后通氢气处理，通过隔膜向反应混合物通入氢气泡，在室温下搅拌3小时。然后该溶液用一层硅藻土(celite)进行过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸馏除去溶剂制得一种棕色油状物，粗品经快速色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化制得85mg(93％)(±)7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.68(d，1H，J＝8.4)，6.32-6.28(m，2H)，4.56(dd，1H，J＝12.0，0.96)，4.16-4.00(m，2H)，3.84-3.69(m，2H)，3.60-3.32(m，2H).
(±)-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构26，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)向(±)-7-氨基3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(140mg，0.47mmol)的5ml乙酸乙酯溶液中加入三甲基乙酰氯(0.085ml，0.70mmol)和无水吡啶(0.056ml，0.70mmol)。溶液室温搅拌12小时。反应液依次用饱和的硫酸氢钠溶液(2×10ml)、硫酸铜溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂制得一种油状物，粗品经快速色谱(7∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化制得160mg(89％)(±)-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基丙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 1.25(s，9H)，3.78(sext，J＝8.0Hz，1H)，3.88(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(sext.J＝8.3Hz，1H)，4.59(d，J＝11.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.44Hz，1H)，7.15(s，1H).
(±)-3，4-二氢-8(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构27，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2、R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)在-30℃下，向(±)-7-(2，2-二甲基丙酰氨基)-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(200mg，0.52mmol)的3ml干乙醚中经30min滴加叔丁基锂(1.7M/戊烷，0.8ml，1.35mmol)，然后在-10℃搅拌。深黄色反应液在-10℃温度下搅拌5-6小时，然后再次冷却至-30℃，并缓慢加入三氟乙酸乙酯(0.186ml，1.56mmol)。然后在12小时内将反应温度逐渐升至室温。加入饱和氯化铵(2ml)终止反应，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏制得一种棕色油状物，粗品经快速色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化制得40mg(15％)(±)-3，4-二氢-8(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.92(s，1H)，7.81(d，1H)，7.06(d，1H)，4.68(d，1H，J＝12)，4.22-4.38(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，3.93-4.20(m，1H)，3.78-3.91(m，1H)，1.28(s，9H).
(±)-8-[2-(1-乙氧羰基丙-1-烯基)]-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中的结构28，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝三氟甲基，R13＝CH2CF3，Rb＝叔丁基)将40mg(0.08mmol)(±)-3，4-二氢-8-(三氟乙酰基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪和35mg(0.10mmol)(羧亚甲基)三苯膦的1ml干甲苯溶液加热回流5小时，减压蒸馏除去溶剂得油状物。经快速色谱(7∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化制得18mg(40％)(±)-8-[2-(1-乙氧羰基丙-1-烯基)]-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.61(d，1H)，7.22(s，1H)，6.92(d，1H)，6.30(s，1H)，4.62-4.71(m，1H)，4.25-4.34(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，3.79-3.91(m，1H)，1.38(t，3H)，1.29(s，9H)，1.23(q，2H).
(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物141，合成路线V中的结构29，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝三氟甲基，R13＝-CH2CF3)将(±)-8-[2-(1-乙氧羰基丙-1-烯基)]-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-7-(三甲基乙酰氨基)-2H-1，4-苯并噁嗪(18mg，0.030mmol)的0.33ml乙酸和0.20ml浓盐酸溶液加热回流12小时。加入乙酸乙酯(10ml)并用6N氢氧化钠溶液中和至pH＝7，然后用乙酸乙酯(2×5ml)萃取混合物，合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏得棕绿色油状物，粗品经快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化制得6mg(42％)黄色固体化合物141。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.4(宽峰s，1H)，7.21(d，J＝9.2，1H)，7.16(s，1H)，7.00(d，J＝9.2，1H)，4.78(d，AB，J＝9.0，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.83-3.93(m，1H).
实施例43(-)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物142，合成路线V中的结构(-)-29，其中R1、R3、R4、R6、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R5＝三氟甲基，R13＝-CH2CF3)和(+)-2，3，4，7-四氢-4-( 2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物143，合成路线V中的结构(+)-29，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝三氟甲基，R13＝-CH2CF3)化合物141(3mg)溶于己烷∶异丙醇，用Beckman Gold HPLC的Chiralpak AS制备柱(20×250mm)进行手性HPLC分离，洗脱液为14％乙醇∶己烷，洗脱流速6.0ml/min，制得化合物142和化合物143各1.2mg。化合物142数据HPLC(Chiralpak AS制备柱，20×250mm 14％乙醇/己烷，6ml/min)tR22.5min；[α]D＝-20(c＝0.11，EtOH)。化合物143数据HPLC(Chiralpak AS制备柱20×250mm，14％乙醇/己烷，6ml/min)tR28.6min；[α]D＝+15(c＝0.12，EtOH)。
实施例44(±)-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物144，合成路线II中的结构9，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基)(±)-6-溴-5[(2’-叔-丁氧羰基氨基)-(4’，4’，4’，-三氟)-1’-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II中的结构7，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基)根据通用方法1(实施例1)，该化合物由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.086g，0.24mmol)、(±)-2-N-叔丁氧基羰基氨基-4，4，4，-三氟-1-丁醇(0.12g，0.49mmol)三苯基膦(0.13g，0.49mmol)，DIAD(0.1ml，0.49mmol)和N-甲基吗啉(0.09ml)在THF(4ml)中制备，制得0.061g(43％)褐色固体(±)-6-溴-5-[(2’-叔-丁氧羰基氨基)-(4’，4’，4’，-三氟)-1’-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500Mz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8，1H)，7.58(d，J＝9.3，1H)，7.31(s，1H)，5.53(m，1H)，5.00(bm，1H)，4.41(bm，1H)，4.10 (bm，2H)，2.74 (bm，2H)，1.46(bs，9H)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H).
(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构8，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基)该化合物根据通用方法2(实施例1)制备，由(±)-6-溴-5-[(2′-叔-丁氧羰基氨基)-(4′，4′，4′-三氟)-1′-丁氧基-]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.061g，0.11mmol)在CH2Cl2(2ml)和TFA(2ml)中制得0.038g(75％)(±)-6-溴-5-[(2′-氨基-(4′，4′，4′-三氟)-1′-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝9.3，1H)，7.58(d，(d＝8.8，1H)，7.32(s，1H)，5.53(m，1H)，3.91(m，2H)，3.85(m，1H)，2.57(m，1H)，2.24(m，1H)，1.65(bs，2H)，1.42 (d，J＝2.0，3H)，1.41(d，J＝1.5，3H).
根据通用方法3(实施例1)，将该物质(0.038g，0.08mmol)以Pd2(dba)3(1.5mg)、BINAP(2mg)和t-BuONa(11mg，0.12mmol)在甲苯(1ml)中加热回流来进行处理，制得0.025g(79％)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.9，1H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝8.9，1H)，5.48(m，1H)，4.30(dd，J＝10.7，3.1，1H)，4.11(m，2H)，3.95(m，1H)，2.41(m，2H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H).
(±)-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-1，4噁嗪并[2，3-f]喹啉-8酮(化合物144，合成路线II中结构9，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基)化合物144根据通用方法4(实施例1)制备，由(±)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(8mg，0.02mmol)在乙酸(1ml)中在浓HCl(1ml)中加热至90℃，制得化合物144，为黄色固体。
1H NMR(500Mz，CDCl3)δ11.91(bs，1H)，7.14(s，1H)，6.94(s，2H)，4.31(dd，J＝10.7，2.4，1H)，4.08(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.92(m，1H)，2.38(m，2H).
实施例45(±)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物145，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝CH3)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构10，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝CH3)该化合物根据通用方法5(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.025g，0.06mmol)、多聚甲醛(0.02g，0.6mmol)和NaCNBH3(0.04g，0.6mmol)在2ml冰醋酸中制得(±)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉0.017g(65％)，其足够纯，可以直接用于下一步反应。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.48(d，J＝8.8，1H)，7.22(d，J＝9.3，1H)，7.21(s，1H)，5.49(m，1H)，4.37(d，J＝10.7，1H)，4.08(d，J＝10.7，1H)，3.68，(m，1H)，3.05(s，3H)，2.40(m，2H)，1.39(d，J＝6.3，3H)，1.38(d，J＝6.3，3H).
(±)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物145，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝CH3)化合物145根据通用方法4(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.017g，0.04mmol)在乙酸(1.5ml)和在浓HCl(1.5ml)中，加热至90℃，得到化合物145，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.52(bs，1H)，7.16(s，1H)，7.06(d，J＝9.3，1H)，7.04(d，J＝9.3，1H)，4.38(dd，J＝11.23，2.0，1H)，4.11(d，J＝5.4，1H)，3.67(m，1H)，3.00(s，3H)，2.38(m，2H).
实施例46(±)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2，-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物146，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝Et)(±)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构10，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝Et)该化合物根据通用方法5(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.019g，0.05mmol)和NaBH4(0.5颗粒，＞0.5mmol)在2ml冰醋酸中制得(±)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，其足够纯，可以直接用于下一步反应。
(±)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物146，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝Et)化合物146根据通用方法4(实施例1)制备，再(±)-4-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2 H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉在乙酸(1ml)并在浓HCl(1ml)中加热至90℃，得到化合物146，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.97(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.06(d，J＝9.3，1H)，7.01(d，J＝8.8，1H)，4.38(dd，J＝1.0，10.7，1H)，3.88(d，J＝11.2，1H)，3.71(m，1H)，3.47(m，1H)，3.25(m，1H)，2.41(m，1H)，2.28(m，1H)，1.22(t，J＝7.3，3H).
实施例47(±)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物147，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝2，2，2-三氟乙基)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构10，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝2，2，2-三氟乙基)该化合物根据通用方法5(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(0.02g，0.05mmol)和NaBH4(0.5颗粒，＞0.5mmol)在4ml三氟乙酸中制得0.02g(83％)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-甲基-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，其足够纯，可以直接用于下一步反应。
(±)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物147，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝2，2，2-三氟乙基)化合物147根据通用方法4(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-4甲基-3(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f喹啉(0.02g 0.04mmol)在AcOH(2ml)和浓HCl(2ml)中，加热至90℃，制得12mg(67％)化合物147，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)12.57(bs，1H)，7.18(s，1H)，7.17(d，J＝8.8，1H)，7.08(d，J＝8.8，1H)，4.44(dd，J＝10.7，1.0，1H)，4.06(m，1H)，3.96(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(m，1H)，2.38(m，2H).
实施例48(-)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8酮(化合物148，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝2，2，2-三氟乙基)和(+)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物149，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝2，2，2-三氟乙基)化合物147(12mg)溶于己烷∶乙醇，用Beckman Gold HPLC中的Chirapak AS制备柱(20×250mm)进行手性HPLC分离，洗脱液为86％己烷∶乙醇，流速7.0ml/min，得化合物148和化合物149各6mg。化合物148数据HPLC(Chirapak AS制备柱，14％EtOH/己烷，7ml/min)tR25.6；[α]D＝-35.9(c＝0.30，EtOH)。化合物149数据HPLC(Chiralpak AS制备柱，20×250mm，14％EtOH/己烷，6ml/min)tR64.1min；[α]D＝+34.6(c＝0.31，EtOH)。
实施例49(±)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物150，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝2，2，2-三氟乙基，R13＝环丙基甲基)化合物150根据通用方法5(实施例1)制备，化合物144(0.02g，0.06mmol)、环丙基甲醛(methylcarboxaldehyde)(0.05ml，0.6mmol)和NaCNBH3(0.036g，0.6mmol)在1ml冰醋酸和3ml甲醇中得到化合物150。
1H NMR(500MHz，CDCl3)12.55(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.17(d，J＝8.6，1H)，7.05(d，J＝9.2，1H)，4.41(dd，J＝10.7，1.2，1H)，4.01(d，J＝9.2，1H)，3.89(m，1H)，3.35(dd，J＝15.0，6.1，1H)，3.04(dd，J＝14.7，6.7，1H)，2.34(m，2H)，1.04(m，1H)，0.61(m，2H)，0.25(m，2H).
实施例50(3R)-4-环丙基甲基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物151，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝乙基，R13＝环丙基甲基)化合物151根据通用方法5(实施例1)制备，化合物107(0.015g，0.05mmol)、环丙基甲醛(0.05ml，0.5mmol)和NaCNBH3(0.032g，0.5mmol)在1ml冰醋酸和3ml甲醇中得到化合物151。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.23(bs，1H)，7.15(d，J＝8.9，1H)，7.13(s，1H)，6.98(d，J＝8.9，1H)，4.33(dd，J＝10.4，1.8，1H)，3.96(dd，J＝10.4，2.4，1H)，3.37(dd，J＝14.6，5.8，1H)，3.34(m，1H)，3.00(dd，J＝15.0，7.0，1H)，1.55(m，2H)，1.03(m，1H)，0.97(t，J＝7.6，3H)，0.57(m，2H)，0.23(m，2H).
实施例51(3R)-4-(2-氯乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物152，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丙基，R13＝2-氯乙基)根据通用方法5(实施例2)制备化合物152，从(3R)-3，4-二氢-8-异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(16mg，0.05mmol)和NaBH4颗粒(＞10当量)(0.5g氯乙酸中)，得到11mg(58％)(3R)-4-(2-氯乙基)-3，4-二氢-8异丙氧基-3-异丙基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。再根据通用方法4(实施例1)，将所制备的物质(11mg，0.03mmol)与4ml 1∶1乙酸∶浓HCl(0.02M)在90℃温度下加热4小时来处理，得到化合物152。
1H NMR(500MHz，CDCl3)12.06(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.12(d，J＝8.8，1H)，6.98(d，J＝8.8，1H)，4.53(dd，J＝10.7，1.5，1H)，3.88(dd，J＝10.7，2.4，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，3.49(m，1H)，2.93(m，1H)，1.82(m，1H)，0.99(d，J＝10.3，3H)，0.98(d，J＝10.3，3H).
实施例52(±)-2，3，4，7-四氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物153，合成路线II中结构11，其中R1、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝Me，R13＝CH2CF3)(±)-6-溴-5-[(1′-叔丁氧羰基氨基)-2′-丙氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(合成路线II中结构7，其中R1、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝Me)该化合物根据通用方法1(实施例1)制备，由6-溴-5-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.1g，0.3mmol)、(±)-1-N-叔丁氧羰基-2-丙醇(80mg，0.5mmol)、三苯基膦(120mg，0.5mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.09ml，0.5mmol)在0.12ml N-甲基吗啉中(在3ml干燥四氢呋喃中)，经快速色谱(4∶1己烷/EtOAc)，得145mg(63％)(±)-6-溴-5-[(1′-叔丁氧羰基氨基)-2′-丙氧基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝9.3，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.27(s，1H)，5.53(m，1H)，5.12(m，2H)，3.57(m，1H)，3.28(m，1H)，1.46(s，9H)，1.43(d，J＝8.3，3H)，1.42(d，J＝8.3，3H)，0.92(d，J＝6.3，3H).
(±)-6-溴-5-(1′-氨基-2′-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉该化合物根据通用方法2(实施例1)制备，由(±)-6-溴-5-[(3′-叔丁氧羰基氨基)-2′-丁氧基]-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(91mg，0.2mmol)(2ml CH2Cl2和2ml TFA中)，得到86mg(100％)(±)-6-溴-5-(1′-氨基-2′-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8，1H)，7.53(d，J＝8.8，1H)，7.27(s，1H)，5.52(m，1H)，5.21(m，1H)，3.20(m，2H)，1.42(d，J＝10.3，3H)，1.41(d， J＝10.3，3H)，0.93(d，J＝6.3，3H).
(±)-3，4-二氢-8异丙氧基-2-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构8，其中R1、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝Me)该化合物根据方法3(实施例1)制备，由(±)-6-溴-5-(1′-氨基-2′-丙氧基)-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(86mg，0.2mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦代)-1，1′-联萘(5mg)、Pd2(dba)3(4mg)、叔丁醇钠(28mg，0.3mmol)，经快速色谱(4∶1己烷/EtOAc)纯化，制得9mg(14％)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.8，1H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝8.8，1H)，5.48(m，1H)，4.23(m，1H)，3.82(m，1H)，3.47(dd，J＝11.7，2.4，1H)，3.22(dd，J＝11.2，8.3，1H)，1.44(d，J＝6.3，3H)，1.39(d，J＝6.3，3H)，1.38(d，J＝6.3，3H).
(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(合成路线II中结构10，其中R1、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝Me，R13＝CH2CF3)该化合物根据通用方法6(实施例3)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(9mg，0.03mmol)和NaBH4颗粒(＞10当量)(1ml三氟乙酸中)制得8mg(73％)(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉，不需要纯化即可进行。
(±)-2，3，4，7-四氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物153，合成路线II中结构11，其中R1、R4、R5、R6＝H，R2＝三氟甲基，R3＝Me，R13＝CH2CF3)化合物153根据通用方法4(实施例1)制备，由(±)-3，4-二氢-8-异丙氧基-2-甲基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(8mg，0.02mmol) (4ml1∶1乙酸∶浓HCl中)在90℃温度下加热4小时，得到化合物153。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.68(bs，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，J＝8.8，1H)，6.94(d，J＝9.3，1H)，4.24(m，1H)，3.88(m，1H)，3.78(m，1H)，3.44(dd，J＝11.7，2.4，1H)，3.29(dd，J＝11.7，8.8，1H)，1.45(d，J＝6.3，3H).
实施例53(3R)-3-乙基-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物154，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丙基，R13＝2-羟基-2-甲基丙基)(3R)-3-乙基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉该化合物的制备方法为将(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(20mg，0.059mmol)、2-甲基烯丙基溴(40mg，0.30mmol)和K2CO3(41mg，0.30mmol)在1ml DMF中，在50℃温度下加热16小时来处理。反应中加入另外的2-甲基烯丙基溴(60mg)并在50℃温度下加热过夜。混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并有机相，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经快速色谱(9∶1己烷∶EtOAc)，制得20mg(87％)(3R)-3-乙基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝9.0，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝9.0，1H)，5.47(septet，J＝6.2，1H)，4.91(宽峰s，2H)，4.33(dd，J＝10.7，2.1，1H)，3.96(dd，J＝10.7，2.6，1H)，3.85(d，AB，J＝17.1，1H)，3.80(d，AB，J＝17.1，1H)，3.20-3.26(m，1H)，1.79(s，3H)，1.58-1.68(m，2H)，1.38(d，J＝6.2，3H)，1.37(d，J＝6.2，3H)，0.96(t，J＝7.4，3H).
(3R)-3-乙基-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物154，合成路线II中结构11，其中R1、R3、R4、R5＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丙基，R13＝2-羟基-2-甲基丙基)该化合物根据通用方法4(实施例1)通过适当的改动进行制备。将(3R)-3-乙基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-3，4-二氢-8-异丙氧基-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉(11mg，0.028mmol)的溶液在1ml浓HCl中在75℃温度下加热，经连续(sequential)柱色谱(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)和制备HPLC(ODS半制备柱，20×250mm，65％MeOH/水，3ml/min)得到3mg(30％)化合物154。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.4(宽峰s，1H)，7.26(d，J＝8.9，1H)，7.10(s，1H)，6.86(d，J＝8.9，1H)，4.40(d，J＝10.3，1H)，4.06(宽峰d，J＝10.3，1H)，3.29(d，AB，J＝15.0，1H)，3.20-330(m，1H)，3.10(d，AB，J＝15.0，1H)，1.99(s，1H)，1.33(s，3H)，1.30(s，3H)，0.97(t，J＝7.4，3H).
实施例54(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物155，合成路线III中结构17，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(合成路线V中结构21，其中R3、R4、R5、R5、R7、R8＝H，R6＝异丁基)该化合物根据实施例41(合成路线V中结构21)描述的方法制备，由3，4-二氟硝基苯(8.73g，54.9mmol)、R-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(5.00g，42.7mmol)在EtOH中加热回流16小时，经快速色谱(梯度洗脱，己烷∶EtOAc为9∶1至1∶1)得到6.0g(55％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇，黄色固体。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇的数据Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.7，2.7)，6.74(dd，1H，J＝8.6，8.6)，4.62-4.57(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，1.77-1.65(m，1H)，1.61-1.45(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.93(d，3H，J＝6.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(合成路线V中结构22，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝异丁基，RA＝三氟甲基)该化合物根据实施例41(合成路线V中结构22)描述的方法制备。由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(6.0g，23mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(ethyl hemiacetal)(30.4g，211mmol)和对-甲苯磺酸(0.020g，0.10mmol)在250ml苯中得到5.15g(65％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷作为非对映异构体混合物的数据Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.94(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，5.81(q，1H，minor diast.，J＝4.7)，5.69(q，1H，major diast.，J＝4.7)，4.45-4.40(m，1H，minor diast.)，4.36-4.28(m，1H，major diast.)，4.11-4.01(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.02(d，3H，major diast.，J＝6.4)，0.99-0.95(m，3H)，0.91(d，3H，minor diast.，J＝6.6).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-4-甲基-1-戊醇(合成路线V中结构23，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷(4.8g，14.3mmol)和Et3SiH(21.6g，186mmol)的60ml氯仿溶液中加入BF3OEt2(14.2，60mmol，分批加入)。反应加热回流1天，冷却后，反应物倒入水(200ml)中，用氯仿(3×150ml)萃取。合并有机层，水(200ml)和盐水(200ml)连续洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩至棕色油状物。快速色谱(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯为95∶5至3∶1)，得到2.1g(44％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-4-甲基-1-戊醇，橙色油状物。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-4-甲基-1-戊醇的数据Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝9.3，2.4)，7.94(dd，1H，J＝12.9，2.5)，7.40(dd，1H，J＝8.7，8.7)，4.21-4.10(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.79-3.65(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6)，0.77(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(合成路线V中结构24，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)该化合物根据实施例41(合成路线V中结构24)描述的方法制备。由(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯胺基]-4-甲基-1-戊醇(1.95g，5.76mmol)(在30ml THF中)和NaH(1.4g，35mmol)在25ml THF中)，一起加热回流1小时，得0.87g(50％)(3R)3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，黄色油状物。(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.6(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝9.1，2.7)，7.71(d，1H，J＝2.5)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.30(dd，1H，ABx，J＝11.0，1.5)，4.19-4.06(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.38-1.29(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.5)，0.96(d，3H，J＝6.5).
(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4基并噁嗪(合成路线III中结构16，其中R3、R4、R5、R7、R8＝H，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)该化合物的制备方法为将(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.22g，0.69mmol)和10％Pd/C(0.075g)在5ml乙酸乙酯，在氢气气氛下处理16小时。混合物用Celite过滤，浓缩至油状物。快速色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯)得到0.13g(65％)(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.3(3∶1的己烷∶EtOAc)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.23(d，1H，J＝2.5)，4.10(dd，1H，ABx，J＝10.6，1.8)，3.97(dd，1H，ABx，J＝10.6，2.3)，3.70-3.51(m，2H)，3.38(broads，2H)，3.19-3.13(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.47-1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.6)，0.89(d，3H，J＝6.6).(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮(化合物155，合成路线III中结构17，其中R1、R3、R4、R5、R7、R8＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)，和(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪3，2-g]喹啉-7-酮(合成路线III中结构18，其中R1、R3、R4、R5、R7＝H，R2＝三氟甲基，R6＝异丁基，R13＝CH2CF3)该化合物的制备方法为将(3R)-7-氨基-3，4二氢-3-异丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(0.13g，0.45mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.25g，1.4mmol)在6ml甲苯中加热回流3小时进行处理，然后除去溶剂，以3ml浓H2SO4于95℃温度下加热1小时进行处理。该混合物物倒入水(100ml)中，用6N NaOH中和，用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。用快速色谱法(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)部分纯化除去基线杂质(baseline impurities)。进一步通过高效液相色谱(Kromasil，0.5″半制备柱，70％MeOH/水，3ml/min)纯化得到5.0mg(3％)化合物155，重结晶另一不纯的部分(乙酸乙酯∶己烷)，得到17mg(9％)(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，化合物155的位置异构体。化合物155的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0-12.4(v宽峰s，1H)，7.15(s，1H)，7.13(d，J＝9.0，1H)，7.01(d，J＝9.0，1H)，4.34(d，J＝11，1H)，3.99(宽峰d，J＝10，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)，0.95(d，J＝6.5，3H)，0.93(d，J＝7.0，3H).
生物学实施例A.甾类受体的活性采用Bvans等描述的“顺-反”或“共转染”试验(Science，240889-95(1988年5月13日))，该文献公开的内容用于本文中作为参考，对本发明化合物进行试验，发现其具有很强的特异性的AR激动剂、部分激动剂、和拮抗剂的活性。在US 4,981,784和5,071,773中更详细的描述了该试验方法，这两篇专利公开的内容被引入本文中作为参考。
该共转染试验方法提供了确定模拟天然激素作用的功能激动剂和部分激动剂或抑制天然激素作用的拮抗剂并定量分析其对应答IR蛋白的活性的方法。在这一点上，共转染试验方法在实验室中模拟体内系统。重要的是，共转染试验测得的活性与已知的体内活性非常吻合，因此共转染试验可以用于定性和定量地预测待测化合物的体内药理学。参见例如，T.Bergef等41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，该文献公开的内容被引入本文中作为参考。
在共转染实验中，在构建启动子(例如SV 40启动子)的控制下，通过转染(诱导细胞吸纳外源基因的方法)将IR(例如人PR、AR或GR)的克隆cDNA引入基本上无内源IR的本底细胞中。该引入的基因主导接受细胞产生所需的IR蛋白。在相同的细胞中还引入(共转染)第二个基因与IR基因联合。该第二个基因含有报道蛋白如荧光素酶(LUC)的cDNA，它由含有激素反应元件(HRE)的适当激素反应启动子控制。该报道质粒对靶IR的转录-调节活性起着报道基因的作用。因此，该报道基因用作为在靶报道基因及其天然激素控制下由基因正常表达的产物(mRNA，然后是蛋白)的替代物。
该共转染试验可以检测靶IR的小分子激动剂或拮抗剂。将转染细胞暴露在激动剂配体化合物中增加了报道基因在转染细胞中的活性。该活性可以方便地进行测量，例如通过增加荧光素酶的生成，其反映了化合物-依赖的、IR-介导的报道基因转录的增加。部分激动剂的活性可以用与完全激动剂相类似的方法进行检测。只是其最大测量活性，例如荧光素酶的生产量，比激动剂标准品要小。例如，AR部分激动剂可通过测量荧光素酶的生产量的增加进行检测，但是其在高浓度下最大药效比二氢睾酮的最大药效要低。为了检测拮抗剂，在恒定浓度的已知诱导所定义报道基因信号的靶IR激动剂(例如PR的孕酮)存在下进行共转染试验。增加怀疑的拮抗剂的浓度将会使报道基因的信号(例如荧光素酶生成)下降。因此该共转染试验适用于检测特定IR的激动剂和拮抗剂。再者，它不仅可以确定化合物是否与特定的IR相互作用，还可以确定该相互作用是否模拟(激动)或阻滞(结抗)天然调节分子对靶基因表达的作用，以及该相互作用的特异性和强度。
按照以下例举的实施例，采用共转染试验和标准IR结合试验，对所选择的本发明甾类受体调节剂化合物的活性进行评价。
B.共转染试验在添加含10％炭的树脂-汽提(resin-stripped)的小牛血清(CH-FBS)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)存在下培养CV-1细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)，然后在转染前一天转移到96孔微滴板上。
为了测定本发明化合物的AR激动剂和拮抗剂活性，按照Berger等的方法(41J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992))，使用下列质粒pRSbAR(5ng/孔)、MTV-LUC报道基因(100ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和填充剂DNA(pGEM；45ng/孔)，通过磷酸钙共沉淀使该CV-1细胞短暂的转染。受体质粒pRShAR含有SV-40启动子构建控制的人AR，在J.A.Simental等的″Transcriptionalactivation and nuclear targeting signals of the human androgenreceptor″，266 J.Biol.Chez.，510(1991)中有更充分的描述。
报道基因质粒MTV-LUC含有小鼠乳房肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列的控制的荧光素酶的cDNA，其为一种含有雄激素反应元件的条件启动子。参见例如Berger等，如上所述。此外，包括编码大肠杆菌(E.Coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)构建表达的pRS-β-Gal，作为评价转染效力和化合物毒性的内部控制。
转染6小时，除去培养基，细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤。向细胞中加入含有浓度范围在10-12至10-5M的下列物质的培养基参照化合物(如用作PR激动剂的孕酮，用作PR拮抗剂的米非司酮((11β，17β)-11-[4(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮RU486；Roussel Uclaf)；用作AR激动剂的二氢睾酮(DHT；SigmaChemical)和用作拮抗剂的2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的活性代谢产物；作为AR拮抗剂的(Schering-Plough)；用作ER激动剂的雌二醇(Sigma)和用作ER拮抗剂的ICI164，384(N-正丁基-3，17-二羟基-N-甲基-(7-α，17-β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一酰胺；ICI Americas)；用作GR激动剂的地塞米松(Sigma)和用作GR拮抗剂的RU486；以及用作MR激动剂的醛甾酮(Sigma)和用作MR拮抗剂的螺内酯(7α-[乙酰硫基]-17-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯；Sigma))和/或本发明的调节剂化合物。每一样品使用一式三份至一式四份。在Biomek1000自动装置实验室工作站上进行转染和随后的操作。
40小时后，细胞用PBS洗涤，用Triton X-100-based缓冲液中溶解，并分别使用荧光计或分光光度计分析LUC和β-Gal的活性。对每一平行测定均如下计算标准化的反应(NR)LUC反应/β-Gal比率其中β-Gal比率＝β-Gal/β-Gal培养时间。
计算NR的平均值和标准平均误差(SEM)。将与参照化合物比较的化合物的反应数据绘制成剂量-反应曲线。对激动剂试验，定量测定产生50％最大反应的有效浓度(EC50)。激动剂效能是相对于由PR、AR、ER、GR或MR的参照激动剂产生的最大LUC量的LUC表达函数(％)。拮抗剂的活性是通过在固定量EC50浓度下的DHT作为AR激动剂和孕酮作为PR激动剂存在下测定LUC表达量而进行测定的。对抑制50％由参照激动剂引起的LUC表达时的待测化合物的浓度进行定量测定(IC50)。此外，测定拮抗剂的效能，作为最大抑制函数(％)。表1本发明中雄激素受体调节剂化合物、参照激动剂化合物二氢睾酮(DHT)，其为已知的合成雄激素，氟甲睾酮(Fluox)以及参照拮抗剂化合物2-羟基氟他胺(Flut)和Casodex(Cas)对CV-1细胞的hAR的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和结合活性。AR激动剂的效能(％)，通过比较假定的激动剂与二羟睾酮(DHT)的活性(例如，荧光素酶的生成)进行测定。AR拮抗剂的效能(％)通过标准品(DHT)荧光素酶生成量中荧光素酶生成量减少的百分数(拮抗剂的最大浓度)进行测定。
na＝无活性(即共转染试验中效能＜20并且强度＞10,000nM和在结合试验中Ki＞1000nM)nd＝未测定。表2表1中所列的本发明中选择的雄激素受体调节剂和参照激动剂和拮抗剂化合物对PR、AR、ER、GR和MR的总体激动剂和拮抗剂强度。
Na＝无活性(即效能＞20并且强度＞10,000)；nd＝未测定；nt＝未试验本发明包括落入总的公开范围内的各种物质组合及其更小范围内的物质组合，因此本发明有关本发明的总的描述，条件是或反面的限制条件是从该范围内去掉一些物质而不论这些被去掉的物质是否在本说明书被具体引述过。
尽管根据该专利法规描述了各种具体的实施方案和工艺条件，但本发明的范围不仅仅限定于此。对本发明的修改和改变对于本领域专业人员来说应当是显而易见的，不得背离本发明的范围和精神。
因此，应当理解的是，本发明的范围是由所附的权利要求进行定义的，而不是由以例举的方式陈述的具体实施例定义的。
权利要求
1.下式化合物及其药学上可以接受的盐 或 或 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3和R4彼此独立地选自氢、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R3和R4结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环或杂环；或R3和R5结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R5和R6彼此独立地选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R5和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R5和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；或R6和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R7选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R8选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CO2R12、C(O)R12、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R11和R12彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R13选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR12R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R11选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR16R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R19选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；m选自0、1和2；n选自0、1和2；V选自O和S；W选自O、S(O)n、NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}X和Z彼此独立地选自O、S(O)n、NH、N{R11}、N{C(Y)R11}、N{SO2R12}和N{S(O)R12}；和Y选自O、S、N{R19}和N{OR19}。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、Cl、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1选自氢、F和任选被取代的C1-C4烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2选自氢、F、Cl、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2是CF3。
9.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3和R6结合在一起形成4至6元饱和或不饱和的碳环。
11.根据权利要求9的化合物，其中R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
12.根据权利要求1的化合物，其中R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的。
13.根据权利要求12的化合物，其中R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4炔基和C2-C4链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
14.根据权利要求13的化合物，其中R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
15.根据权利要求12的化合物，其中R6选自芳基、芳烷基和杂芳基，其中芳基、芳烷基和杂芳基是任选被取代的。
16.根据权利要求1的化合物，其中R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
17.根据权利要求16的化合物，其中R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
18.根据权利要求17的化合物，其中R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
19.根据权利要求18的化合物，其中R5是氢或CF3。
20.根据权利要求1的化合物，其中R7选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
21.根据权利要求1的化合物，其中R8选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
22.根据权利要求21的化合物，其中R7和R8各自是氢或任选被取代的C1-C2烷基。
23.根据权利要求1的化合物，其中R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
24.根据权利要求23的化合物，其中R9选自氢和任选被取代的C1-C4烷基。
25.根据权利要求1的化合物，其中R10选自氢、S(O)R12、SO2R12、CO2R12、C(O)R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
26.根据权利要求25的化合物，其中R10选自氢、S(O)R12、SO2R12、CO2R12和C(O)R12。
27.根据权利要求1的化合物，其中R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
28.根据权利要求27的化合物，其中R4选自氢和任选被取代的C1-C2烷基。
29.根据权利要求1的化合物，其中R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、环烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；或R6和R13结合在一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环。
30.根据权利要求29的化合物，其中R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4链烯基和芳基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、链烯基和芳基是任选被取代的；或R6和R13结合在一起形成5至6元饱和或不饱和的杂环。
31.根据权利要求30的化合物，其中R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基；或R6和R13结合在一起形成5元饱和或不饱和的杂环。
32.根据权利要求1的化合物，其中R18选自氢、F、Cl、OR16、SR16、NR16R17，C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
33.根据权利要求32的化合物，其中R18选自氢、F、Cl、OR16、SR16和NR16R17。
34.根据权利要求33的化合物，其中R18选自氢、F、Cl和OR16。
35.根据权利要求1的化合物，其中R19选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
36.根据权利要求35的化合物，其中R19选自氢和任选被取代的C1-C4烷基。
37.根据权利要求1的化合物，其中m是0或1。
38.根据权利要求37的化合物，其中m是1。
39.根据权利要求1的化合物，其中W选自NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}。
40.根据权利要求39的化合物，其中W是NH或N{R13}。
41.根据权利要求1的化合物，其中X选自O、S、NH和N{R11}。
42.根据权利要求41的化合物，其中X是O或S。
43.根据权利要求1的化合物，其中Y是O或S。
44.根据权利要求43的化合物，其中Y是O。
45.根据权利要求1的化合物，其中Z选自NH、N{R11}和O。
46.根据权利要求1的化合物，其中Z是NH或N{R11}。
47.根据权利要求1的化合物，其中V是S。
48.根据权利要求1的化合物，其中V是O。
49.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、Cl、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的；R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R6和R13结合在一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环；
50.根据权利要求49的化合物，其中R7选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R8选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；R6和R13结合在一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环；和R18选自氢、F、Cl、OR16、SR16、NR16R17、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
51.根据权利要求50的化合物，其中m是0或1；W选自NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}X选自O、S、NH和N{R11}；Y是O或S；和X选自NH、N{R11}和O。
52.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(I)化合物。
53.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(II)化合物。
54.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(III)化合物。
55.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(IV)化合物。
56.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是选自下列化合物(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3，4-二甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3，4-二乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-烯丙基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-异丁基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R’S)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R’S)-2，3，4，7-四氢-3-丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-烯丙基-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-苯基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-苄基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(7aR，10aS)-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-4H-环戊[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-3-异丙基-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮；(±)-(2S，3R)-2，3，4，7-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(6aR)-6a，7，8，9-四氢-4-(三氟甲基)-1H-吡咯[1’，2’4，5][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-2-酮；2，3，4，7-四氢-2，2，4-三甲基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-8-氯-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉；(3R)-3-乙基-3，4-二氢-8-异丙氧基-8-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉；(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(-)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(+)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-2，3，4，7-四氢-4-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-4-乙基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(-)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(+)-2，3，4，7-四氢-3，4-双(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-4-环丙基甲基-2，3，4，7-四氢-3-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-环丙基甲基-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2-氯乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-2，3，4，7-四氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；和(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮。
57.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自(3R)-2，3，4，7-四氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-2，3，4，7-四氢-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(3R)-4-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，7-四氢-3-异丙基-10-(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-4H-环戊[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮；(7aR，10aS)-7-乙基-7，7a，8，9，10，10a-六氢-1-(三氟甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4H-环戊[5，6][1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-3-酮；(±)-(2S，3R)-2，3，4，7-四氢-2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-10(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(±)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(-)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮；(+)-2，3，4，7-四氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，10-双(三氟甲基)-8H-[1，4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8-酮。
58.一种药物组合物，含有药学上可接受的载体和下列结构的化合物或其药学上可以接受的盐 或 或 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3和R4彼此独立地选自氢、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R3和R4结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环或杂环；或R3和R5结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R3和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R5和R6彼此独立地选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或R5和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；或R5和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；或R6和R13结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的杂环；R7选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R8选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、OR9、S(O)nR9、NR10R11、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基和杂芳基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CO2R12、C(O)R12、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R11和R12彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和芳烷基是任选被取代的；R13选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR12R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基和C1-C8杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R18选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR16R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；R19选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；m选自0、1和2；n选自0、1和2；V选自O和S；W选自O、S(O)n、NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}X和Z彼此独立地选自O、S(O)n、NH、N{R11}、N{C(Y)R11}、N{SO2R12}和N{S(O)R12}；Y选自O、S、N{R19}和N{OR19}。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述组合物适于经肠、肠胃外、栓剂或外用给药。
60.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R1选自氢、F、Cl、OR9、NR10R11、S(O)nR9、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
61.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)nR9、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
62.根据权利要求59所述的药物组合物，其中R1选自氢、F和任选被取代的C1-C4烷基；和R2选自氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
63.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C(Y)OR11和C(Y)NR10R11，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；或R3和R6结合在一起形成3至8元饱和或不饱和的碳环；
64.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的。
65.根据权利要求64所述的药物组合物，其中R6选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4炔基和C2-C4链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
66.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基和C2-C6链烯基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。
67.根据权利要求66所述的药物组合物，其中R5选自氢、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
68.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R7和R8彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
69.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；和R10选自氢、S(O)R12、SO2R12、CO2R12、C(O)R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6杂烷基，其中烷基、卤代烷基、和杂烷基是任选被取代的。
70.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
71.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是任选被取代的；或R6和R13结合在一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环。
72.根据权利要求71所述的药物组合物，其中R13选自CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CH2CF3、CH2CF2Cl、CH2CCl2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基；或R6和R13结合在一起形成5元饱和或不饱和的杂环。
73.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R18选自氢、F、Cl、OR16、SR16、NR16R17，C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
74.根据权利要求58所述的药物组合物，其中R19选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的。
75.根据权利要求58所述的药物组合物，其中m是0或1。
76.根据权利要求58所述的药物组合物，其中W选自NH、N{R13}、N{C(Y)R11}和N{SO2R11}；和X选自O、S、NH和N{R11}。
77.根据权利要求58所述的药物组合物，其中Y是O或S；和Z选自NH、N{R11}和0。
78.一种检测细胞或细胞提取物中雄激素受体(AR)存在的方法，包括(a)对权利要求1、56或57任一项的化合物进行标记；(b)使细胞或细胞提取物与所标记的化合物进行接触；和(c)测定接触过的细胞或细胞提取物来检测雄激素受体的存在。
79.一种在体外纯化含雄激素受体的样品的方法，包括(a)使所述的样品与权利要求1、56或57任一项的化合物进行接触；(b)使所述的化合物与所述的雄激素受体进行结合以形成结合的化合物/受体组合；和(c)分离所述的结合的化合物/受体组合。
80.一种治疗具有雄激素受体介导的疾病的个体的方法，包括给所说的个体服用药学有效量的权利要求1、56或57任一项的化合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述的化合物如结构(I)表示。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述的化合物如结构(II)表示。
83.根据权利要求80所述的方法，其中所述的化合物如结构(III)表示。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述的化合物如结构(IV)表示。
85.根据权利要求80所述的方法，其中所述的疾病选自痤疮、男性脱发、性功能障碍、阳萎、消瘦病、多毛症、性腺机能减退症、前列腺增生症、骨质疏松症、恶性肿瘤和激素依赖型癌症。
86.根据权利要求80所述的方法，其中所述的疾病通过雄性激素替代疗法、雌性激素替代疗法或血细胞生成刺激获得减轻。
87.一种调节个体中雄激素受体的方法，包括给所述的个体服用雄激素受体调节有效量的权利要求1、56或57任一项的化合物。
88.根据权利要求87的方法，其中所述的个体患有雄激素受体介导的疾病。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述的疾病选自痤疮、男性脱发、性功能障碍、阳萎、消瘦病、多毛症、性腺机能减退症、前列腺增生症、骨质疏松症、恶性肿瘤、激素依赖型癌症和由合成代谢剂介导的病症。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述的疾病通过选自雄性激素替代疗法、雌性激素替代疗法和血细胞生成刺激的治疗方法而获得减轻。
91.根据权利要求87所述的方法，其中所述的调节作用是活化作用。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述的个体患有雄激素受体介导的疾病。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述的疾病选自痤疮、男性斑秃、性功能障碍、阳萎、消瘦病、多毛症、性腺机能减退症、前列腺增生症、骨质疏松症、恶性肿瘤、激素依赖型癌症和由合成代谢剂介导的病症。
94.根据权利要求92所述的方法，其中所述的疾病通过选自雄性激素替代疗法、雌性激素替代疗法和血细胞生成刺激的治疗方法而获得减轻。
95.根据权利要求91所述的方法，其中药物浓度低于100nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
96.根据权利要求91所述的方法，其中药物浓度低于50nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
97.根据权利要求91所述的方法，其中药物浓度低于20nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
98.根据权利要求9 1所述的方法，其中药物浓度低于10nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
99.根据权利要求87所述的方法，其中所述的调节作用是抑制作用。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述的个体患有雄激素受体介导的疾病。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述的疾病选自痤疮、男性斑秃、性功能障碍、阳萎、消瘦病、多毛症、性腺机能减退症、前列腺增生症、骨质疏松症、恶性肿瘤、激素依赖型癌症和由合成代谢剂介导的病症。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述的疾病通过选自雄性激素替代疗法、雌性激素替代疗法和血细胞生成刺激的治疗方法而获得减轻。
103.根据权利要求99所述的方法，其中药物浓度低于100nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
104.根据权利要求99所述的方法，其中药物浓度低于50nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
105.根据权利要求99所述的方法，其中药物浓度低于20nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
106.根据权利要求99所述的方法，其中药物浓度低于10nM时所述的化合物能提供相当于最大值的50％的AR活化作用。
107.一种治疗癌症的方法，包括给需要治疗的患者服用药学有效量的权利要求1、56或57任一项的一种化合物。
全文摘要
本发明描述了作为雄激素受体激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂的新的非甾族三环喹啉酮和三环喹啉化合物、药物组合物、制备方法及其用途。
文档编号A61P35/00GK1492872SQ02805529
公开日2004年4月28日 申请日期2002年2月23日 优先权日2001年2月23日
发明者R·I·希古基, L·孜, D·S·卡拉纽斯基, A·W·汤普森, T·R·卡费罗, N·S·马尼, J·-H·陈, M·L·库明斯, J·P·爱德华兹, M·E·亚当斯, C·L·F·德克胡特, F 德克胡特, R I 希古基, こ, 亚当斯, 卡拉纽斯基, 卡费罗, 库明斯, 汤普森, 爱德华兹, 马尼 申请人:利甘德药品公司